BILAGA I PRODUKTRESUMÉ

BILAGA I PRODUKTRESUMÉ 1

1. LÄKEMEDLETS NAMN PegIntron 50 mikrogram pulver och vätska till injektionsvätska, lösning 2. KVALITATIV OCH KVANTITATIV SAMMANSÄTTNING Varje injektionsflaska PegIntron, pulver till injektionsvätska, lösning, innehåller 50 mikrogram peginterferon alfa-2b (konjugat av rekombinant interferon alfa-2b med monometoxipolyetylenglykol). Varje injektionsflaska ger 50 mikrogram/0,5 ml peginterferon alfa-2b vid beredning enligt rekommendation. Beträffande hjälpämnen se 6.1. 3. LÄKEMEDELSFORM Pulver och vätska till injektionsvätska, lösning. 4. KLINISKA UPPGIFTER 4.1 Terapeutiska indikationer PegIntron är indicerat som monoterapi vid intolerans eller kontraindikation mot ribavirin för behandling av vuxna patienter med histologiskt verifierad kronisk hepatit C med serummarkörer för hepatit C virusreplikation t.ex. de som har förhöjda transaminaser utan leverdekompensation och som är serumpositiva för HCV-RNA eller anti-hcv. Den optimala behandlingen av kronisk hepatit C anses vara en kombination av interferon alfa-2b och ribavirin. 2

Säkerhet och effekt av kombinationen PegIntron och ribavirin har ännu inte dokumenterats. 4.2 Dosering och administreringssätt Behandling med PegIntron ska endast initieras av läkare med erfarenhet av behandling av patienter med hepatit C. PegIntron i monoterapi administreras subkutant i en dos på 0,5 eller 1,0 mikrogram/kg en gång per vecka i minst 6 månader. Dosen ska fastställas baserat på förväntad effekt och säkerhet (se 4.8 och 5.1). För patienter som uppvisar avsaknad av HCV-RNA vid 6 månader ska behandlingen fortsätta i ytterligare 6 månader dvs. 1 års behandling. Om biverkningar uppkommer under behandlingen, rekommenderas att dosen PegIntron justeras till hälften av startdosen en gång per vecka. Om intoleransen kvarstår eller återkommer efter dosjustering ska behandlingen med PegIntron avbrytas. Dosreduktion rekommenderas om antalet neutrofiler är < 0,75 x 10 9 /l eller om trombocyttalet är < 50000 x 10 9 /l. Det rekommenderas att behandlingen avbryts om antalet neutronfiler är < 0,50 x 10 9 /l eller om trombocyttalet är < 25000 x 10 9 /l. Användning vid nedsatt njurfunktion: Clearance av PegIntron är reducerad hos patienter med kraftigt nedsatt njurfunktion (kreatininclearance 50 ml/minut) (se 5.2). Det rekommenderas att dessa patienter övervakas noggrant och att deras veckodos av PegIntron reduceras om det är medicinskt motiverat. Användning vid nedsatt leverfunktion: Säkerhet och effekt av behandling med PegIntron har inte utvärderats hos patienter med gravt nedsatt leverfunktion. PegIntron ska därför inte användas till dessa patienter. Användning till äldre ( 65 år): Det finns inte några uppenbart åldersrelaterade effekter på farmakokinetiken för PegIntron. Resultat från äldre patienter som behandlats med engångsdoser med PegIntron tyder inte på att någon justering av dosen PegIntron är nödvändig baserat på ålder (se 5.2). Användning till patienter under 18 år: PegIntron rekommenderas inte för användning till barn och ungdomar under 18 år eftersom erfarenhet saknas från denna grupp. 4.3 Kontraindikationer 3

- Överkänslighet mot aktivt innehållsämne eller mot något hjälpämne; - Överkänslighet mot interferoner; - Autoimmun hepatit eller anamnes på autoimmun sjukdom; - Allvarligt psykiatriskt tillstånd eller anamnes på allvarliga psykiatriska sjukdomar; - Tyreoideaabnormitet för vilken tyreoideafunktionen inte kan kontrolleras med konventionell behandling; - Gravt nedsatt lever- eller njurfunktion; - Epilepsi och/eller nedsatt funktion av centrala nervsystemet (CNS); - Graviditet. 4.4 Varningar och försiktighetsmått Kardiovaskulära systemet: Som för interferon alfa-2b, ska patienter med anamnes på kronisk hjärtsvikt, hjärtinfarkt och/eller tidigare eller pågående arytmisjukdom som erhåller behandling med PegIntron övervakas noggrant. För patienter med hjärtabnormiteter ska elektrokardiogram kontrolleras före och under behandlingens gång. Hjärtarytmier (främst supraventrikulära) svarar vanligen på konventionell behandling, men kan kräva att behandlingen med PegIntron avbryts. Akut överkänslighet: Akuta överkänslighetsreaktioner (t.ex. urticaria, angioödem, bronkkonstriktion, anafylaxi) mot interferon alfa-2b har i sällsynta fall observerats under behandling med interferon alfa- 2b. Om en sådan reaktion uppkommer under behandling med PegIntron, ska behandlingen avbrytas och lämplig medicinsk behandling omedelbart sättas in. Övergående hudutslag nödvändiggör inte att behandlingen avbryts. Leverfunktion: Behandlingen med PegIntron ska avbrytas hos patienter som utvecklar försämring i koagulationsmarkörer vilket kan indikera leverdekompensation. Feber: Även om feber kan associeras med det influensaliknande syndrom som ofta rapporteras under interferonbehandling, måste andra orsaker till feber uteslutas. Hydrering: Adekvat hydrering måste upprätthållas hos patienter som genomgår behandling med PegIntron eftersom hypotension relaterad till vätskeförlust har observerats hos vissa patienter. Vätskeersättning kan bli nödvändig. 4

Försvagande medicinska tillstånd: PegIntron ska användas med försiktighet hos patienter med försvagande medicinska tillstånd, såsom de med lungsjukdom ( t.ex. kronisk obstruktiv lungsjukdom) eller diabetes mellitus med benägenhet för ketoacidos. Försiktighet ska även iakttas hos patienter med koagulationsrubbningar (t.ex. tromboflebit, lungemboli) eller grav myelosuppression. Lungförändringar: Lunginfiltrat, pneumonit och pneumoni, i enstaka fall med dödlig utgång, har i sällsynta fall observerats hos patienter behandlade med alfainterferon. Etiologin har inte fastställts. Dessa symtom har rapporterats mer frekvent hos patienter behandlade med alfainterferon när shosaikoto, en kinesisk örtmedicin, ges samtidigt. Patienter som utvecklar feber, hosta, dyspné eller andra respiratoriska symptom ska lungröntgas. Om lungröntgen visar lunginfiltrat eller om det finns tecken på nedsatt lungfunktion, bör patienten övervakas noggrant och om det bedöms nödvändigt ska behandlingen med alfainterferon avbrytas. Även om detta har rapporterats oftare hos patienter med kronisk hepatit C som behandlats med alfainterferon, har det också rapporterats hos patienter med onkologiska sjukdomar som behandlats med alfainterferon. Omedelbart avbrytande av behandling med alfainterferon och behandling med kortikosteroider förefaller medföra att de pulmonella biverkningarna försvinner. Autoimmun sjukdom: Bildandet av autoantikroppar har rapporterats vid behandling med alfainterferoner. Kliniska manifestationer av autoimmun sjukdom under interferonbehandling kan uppträda mer frekvent hos patienter som är predisponerade för utveckling av autoimmuna sjukdomar. Okulära förändringar: Oftalmologiska förändringar, inklusive retinalblödning, bomullsexsudat och obstruktion i retinal artär eller ven, har rapporterats i sällsynta fall efter behandling med alfainterferoner. Alla patienter som klagar på förlust i synskärpa eller av synfält ska genomgå en ögonundersökning. Eftersom dessa okulära förändringar kan uppkomma i samband med andra sjukdomstillstånd, rekommenderas en synundersökning före behandling med PegIntron hos patienter med diabetes mellitus eller hypertoni. Psykiatriskt och centrala nervsystemet (CNS): Allvarliga CNS-effekter, speciellt depression, självmordstankar och självmordsförsök har observerats hos vissa patienter vid behandling med PegIntron. Andra CNS-effekter som observerats med alfainterferoner är förvirring och andra förändringar av mentalt status. Om patienterna utvecklar psykiatriska eller CNS problem, inklusive klinisk depression, rekommenderas att patienterna övervakas noggrant med anledning av det potentiellt allvarliga med dessa biverkningar. Om symptomen kvarstår eller förvärras, ska behandlingen med PegIntron avbrytas. Sköldkörtelförändringar: I sällsynta fall utvecklade patienter som behandlats för kronisk hepatit C med interferon alfa-2b tyreoideaförändringar, antingen hypo- eller hypertyreoidism. I kliniska studier med interferon alfa-2b utvecklade totalt 2,8 % av patienterna tyreoideaförändringar. Dessa kontrollerades med konventionell behandling mot tyreoideadysfunktion. Den mekanism med vilken alfainterferon kan påverka tyreoideafunktionen är okänd. Innan behandlingen med PegIntron mot hepatit C påbörjas ska serumnivån av tyreoideastimulerande hormon (TSH) utvärderas. Varje tyreoidearubbning som upptäcks vid detta tillfälle måste behandlas med konventionell terapi. Behandling med PegIntron kan påbörjas om TSH-nivåerna kan hållas inom normalområdet med medicinering. Under pågående behandling med PegIntron ska TSH-nivåerna kontrolleras om en patient utvecklar symptom som tyder på möjlig tyreoideadysfunktion. Vid tyreoideadysfunktion kan 5

behandling med PegIntron fortgå om TSH-nivåerna kan hållas inom normalområdet med medicinering. Övriga: På grund av rapporter om att interferon alfa-2b kan försämra befintlig psoriasissjukdom, rekommenderas användning av PegIntron hos patienter med psoriasis endast om den potentiella nyttan överväger den potentiella risken. Laboratorietester: Hematologiska standardtester, blodkemi och en test av tyreoideafunktionen rekommenderas för alla patienter före och med jämna mellanrum under behandling med PegIntron. Godtagbara utgångsvärden som kan betraktas som riktlinjer är: Trombocyter 100000/mm 3 Neutrofiler 1500/mm 3 Tyreoideastimulerande hormon(tsh)-nivåer måste ligga inom normalgränserna 4.5 Interaktioner med andra läkemedel och övriga interaktioner Resultat från en singeldosstudie med PegIntron visade ingen effekt på aktiviteten av cytokrom (CY) P1A2, CYP2C8/9, CYP2D6 och hepatiskt CYP3A4 eller N-acetyltransferas. Försiktighet ska iakttas vid tolkning av dessa resultat eftersom användning av andra former av alfainterferoner resulterar i en 50 % minskning av clearance och därmed en fördubbling av plasmakoncentrationerna av teofyllin, ett CYP1A2-substrat. Inga farmakokinetiska interaktioner sågs mellan PegIntron och ribavirin i en farmakokinetisk flerdosstudie. 4.6 Graviditet och amning Det finns inte tillräckliga data från användning av interferon alfa-2b hos gravida kvinnor. PegIntron ska inte användas under graviditet (se 5.3). Fertila kvinnor bör endast använda PegIntron om de använder effektiva preventivmedel under behandlingsperioden. 6

Det är inte känt om innehållsämnena i detta läkemedel utsöndras i bröstmjölk. Därför ska, med hänsyn taget till behandlingens betydelse för modern, beslut fattas huruvida det är amningen eller behandlingen som ska avbrytas. 4.7 Effekter på förmågan att framföra fordon och använda maskiner Patienter som blir trötta, sömniga eller förvirrade under behandling med PegIntron, ska rådas att undvika att köra bil eller använda maskiner. 4.8 Biverkningar Baserat på en klinisk databas med 940 patienter behandlade med PegIntron av vilka 754 erhöll 0,5 till 1,5 mikrogram/kg under ett år, var de flesta biverkningarna milda till måttliga i allvarlighetsgrad och inte behandlingsbegränsande. 7

Tabell 1 Mycket vanligen rapporterade biverkningar i kliniska studier ( 10 % av patienterna) PegIntron 0,5 mikrogram/kg en gång per vecka N=315 PegIntron 1,0 mikrogram/kg en gång per vecka N=297 IntronA 3 MIU tre gånger per vecka N=303 Injektionsstället Inflammation 44 % 42 % 16 % Reaktion 7 % 10 % 5 % Allmänna Asteni 12 % 12 % 11 % Yrsel 8 % 12 % 10 % Trötthet 43 % 51 % 50 % Feber 31 % 45 % 30 % Huvudvärk 61 % 64 % 58 % Influensaliknande 18 % 22 % 19 % symptom Stelhet 34 % 40 % 33 % Viktminskning 10 % 11 % 13 % Gastrointestinala Anorexi 10 % 20 % 17 % Illamående 21 % 26 % 20 % Diarré 16 % 18 % 16 % Buksmärta 14 % 15 % 11 % Muskeloskelettala Smärta 19 % 28 % 22 % Myalgi 48 % 54 % 53 % Artralgi 26 % 25 % 27 % Psyke Depression 27 % 29 % 25 % Ångest 10 % 9 % 10 % Nedsatt koncentration 10 % 10 % 8 % Sömnlöshet 17 % 23 % 23 % Irritabilitet 19 % 18 % 24 % Alopeci 20 % 22 % 22 % Faryngit 12 % 10 % 7 % Vanligen rapporterade biverkningar ( 2 % av patienterna) var pruritus, torr hud, sjukdomskänsla, ökad svettning, smärta i övre högra kvadranten, neutropeni, utslag, kräkning, muntorrhet, emotionell labilitet, nervositet, dyspné, virusinfektion, somnolens, tyreoideastörningar, bröstsmärta, dyspepsi, blodvallningar, parestesi, hosta, agitation, sinuit, hypertoni, hyperestesi, dimsyn, förvirring, flatulens, minskad libido, erytem, ögonsmärta, apati, hypoestesi, lös avföring, konjuktivit, nästäppa, förstoppning, vertigo, menorragi och menstruella störningar. 8

Sällsynta rapporterade biverkningar inkluderar självmordstankar och självmordsförsök, hörsel- och retinala rubbningar, diabetes, hepatopati och arrytmi. Granulocytopeni (< 0,75 x 10 9 /l) inträffade hos 4 respektive 7 % och trombocytopeni (< 70 x 10 9 /l) i 1 respektive 3 % av de patienter som erhöll 0,5 respektive 1,0 mikrogram/kg PegIntron. 4.9 Överdosering I kliniska studier har fall av oavsiktlig överdosering, aldrig mer än den dubbla ordinerade dosen, rapporterats. Inga allvarliga reaktioner noterades. Biverkningarna avklingade under fortsatt administrering av PegIntron. 5. FARMAKOLOGISKA EGENSKAPER 5.1 Farmakodynamiska egenskaper Farmakoterapeutisk grupp: Immunstimulerande medel, Cytokiner och immunmodulerande medel, Interferoner, Peginterferon alfa-2b, ATC-kod: L03A B10. PegIntron är ett kovalent konjugat av rekombinant interferon alfa-2b med monometoxipolyetylenglykol. Molekylvikten är i genomsnitt ungefär 31300 dalton. Interferon alfa-2b Rekombinant interferon alfa-2b erhålls från en E.coli stam som har en genetiskt anpassad plasmidhybrid som omfattar en interferon alfa-2b-gen från humana leukocyter. In vitro och in vivo studier tyder på att den biologiska aktiviteten hos PegIntron kommer från dess interferon alfa-2b-del. Interferoner utövar sina cellulära aktiviteter genom att binda till specifika membranreceptorer på cellytan. Studier med andra interferoner har påvisat artspecificitet. Dock är vissa arter av apor, t.ex. Rhesusapor, mottagliga för farmakodynamisk stimulering efter exponering för humana typ I interferoner. 9

När interferon väl bundit till cellmembranet initieras en komplex sekvens av intracellulära förlopp som inkluderar induktion av vissa enzymer. Man antar att denna process åtminstone delvis är ansvarig för de olika cellulära svaren på interferon, inkluderande inhibering av virusreplikation i virusinfekterade celler, hämning av cellproliferation och immunmodulerande effekt såsom förhöjd fagocytisk aktivitet hos makrofager och förhöjd specifik cytotoxisk effekt hos lymfocyter. Någon eller alla dessa verkningsmekanismer kan bidra till interferoners teraputiska effekter. Rekombinant interferon alfa-2b inhiberar även virusreplikation in vitro och in vivo. Även om den exakta antivirala verkningsmekanismen för rekombinant interferon alfa-2b är okänd, förefaller det att förändra värdcellens metabolism. Detta inhiberar virusreplikation eller om replikation inträffar så är de alstrade virionerna oförmögna att lämna cellen. PegIntron Farmakodynamiken för PegIntron utvärderad i en singeldosstudie med friska personer genom att undersöka förändringar av oral temperatur, koncentrationen av effektorproteiner såsom neopterin och 2 5 -oligoadenylatsyntetas (2 5 -OAS) i serum, såväl som antal vita blodkroppar och neutrofiler vid stigande doser. Personer som behandlats med PegIntron fick lätta dosrelaterade höjningar av kroppstemperaturen. Efter engångsdoser av PegIntron mellan 0,25 och 2,0 mikrogram/kg/vecka, ökade koncentrationen neopterin i serum på ett dosrelaterat sätt. Minskat antal neutrofiler och vita blodkroppar vid slutet av vecka 4 korrelerade med dosen PegIntron. Resultat från kliniska studier med PegIntron Säkerhet och effekt av 48 veckors behandling med 3 doser av PegIntron (0,5, 1,0 och 1,5 mikrogram/kg administrerat subkutant 1 gång per vecka) jämfört med IntronA (3 miljoner IU administrerat subkutant 3 gånger per vecka) studerades hos 1219 tidigare obehandlade patienter med kronisk hepatit C. Tabell 2 visar kvarstående virologiskt svar (HCV-RNA under den lägre detektionsgränsen 6 månader efter avslutad behandling). Tabell 2 Antal patienter med kvarstående eliminering av HCV (%) av patienterna A B C D p-värde** Svar* PegIntron 0,5 mikrogram/kg N=315 PegIntron 1,0 mikrogram/kg N=297 PegIntron 1,5 mikrogram/kg N=304 IntronA 3 MIU N=303 A mot D B mot D C mot D Kvarstående svar 6 månader efter avslutad behandling 57 (18 %) 73 (25 %) 71 (23 %) 37 (12 %) 0,042 < 0,001 < 0,001 * HCV-RNA i serum mäts genom kvantitativ PCR (polymerase chain reaction) med en lägre detektionsgräns på 100 kopior/ml (National Genetics Institute, Culver City, CA) ** Chi-två-test 10

Tabell 3 Genotyp 1 Kvarstående virologiskt svar med avseende på HCV virusnivå (kopior/ml) och genotyp PegIntron 0,5 µg/kg PegIntron 1,0 µg/kg Antal (%) patienter PegIntron 1,5 µg/kg IntronA 3 MIU 2 miljoner 14/52 (27) 16/42 (38) 19/56 (34) 10/48 (21) > 2 miljoner 8/159 (5) 12/157 (8) 12/167 (7) 4/169 (2) Genotyp 2/3 2 miljoner 14/24 (58) 13/21 (62) 15/22 (68) 9/25 (36) > 2 miljoner 17/64 (27) 26/62 (42) 21/51 (41) 14/56 (25) I allmänhet var de flesta biverkningarna dosrelaterade och livskvalitén påverkades mindre av 0,5 mikrogram/kg PegIntron än av vare sig 1,0 mikrogram PegIntron en gång per vecka eller 3 MIU IntronA tre gånger per vecka (se även 4.8). 5.2 Farmakokinetiska uppgifter PegIntron är ett välkaraktäriserat polyetylenglykolmodifierat ( pegylerat ) derivat av interferon alfa- 2b och består främst av monopegylerade species. Halveringstiden i plasma för PegIntron är förlängd jämfört med icke-pegylerat interferon alfa-2b. PegIntron kan depegyleras till fritt interferon alfa-2b. Den biologiska aktiviteten av den pegylerade isomeren är kvalitativt jämförbar men svagare än fritt interferon alfa-2b. Efter subkutan administrering inträffar maximala serumkoncentrationer mellan 15-44 timmar efter dosering och kvarstår i upp till 48-72 timmar efter administrering. Ökningen av C max och AUC för PegIntron är dosrelaterad. Medelvärdet för den skenbara distributionsvolymen är 0,99 l/kg. Vid upprepad dosering sker en ackumulering av immunoreaktiva interferoner. Det är emellertid endast en svag ökning av biologisk aktivitet mätt genom en bioassay. Medelvärde för halveringstiden för eliminering av PegIntron är ungefär 30,7 timmar (spridning 27-33 timmar), med clearance på 22,0 ml/timme kg. Mekanismerna bakom clearance för interferoner hos människa är inte fullt klarlagda. Eliminering via njurarna kan emellertid stå för en mindre del (ungefär 30 %) av clearance för PegIntron. Njurfunktion: Njurclearance tycks stå för 30 % av totala clearance för PegIntron. I en singeldosstudie (1,0 mikrogram/kg) hos patienter med nedsatt njurfunktion, ökade C max, AUC och halveringstiden i relation till graden av nedsatt njurfunktion. 11

Baserat på dessa data rekommenderas ingen dosjustering på grund av kreatininclearance. Patienterna bör emellertid övervakas noggrant under behandlingen med PegIntron på grund av en uttalad intraindividuell variation (se 4.2). Leverfunktion: Farmakokinetiken för PegIntron har inte utvärderats hos patienter med gravt nedsatt leverfunktion. Äldre patienter 65 år: Farmakokinetiken för PegIntron efter en subkutan singeldos på 1,0 mikrogram/kg påverkades inte av ålder. Data tyder inte på att någon förändring av dosen av PegIntron är nödvändig baserat på stigande ålder. Patienter under 18 år: Specifika farmakokinetiska studier på dessa patienter saknas. PegIntron är indicerat för behandling av kronisk hepatit C endast hos patienter som är 18 år eller äldre. Interferonneutraliserande faktorer: Tester av interferonneutraliserande faktorer utfördes på serumprover från patienter som erhöll PegIntron i kliniska studier. Interferonneutraliserande faktorer är antikroppar som neutraliserar interferonets antivirala aktivitet. Kliniskt förekom neutraliserande faktorer hos 1,1 % av patienterna som erhöll PegIntron 0,5 mikrogram/kg. 5.3 Prekliniska säkerhetsuppgifter Biverkningar som inte observerats i kliniska studier sågs inte i toxicitetsstudier på apa. Dessa studier var begränsade till 4 veckor på grund av att det bildas antikroppar mot interferon hos de flesta apor. Reproduktionsstudier med PegIntron har inte utförts. Interferon alfa-2b har visat sig vara abortframkallande hos primater. Det är troligt att även PegIntron orsakar denna effekt. Effekter på fertilitet har inte utvärderats. PegIntron uppvisade ingen gentoxisk potential. Den relativa icke-toxiciteten av monometoxypolyetylenglykol (mpeg), som frigörs från PegIntron genom metabolism in vivo har visats i prekliniska akuta och subakuta toxicitetsstudier på gnagare och apa, i standardstudier på fosterutveckling och i mutagenicitetstester in vitro. 6. FARMACEUTISKA UPPGIFTER 6.1 Förteckning över hjälpämnen 12

Pulver till injektionsvätska, lösning: Dinatriumfosfat, natriumdivätefosfat, sackaros och polysorbat 80 Vätska för parenteral användning: Vatten för injektionsvätskor 6.2 Blandbarhet Detta läkemedel ska endast beredas med vätskan som är bipackad och ska inte blandas med andra läkemedel (se även 6.6). 6.3 Hållbarhet 2 år Efter beredning: - Kemisk och fysikalisk stabilitet under användning har visats för 24 timmar vid 2 C - 8 C. - Av mikrobiologiska skäl ska produkten användas omedelbart. Om den inte används omedelbart, är förvaringstid och förvaringsförhållanden före användning användarens ansvar och ska normalt inte vara längre än 24 timmar vid 2 C - 8 C. 6.4 Särskilda förvaringsanvisningar Förvaras vid 2 C 8 C. 6.5 Förpackningstyp och innehåll Pulvret är förpackat i en 2 ml injektionsflaska, typ I flintglas, med en butylgummipropp i en aluminiumförsegling med en polypropylenhatt. Vätskan är förpackad i en 2 ml ampull, typ I flintglas. PegIntron 50 mikrogram tillhandahålls som: - 1 injektionsflaska med pulver till injektionsvätska, lösning, och 1 ampull med vätska för parenteral användning; - 1 injektionsflaska med pulver till injektionsvätska, lösning, och 1 ampull med vätska för parenteral användning, 1 injektionsspruta, 2 injektionsnålar och 1 rengöringsservett; - 4 injektionsflaskor med pulver till injektionsvätska, lösning, och 4 ampuller med vätska för parenteral användning; - 4 injektionsflaskor med pulver till injektionsvätska, lösning, och 4 ampuller med vätska för parenteral användning, 4 injektionssprutor, 8 injektionsnålar och 4 rengöringsservetter; 13

- 6 injektionsflaskor med pulver till injektionsvätska, lösning, och 6 ampuller med vätska för parenteral användning. 6.6 Anvisningar för användning och hantering samt destruktion PegIntron tillhandahålles som ett pulver av peginterferon alfa-2b i styrkan 50 mikrogram för engångsbruk. Varje injektionsflaska ska beredas med 0,7 ml vatten för injektionsvätskor för administrering av upp till 0,5 ml vätska. Den färdigberedda lösningen har en koncentration av 50 mikrogram/0,5 ml. Använd en steril injektionsspruta och injektionsnål. Tillsätt 0,7 ml vatten för injektionsvätskor till injektionsflaskan med PegIntron. Skaka varsamt för att underlätta fullständig upplösning av pulvret. Den avsedda dosen kan sedan dras upp med en steril injektionsspruta och injiceras. Som för alla parenterala läkemedel ska den beredda lösningen kontrolleras med avseende på partiklar och missfärgning före administrering. Använd den inte om den är missfärgad. Kassera eventuellt kvarvarande material. 7. INNEHAVARE AV GODKÄNNANDE FÖR FÖRSÄLJNING SP Europe 73, rue de Stalle B-1180 Bruxelles Belgien 8. NUMMER I GEMENSKAPSREGISTRET ÖVER LÄKEMEDEL 9. DATUM FÖR FÖRSTA GODKÄNNANDE/FÖRNYAT GODKÄNNANDE 10. DATUM FÖR ÖVERSYN AV PRODUKTRESUMÉN 14

- Överkänslighet mot aktivt innehållsämne eller mot något hjälpämne; - Överkänslighet mot interferoner; - Autoimmun hepatit eller anamnes på autoimmun sjukdom; - Allvarligt psykiatriskt tillstånd eller anamnes på allvarliga psykiatriska sjukdomar; - Tyreoideaabnormitet för vilken tyreoideafunktionen inte kan kontrolleras med konventionell behandling; - Gravt nedsatt lever- eller njurfunktion; - Epilepsi och/eller nedsatt funktion av centrala nervsystemet (CNS); - Graviditet. 4.4 Varningar och försiktighetsmått Kardiovaskulära systemet: Som för interferon alfa-2b, ska patienter med anamnes på kronisk hjärtsvikt, hjärtinfarkt och/eller tidigare eller pågående arytmisjukdom som erhåller behandling med PegIntron övervakas noggrant. För patienter med hjärtabnormiteter ska elektrokardiogram kontrolleras före och under behandlingens gång. Hjärtarytmier (främst supraventrikulära) svarar vanligen på konventionell behandling, men kan kräva att behandlingen med PegIntron avbryts. Akut överkänslighet: Akuta överkänslighetsreaktioner (t.ex. urticaria, angioödem, bronkkonstriktion, anafylaxi) mot interferon alfa-2b har i sällsynta fall observerats under behandling med interferon alfa- 2b. Om en sådan reaktion uppkommer under behandling med PegIntron, ska behandlingen avbrytas och lämplig medicinsk behandling omedelbart sättas in. Övergående hudutslag nödvändiggör inte att behandlingen avbryts. Leverfunktion: Behandlingen med PegIntron ska avbrytas hos patienter som utvecklar försämring i koagulationsmarkörer vilket kan indikera leverdekompensation. Feber: Även om feber kan associeras med det influensaliknande syndrom som ofta rapporteras under interferonbehandling, måste andra orsaker till feber uteslutas. Hydrering: Adekvat hydrering måste upprätthållas hos patienter som genomgår behandling med PegIntron eftersom hypotension relaterad till vätskeförlust har observerats hos vissa patienter. Vätskeersättning kan bli nödvändig. 17

Försvagande medicinska tillstånd: PegIntron ska användas med försiktighet hos patienter med försvagande medicinska tillstånd, såsom de med lungsjukdom ( t.ex. kronisk obstruktiv lungsjukdom) eller diabetes mellitus med benägenhet för ketoacidos. Försiktighet ska även iakttas hos patienter med koagulationsrubbningar (t.ex. tromboflebit, lungemboli) eller grav myelosuppression. Lungförändringar: Lunginfiltrat, pneumonit och pneumoni, i enstaka fall med dödlig utgång, har i sällsynta fall observerats hos patienter behandlade med alfainterferon. Etiologin har inte fastställts. Dessa symtom har rapporterats mer frekvent hos patienter behandlade med alfainterferon när shosaikoto, en kinesisk örtmedicin, ges samtidigt. Patienter som utvecklar feber, hosta, dyspné eller andra respiratoriska symptom ska lungröntgas. Om lungröntgen visar lunginfiltrat eller om det finns tecken på nedsatt lungfunktion, bör patienten övervakas noggrant och om det bedöms nödvändigt ska behandlingen med alfainterferon avbrytas. Även om detta har rapporterats oftare hos patienter med kronisk hepatit C som behandlats med alfainterferon, har det också rapporterats hos patienter med onkologiska sjukdomar som behandlats med alfainterferon. Omedelbart avbrytande av behandling med alfainterferon och behandling med kortikosteroider förefaller medföra att de pulmonella biverkningarna försvinner. Autoimmun sjukdom: Bildandet av autoantikroppar har rapporterats vid behandling med alfainterferoner. Kliniska manifestationer av autoimmun sjukdom under interferonbehandling kan uppträda mer frekvent hos patienter som är predisponerade för utveckling av autoimmuna sjukdomar. Okulära förändringar: Oftalmologiska förändringar, inklusive retinalblödning, bomullsexsudat och obstruktion i retinal artär eller ven, har rapporterats i sällsynta fall efter behandling med alfainterferoner. Alla patienter som klagar på förlust i synskärpa eller av synfält ska genomgå en ögonundersökning. Eftersom dessa okulära förändringar kan uppkomma i samband med andra sjukdomstillstånd, rekommenderas en synundersökning före behandling med PegIntron hos patienter med diabetes mellitus eller hypertoni. Psykiatriskt och centrala nervsystemet (CNS): Allvarliga CNS-effekter, speciellt depression, självmordstankar och självmordsförsök har observerats hos vissa patienter vid behandling med PegIntron. Andra CNS-effekter som observerats med alfainterferoner är förvirring och andra förändringar av mentalt status. Om patienterna utvecklar psykiatriska eller CNS problem, inklusive klinisk depression, rekommenderas att patienterna övervakas noggrant med anledning av det potentiellt allvarliga med dessa biverkningar. Om symptomen kvarstår eller förvärras, ska behandlingen med PegIntron avbrytas. Sköldkörtelförändringar: I sällsynta fall utvecklade patienter som behandlats för kronisk hepatit C med interferon alfa-2b tyreoideaförändringar, antingen hypo- eller hypertyreoidism. I kliniska studier med interferon alfa-2b utvecklade totalt 2,8 % av patienterna tyreoideaförändringar. Dessa kontrollerades med konventionell behandling mot tyreoideadysfunktion. Den mekanism med vilken alfainterferon kan påverka tyreoideafunktionen är okänd. Innan behandlingen med PegIntron mot hepatit C påbörjas ska serumnivån av tyreoideastimulerande hormon (TSH) utvärderas. Varje tyreoidearubbning som upptäcks vid detta tillfälle måste behandlas med konventionell terapi. Behandling med PegIntron kan påbörjas om TSH-nivåerna kan hållas inom normalområdet med medicinering. Under pågående behandling med PegIntron ska TSH-nivåerna kontrolleras om en patient utvecklar symptom som tyder på möjlig tyreoideadysfunktion. Vid tyreoideadysfunktion kan 18

behandling med PegIntron fortgå om TSH-nivåerna kan hållas inom normalområdet med medicinering. Övriga: På grund av rapporter om att interferon alfa-2b kan försämra befintlig psoriasissjukdom, rekommenderas användning av PegIntron hos patienter med psoriasis endast om den potentiella nyttan överväger den potentiella risken. Laboratorietester: Hematologiska standardtester, blodkemi och en test av tyreoideafunktionen rekommenderas för alla patienter före och med jämna mellanrum under behandling med PegIntron. Godtagbara utgångsvärden som kan betraktas som riktlinjer är: Trombocyter 100000/mm 3 Neutrofiler 1500/mm 3 Tyreoideastimulerande hormon(tsh)-nivåer måste ligga inom normalgränserna 4.5 Interaktioner med andra läkemedel och övriga interaktioner Resultat från en singeldosstudie med PegIntron visade ingen effekt på aktiviteten av cytokrom (CY) P1A2, CYP2C8/9, CYP2D6 och hepatiskt CYP3A4 eller N-acetyltransferas. Försiktighet ska iakttas vid tolkning av dessa resultat eftersom användning av andra former av alfainterferoner resulterar i en 50 % minskning av clearance och därmed en fördubbling av plasmakoncentrationerna av teofyllin, ett CYP1A2-substrat. Inga farmakokinetiska interaktioner sågs mellan PegIntron och ribavirin i en farmakokinetisk flerdosstudie. 4.6 Graviditet och amning Det finns inte tillräckliga data från användning av interferon alfa-2b hos gravida kvinnor. PegIntron ska inte användas under graviditet (se 5.3). Fertila kvinnor bör endast använda PegIntron om de använder effektiva preventivmedel under behandlingsperioden. 19

Det är inte känt om innehållsämnena i detta läkemedel utsöndras i bröstmjölk. Därför ska, med hänsyn taget till behandlingens betydelse för modern, beslut fattas huruvida det är amningen eller behandlingen som ska avbrytas. 4.7 Effekter på förmågan att framföra fordon och använda maskiner Patienter som blir trötta, sömniga eller förvirrade under behandling med PegIntron, ska rådas att undvika att köra bil eller använda maskiner. 4.8 Biverkningar Baserat på en klinisk databas med 940 patienter behandlade med PegIntron av vilka 754 erhöll 0,5 till 1,5 mikrogram/kg under ett år, var de flesta biverkningarna milda till måttliga i allvarlighetsgrad och inte behandlingsbegränsande. 20

Tabell 1 Mycket vanligen rapporterade biverkningar i kliniska studier ( 10 % av patienterna) PegIntron 0,5 mikrogram/kg en gång per vecka N=315 PegIntron 1,0 mikrogram/kg en gång per vecka N=297 IntronA 3 MIU tre gånger per vecka N=303 Injektionsstället Inflammation 44 % 42 % 16 % Reaktion 7 % 10 % 5 % Allmänna Asteni 12 % 12 % 11 % Yrsel 8 % 12 % 10 % Trötthet 43 % 51 % 50 % Feber 31 % 45 % 30 % Huvudvärk 61 % 64 % 58 % Influensaliknande 18 % 22 % 19 % symptom Stelhet 34 % 40 % 33 % Viktminskning 10 % 11 % 13 % Gastrointestinala Anorexi 10 % 20 % 17 % Illamående 21 % 26 % 20 % Diarré 16 % 18 % 16 % Buksmärta 14 % 15 % 11 % Muskeloskelettala Smärta 19 % 28 % 22 % Myalgi 48 % 54 % 53 % Artralgi 26 % 25 % 27 % Psyke Depression 27 % 29 % 25 % Ångest 10 % 9 % 10 % Nedsatt koncentration 10 % 10 % 8 % Sömnlöshet 17 % 23 % 23 % Irritabilitet 19 % 18 % 24 % Alopeci 20 % 22 % 22 % Faryngit 12 % 10 % 7 % Vanligen rapporterade biverkningar ( 2 % av patienterna) var pruritus, torr hud, sjukdomskänsla, ökad svettning, smärta i övre högra kvadranten, neutropeni, utslag, kräkning, muntorrhet, emotionell labilitet, nervositet, dyspné, virusinfektion, somnolens, tyreoideastörningar, bröstsmärta, dyspepsi, blodvallningar, parestesi, hosta, agitation, sinuit, hypertoni, hyperestesi, dimsyn, förvirring, flatulens, minskad libido, erytem, ögonsmärta, apati, hypoestesi, lös avföring, konjuktivit, nästäppa, förstoppning, vertigo, menorragi och menstruella störningar. 21

Sällsynta rapporterade biverkningar inkluderar självmordstankar och självmordsförsök, hörsel- och retinala rubbningar, diabetes, hepatopati och arrytmi. Granulocytopeni (< 0,75 x 10 9 /l) inträffade hos 4 respektive 7 % och trombocytopeni (< 70 x 10 9 /l) i 1 respektive 3 % av de patienter som erhöll 0,5 respektive 1,0 mikrogram/kg PegIntron. 4.9 Överdosering I kliniska studier har fall av oavsiktlig överdosering, aldrig mer än den dubbla ordinerade dosen, rapporterats. Inga allvarliga reaktioner noterades. Biverkningarna avklingade under fortsatt administrering av PegIntron. 5. FARMAKOLOGISKA EGENSKAPER 5.1 Farmakodynamiska egenskaper Farmakoterapeutisk grupp: Immunstimulerande medel, Cytokiner och immunmodulerande medel, Interferoner, Peginterferon alfa-2b, ATC-kod: L03A B10. PegIntron är ett kovalent konjugat av rekombinant interferon alfa-2b med monometoxipolyetylenglykol. Molekylvikten är i genomsnitt ungefär 31300 dalton. Interferon alfa-2b Rekombinant interferon alfa-2b erhålls från en E.coli stam som har en genetiskt anpassad plasmidhybrid som omfattar en interferon alfa-2b-gen från humana leukocyter. In vitro och in vivo studier tyder på att den biologiska aktiviteten hos PegIntron kommer från dess interferon alfa-2b-del. Interferoner utövar sina cellulära aktiviteter genom att binda till specifika membranreceptorer på cellytan. Studier med andra interferoner har påvisat artspecificitet. Dock är vissa arter av apor, t.ex. Rhesusapor, mottagliga för farmakodynamisk stimulering efter exponering för humana typ I interferoner. 22

När interferon väl bundit till cellmembranet initieras en komplex sekvens av intracellulära förlopp som inkluderar induktion av vissa enzymer. Man antar att denna process åtminstone delvis är ansvarig för de olika cellulära svaren på interferon, inkluderande inhibering av virusreplikation i virusinfekterade celler, hämning av cellproliferation och immunmodulerande effekt såsom förhöjd fagocytisk aktivitet hos makrofager och förhöjd specifik cytotoxisk effekt hos lymfocyter. Någon eller alla dessa verkningsmekanismer kan bidra till interferoners teraputiska effekter. Rekombinant interferon alfa-2b inhiberar även virusreplikation in vitro och in vivo. Även om den exakta antivirala verkningsmekanismen för rekombinant interferon alfa-2b är okänd, förefaller det att förändra värdcellens metabolism. Detta inhiberar virusreplikation eller om replikation inträffar så är de alstrade virionerna oförmögna att lämna cellen. PegIntron Farmakodynamiken för PegIntron utvärderad i en singeldosstudie med friska personer genom att undersöka förändringar av oral temperatur, koncentrationen av effektorproteiner såsom neopterin och 2 5 -oligoadenylatsyntetas (2 5 -OAS) i serum, såväl som antal vita blodkroppar och neutrofiler vid stigande doser. Personer som behandlats med PegIntron fick lätta dosrelaterade höjningar av kroppstemperaturen. Efter engångsdoser av PegIntron mellan 0,25 och 2,0 mikrogram/kg/vecka, ökade koncentrationen neopterin i serum på ett dosrelaterat sätt. Minskat antal neutrofiler och vita blodkroppar vid slutet av vecka 4 korrelerade med dosen PegIntron. Resultat från kliniska studier med PegIntron Säkerhet och effekt av 48 veckors behandling med 3 doser av PegIntron (0,5, 1,0 och 1,5 mikrogram/kg administrerat subkutant 1 gång per vecka) jämfört med IntronA (3 miljoner IU administrerat subkutant 3 gånger per vecka) studerades hos 1219 tidigare obehandlade patienter med kronisk hepatit C. Tabell 2 visar kvarstående virologiskt svar (HCV-RNA under den lägre detektionsgränsen 6 månader efter avslutad behandling). Tabell 2 Antal patienter med kvarstående eliminering av HCV (%) av patienterna A B C D p-värde** Svar* PegIntron 0,5 mikrogram/kg N=315 PegIntron 1,0 mikrogram/kg N=297 PegIntron 1,5 mikrogram/kg N=304 IntronA 3 MIU N=303 A mot D B mot D C mot D Kvarstående svar 6 månader efter avslutad behandling 57 (18 %) 73 (25 %) 71 (23 %) 37 (12 %) 0,042 < 0,001 < 0,001 * HCV-RNA i serum mäts genom kvantitativ PCR (polymerase chain reaction) med en lägre detektionsgräns på 100 kopior/ml (National Genetics Institute, Culver City, CA) ** Chi-två-test 23

Tabell 3 Genotyp 1 Kvarstående virologiskt svar med avseende på HCV virusnivå (kopior/ml) och genotyp PegIntron 0,5 µg/kg PegIntron 1,0 µg/kg Antal (%) patienter PegIntron 1,5 µg/kg IntronA 3 MIU 2 miljoner 14/52 (27) 16/42 (38) 19/56 (34) 10/48 (21) > 2 miljoner 8/159 (5) 12/157 (8) 12/167 (7) 4/169 (2) Genotyp 2/3 2 miljoner 14/24 (58) 13/21 (62) 15/22 (68) 9/25 (36) > 2 miljoner 17/64 (27) 26/62 (42) 21/51 (41) 14/56 (25) I allmänhet var de flesta biverkningarna dosrelaterade och livskvalitén påverkades mindre av 0,5 mikrogram/kg PegIntron än av vare sig 1,0 mikrogram PegIntron en gång per vecka eller 3 MIU IntronA tre gånger per vecka (se även 4.8). 5.2 Farmakokinetiska uppgifter PegIntron är ett välkaraktäriserat polyetylenglykolmodifierat ( pegylerat ) derivat av interferon alfa- 2b och består främst av monopegylerade species. Halveringstiden i plasma för PegIntron är förlängd jämfört med icke-pegylerat interferon alfa-2b. PegIntron kan depegyleras till fritt interferon alfa-2b. Den biologiska aktiviteten av den pegylerade isomeren är kvalitativt jämförbar men svagare än fritt interferon alfa-2b. Efter subkutan administrering inträffar maximala serumkoncentrationer mellan 15-44 timmar efter dosering och kvarstår i upp till 48-72 timmar efter administrering. Ökningen av C max och AUC för PegIntron är dosrelaterad. Medelvärdet för den skenbara distributionsvolymen är 0,99 l/kg. Vid upprepad dosering sker en ackumulering av immunoreaktiva interferoner. Det är emellertid endast en svag ökning av biologisk aktivitet mätt genom en bioassay. Medelvärde för halveringstiden för eliminering av PegIntron är ungefär 30,7 timmar (spridning 27-33 timmar), med clearance på 22,0 ml/timme kg. Mekanismerna bakom clearance för interferoner hos människa är inte fullt klarlagda. Eliminering via njurarna kan emellertid stå för en mindre del (ungefär 30 %) av clearance för PegIntron. Njurfunktion: Njurclearance tycks stå för 30 % av totala clearance för PegIntron. I en singeldosstudie (1,0 mikrogram/kg) hos patienter med nedsatt njurfunktion, ökade C max, AUC och halveringstiden i relation till graden av nedsatt njurfunktion. 24

Baserat på dessa data rekommenderas ingen dosjustering på grund av kreatininclearance. Patienterna bör emellertid övervakas noggrant under behandlingen med PegIntron på grund av en uttalad intraindividuell variation (se 4.2). Leverfunktion: Farmakokinetiken för PegIntron har inte utvärderats hos patienter med gravt nedsatt leverfunktion. Äldre patienter 65 år: Farmakokinetiken för PegIntron efter en subkutan singeldos på 1,0 mikrogram/kg påverkades inte av ålder. Data tyder inte på att någon förändring av dosen av PegIntron är nödvändig baserat på stigande ålder. Patienter under 18 år: Specifika farmakokinetiska studier på dessa patienter saknas. PegIntron är indicerat för behandling av kronisk hepatit C endast hos patienter som är 18 år eller äldre. Interferonneutraliserande faktorer: Tester av interferonneutraliserande faktorer utfördes på serumprover från patienter som erhöll PegIntron i kliniska studier. Interferonneutraliserande faktorer är antikroppar som neutraliserar interferonets antivirala aktivitet. Kliniskt förekom neutraliserande faktorer hos 1,1 % av patienterna som erhöll PegIntron 0,5 mikrogram/kg. 5.3 Prekliniska säkerhetsuppgifter Biverkningar som inte observerats i kliniska studier sågs inte i toxicitetsstudier på apa. Dessa studier var begränsade till 4 veckor på grund av att det bildas antikroppar mot interferon hos de flesta apor. Reproduktionsstudier med PegIntron har inte utförts. Interferon alfa-2b har visat sig vara abortframkallande hos primater. Det är troligt att även PegIntron orsakar denna effekt. Effekter på fertilitet har inte utvärderats. PegIntron uppvisade ingen gentoxisk potential. Den relativa icke-toxiciteten av monometoxypolyetylenglykol (mpeg), som frigörs från PegIntron genom metabolism in vivo har visats i prekliniska akuta och subakuta toxicitetsstudier på gnagare och apa, i standardstudier på fosterutveckling och i mutagenicitetstester in vitro. 6. FARMACEUTISKA UPPGIFTER 6.1 Förteckning över hjälpämnen 25

Pulver till injektionsvätska, lösning: Dinatriumfosfat, natriumdivätefosfat, sackaros och polysorbat 80 Vätska för parenteral användning: Vatten för injektionsvätskor 6.2 Blandbarhet Detta läkemedel ska endast beredas med vätskan som är bipackad och ska inte blandas med andra läkemedel (se även 6.6). 6.3 Hållbarhet 2 år Efter beredning: - Kemisk och fysikalisk stabilitet under användning har visats för 24 timmar vid 2 C - 8 C. - Av mikrobiologiska skäl ska produkten användas omedelbart. Om den inte används omedelbart, är förvaringstid och förvaringsförhållanden före användning användarens ansvar och ska normalt inte vara längre än 24 timmar vid 2 C - 8 C. 6.4 Särskilda förvaringsanvisningar Förvaras vid 2 C 8 C. 6.5 Förpackningstyp och innehåll Pulvret är förpackat i en 2 ml injektionsflaska, typ I flintglas, med en butylgummipropp i en aluminiumförsegling med en polypropylenhatt. Vätskan är förpackad i en 2 ml ampull, typ I flintglas. PegIntron 80 mikrogram tillhandahålls som: - 1 injektionsflaska med pulver till injektionsvätska, lösning, och 1 ampull med vätska för parenteral användning; - 1 injektionsflaska med pulver till injektionsvätska, lösning, och 1 ampull med vätska för parenteral användning, 1 injektionsspruta, 2 injektionsnålar och 1 rengöringsservett; - 4 injektionsflaskor med pulver till injektionsvätska, lösning, och 4 ampuller med vätska för parenteral användning; - 4 injektionsflaskor med pulver till injektionsvätska, lösning, och 4 ampuller med vätska för parenteral användning, 4 injektionssprutor, 8 injektionsnålar och 4 rengöringsservetter; 26

- 6 injektionsflaskor med pulver till injektionsvätska, lösning, och 6 ampuller med vätska för parenteral användning. 6.6 Anvisningar för användning och hantering samt destruktion PegIntron tillhandahålles som ett pulver av peginterferon alfa-2b i styrkan 80 mikrogram för engångsbruk. Varje injektionsflaska ska beredas med 0,7 ml vatten för injektionsvätskor för administrering av upp till 0,5 ml vätska. Den färdigberedda lösningen har en koncentration av 80 mikrogram/0,5 ml. Använd en steril injektionsspruta och injektionsnål. Tillsätt 0,7 ml vatten för injektionsvätskor till injektionsflaskan med PegIntron. Skaka varsamt för att underlätta fullständig upplösning av pulvret. Den avsedda dosen kan sedan dras upp med en steril injektionsspruta och injiceras. Som för alla parenterala läkemedel ska den beredda lösningen kontrolleras med avseende på partiklar och missfärgning före administrering. Använd den inte om den är missfärgad. Kassera eventuellt kvarvarande material. 7. INNEHAVARE AV GODKÄNNANDE FÖR FÖRSÄLJNING SP Europe 73, rue de Stalle B-1180 Bruxelles Belgien 8. NUMMER I GEMENSKAPSREGISTRET ÖVER LÄKEMEDEL 9. DATUM FÖR FÖRSTA GODKÄNNANDE/FÖRNYAT GODKÄNNANDE 10. DATUM FÖR ÖVERSYN AV PRODUKTRESUMÉN 27