EUROPEISKA GEMENSKAPERNAS KOMMISSION

EUROPEISKA GEMENSKAPERNAS KOMMISSION Bryssel den 26.01.1999 K(1999) FÅR EJ OFFENTLIGGÖRAS KOMMISSIONENS BESLUT av den 26.01.1999 om ändring av godkännande för försäljning av följande humanläkemedel: "TROVAN IV Alatrofloxacin" Endast den engelska texten är giltig. I

KOMMISSIONENS BESLUT av den 26.01.1999 om ändring av godkännande för försäljning av följande humanläkemedel: "TROVAN IV Alatrofloxacin" Endast den engelska texten är giltig. EUROPEISKA GEMENSKAPERNAS KOMMISSION HAR FATTAT DETTA BESLUT med beaktande av Fördraget om upprättandet av Europeiska gemenskapen, med beaktande av rådets förordning (EEG) nr 2309/93 av den 22 juli 1993 om gemenskapsförfaranden för godkännande för försäljning av och tillsyn över humanläkemedel och veterinärmedicinska läkemedel samt om inrättande av en europeisk läkemedelsmyndighet 1, med beaktande av kommissionens förordning (EG) nr 542/95 2 av den 10 mars 1995 om granskning av ändringar av villkoren för försäljningstillstånd för läkemedel som omfattas av rådets förordning (EEG) nr 2309/93, särskilt artikel 8(3) i denna, med beaktande av den ansökan om ändring av försäljningstillstånd utfärdade genom kommissionens beslut av den 3 Juli 1998 avseende läkemedlet "TROVAN IV Alatrofloxacin" som är infört i gemenskapsregistret över läkemedel under nummer EU/1/98/060/001-003, ingiven/ingivna den 24 Juli 1998 i enlighet med artikel 6.1 i kommissionens förordning (EG) nr 542/95, med beaktande av gynnsamt yttrandet av den 17 September 1998 från Europeiska läkemedelsmyndigheten, utarbetat av Kommittén för farmaceutiska specialiteter, och med beaktande av följande: Läkemedlet "TROVAN IV Alatrofloxacin" uppfyller kraven i rådets direktiv 65/65/EEG 3 75/318/EEG 4 och 75/319/EEG 5, senast ändrade genom direktiv 93/39/EEG 6. De åtgärder som föreskrivs i detta beslut är förenliga med yttrandet från Ständiga kommittén för humanläkemedel. Det är följaktligen nödvändigt att ändra beslut K(1998)1834 slutligt av den 3 Juli 1998 om godkännande för försäljning av läkemedlet "TROVAN IV Alatrofloxacin". 1 2 3 4 5 6 EGT nr L 214, 24.8.1993, s.1. EGT nr L 55, 11.3.1995, s. 15. EGT nr 22, 9.2.1965, s.369/65. EGT nr L 147, 9.6.1975, s.1. EGT nr L 147, 9.6.1975, s.13. EGT nr L 214, 24.8.1993, s.22. II

HÄRIGENOM FÖRESKRIVS FÖLJANDE: Artikel 1 Beslut K(1998)1834 slutligt ändras på följande sätt: a) - Bilaga I (sammanfattning av produktegenskaperna) ersätts av bilaga 1 till detta beslut. b) - Bilaga IIIB (bipacksedel) ersätts av bilaga 2 till detta beslut. Artikel 2 Detta beslut riktar sig till Pfizer Limited, Sandwich, Kent CT 13 9NJ, United Kingdom. Utfärdat i Bryssel den 26.01.1999 På kommissionens vägnar Martin BANGEMANN Ledamot a Kommissionen III

BILAGA I PRODUKTRESUMÉ 1

1. LÄKEMEDLETS NAMN TROVAN IV 5mg/ml koncentrat till infusionsvätska Trovafloxacin (som alatrofloxacin mesylat) 2. KVALITATIV OCH KVANTITATIV SAMMANSÄTTNING 20 ml av koncentrat till infusionsvätska innehåller 157,2 mg alatrofloxacinmesylat motsvarande 100 mg trovafloxacin. Alatrofloxacin är ett bis-alaninderivat, prodrug till den aktiva delen trovafloxacin. 3. LÄKEMEDELSFORM Koncentrat till infusionsvätska 4. KLINISKA UPPGIFTER 4.1. Terapeutiska indikationer Trovafloxacin är ett syntetiskt kinolonbredspektrumantibiotikum för behandling av följande infektioner hos vuxna: Pneumoni: Samhällsförvärvad och nosokomial pneumoni (lätt, medelsvår och svår) Effekten hos patienter med mycket svår nosokomial pneumoni, speciellt infektioner orsakad av mindre känsliga organismer t ex Pseudomonas aeruginosa, har inte fastställts, se även avsnitt 4.2 Komplicerade bukinfektioner och akuta bäckeninfektioner Komplicerade hud- och mjukdelsinfektioner Hänsyn skall tagas till officiella riktlinjer avseende lämpligt användande av antibakteriella medel. 4.2 Dosering och administreringssätt Vuxna: TROVAN IV koncentratet till infusionsvätska innehåller alatrofloxacin, en prodrug som snabbt hydrolyseras i serum till trovafloxacin. Alla doser uttrycks som trovafloxacin, vilket är den aktiva komponenten. Det kan användas till patienter som kräver parenteral behandling antingen på grund av tillståndets svårighet eller oförmåga att inta läkemedel peroralt. När den intravenösa beredningsformen använts initialt, antingen 300 mg eller 200 mg dagligen, kan patienterna ställas om till peroral behandling med TROVAN tabletter, som en dos à 200 mg dagligen, när så är kliniskt indicerat. Beroende på den höga perorala biotillgängligheten för trovafloxacin (88%) behövs ingen dosjustering vid byte mellan parenteral och peroral administrering. 2

Detaljerad information om rekommenderad dosering för indicerade infektioner ges i följande tabell. Infektion Dosering (en gång dagligen) samt administreringssätt Samhällsförvärvad pneumoni 200 mg peroralt eller i.v. följt av 200 mg peroralt för lätta och medelsvåra infektioner. För svåra infektioner kan en initialdos på 300 mg i.v. vara nödvändig Nosokomial pneumoni 300 mg i.v. följt av 200 mg peroralt Komplicerade bukinfektioner och akuta 300 mg i.v. följt av 200 mg peroralt bäckeninfektioner Komplicerade hud- och 200 mg peroralt eller i.v. följt av 200 mg peroralt mjukdelsinfektioner Behandlingstiden är vanligen 7-14 dagar beroende på infektionens svårighetsgrad. Infektioner orsakade av mindre känsliga organismer såsom Pseudomonas aeruginosa kan kräva kombinationsbehandling. Barn: Användning av trovafloxacin till barn och växande ungdomar rekommenderas inte (se avsnitt 4.3). I likhet med andra medel i denna grupp har artropati och kondrodysplasi observerats hos växande djur som fått höga doser av medlet (se avsnitt 5.3). Äldre: Ingen dosjustering behövs. Nedsatt njurfunktion: Ingen dosjustering behövs. Nedsatt leverfunktion: Ingen justering av dosering eller behandlingstid behövs vid lätt nedsatt (Child-Pugh A) leverfunktion. När behandlingen av patienter med måttligt nedsatt (Child-Pugh B) leverfunktion övervägs ska risken för ökad AUC beroende på minskad eliminering beaktas. Inga farmakokinetiska data finns tillgängliga för patienter med kraftigt nedsatt (Child-Pugh C) leverfunktion (se avsnitt 4.3). Administrering: TROVAN IV koncentrat till infusionsvätska administreras efter spädning som intravenös infusion. Detta infusionskoncentrat måste spädas till en koncentration av 1-2 mg/ml före administrering och bör ges som intravenös infusion under 60 minuter. Infusionskoncentratet får inte ges som bolusinjektion. Infusionskoncentratet kan spädas med 5 % glukos för injektion 0,45 % natriumklorid för injektion 5 % glukos och 0,45 % natriumklorid för injektion 5 % glukos och 0,2 % natriumklorid för injektion Ringer-laktat och 5 % glukos för injektion Isoton saltlösning (natriumkloridinjektionslösning 9 mg/ml) skall inte användas som spädningsvätska (se avsnitt 6.2, Blandbarhet). 3

4.3 Kontraindikationer Överkänslighet för alatrofloxacin/trovafloxacin, andra kinoloner eller liknande substanser. Patienter med kraftigt nedsatt leverfunktion. Graviditet och amning (se även avsnitt 4.6). Användning till barn t.o.m slutet av tillväxtfasen. Tidigare besvär från senorna i samband med kinolonbehandling. Patienter med glukos-6-fosfatdehydrogenasbrist. 4.4 Varningar och försiktighetsmått vid användning I likhet med andra kinoloner bör trovafloxacin användas med försiktighet till patienter med kända eller misstänkta psykiatriska besvär eller CNS-störningar som epilepsi eller andra faktorer som predisponerar för psykiatriska störningar respektive kramper. I kliniska prövningar var yrsel (vanligen mild, övergående vid fortsatt behandling) den vanligaste biverkan. Den rapporterades oftare hos kvinnor. Patienter ska informeras om risken och bör vara vaksamma över hur de reagerar för läkemedlet innan de kör bil eller handhar maskiner (se avsnitt 4.7). Patienterna bör, liksom vid behandling med andra kinoloner, undvika långvarig exponering för starkt solljus eller UV-strålning under behandling med trovafloxacin. Tendinit och/eller senruptur (särskilt på Akilles-senan) förekommer i samband med kinolonbehandling. Sådana reaktioner har setts speciellt hos äldre patienter och hos kortikosteroidbehandlade patienter. Vid första tecken på smärta eller inflammation bör trovafloxacinbehandlingen avbrytas och den engagerade kroppsdelen vila. Vid symtom från Akilles-senan bör åtgärder vidtas så att inte båda senorna brister (t ex genom stödförband eller hälkil på båda). I sällsynta fall har pseudomembranös kolit rapporterats, liksom för andra bredspektrum antibiotika, hos patienter som fått trovafloxacin. Detta bör beaktas vid behandling av patienter med diarré efter administrering av antibiotika. Snabb infusion ( 30 min) av trovafloxacin kan orsaka kramper hos människa. Därför måste TROVAN IV koncentrat till infusion spädas före använding och ges som långsam intravenös infusion under 60 min. Trovafloxacin har inte studerats på granulocytopena patienter, detta bör beaktas när användning till sådana patienter övervägs. Säkerheten för trovafloxacin har endast fastställts för de rekommenderade doserna. Lång tids användning eller användning av högre doser än rekommenderat kan medföra ökning av biverkningar. I en jämförande prövning där peroralt trovafloxacin gavs i 28 dagar rapporterades en högre incidens av leverenzymökningar för trovafloxacin. Dessa hade i de flesta fall normaliserats vid uppföljning 10 veckor efter det att läkemedelsbehandlingen avbrutits. Mycket sällsynta fall av leverpåverkan och pankreatit har rapporterats. Patienter som utvecklar symtom förenliga med hepatit och/eller prankreatit ska avbryta behandlingen omedelbart och monitoreras. Mycket sällsynta fall av allergiska reaktioner inklusive anafylaxi har rapporterats med trovafloxacin. I händelse av en allergisk reaktion ska behandlingen med 4

trovafloxacin omedelbart avbrytas och adekvata stödjande medicinska åtgärder vidtas (se avsnitt 4.8). 4.5. Interaktioner med andra läkemedel och övriga interaktioner Avsaknad av signifikanta interaktioner har visats för teofyllin, warfarin, digoxin, omeprazol, cimetidin och cyklosporin. 4.6. Användning vid graviditet och amning Trovafloxacin är kontrindicerat vid graviditet (se avsnitt 4.3). Trovafloxacin passerar över i modersmjölk och administrering till ammande mödrar är kontraindicerat. Säkerheten för trovafloxacin vid graviditet har inte utvärderats. Fetotoxicitet (t ex ökad mortalitet och minskad kroppsvikt) sågs i djurstudier. Missbildningar hos avkomman i skelett omfattande skallen, ryggraden och revbenen har observerats i djurstudier. Dessa missbildningar har bestått av sammansmältning och defekt utveckling av ett antal ryggkotor och revben. Andra kinoloner har rapporterats påverka skelettdelarna som omfattar skallen, ryggraden och revbenen (se avsnitt 5.3). 4.7. Effekter på förmågan att föra fordon och använda maskiner Trovafloxacin kan orsaka biverkningar såsom yrsel (vanligen mild, övergående och reversibel). I kliniska prövningar har denna biverkan observerats oftare hos kvinnor. Patienter ska informeras om risken för denna biverkan och iakttaga hur de reagerar på detta läkemedel innan de kör bil eller använder maskiner (se avsnitt 4.4). 4.8. Biverkningar I kliniska prövningar med upprepad dosering har följande biverkningar med möjligt, sannolikt eller okänt samband med trovafloxacin rapporterats: CNS: Yrsel, huvudvärk, parestesier, tremor. Toniska kramper har rapporterats vid snabb infusion (=30 min). KARDIOVASKULÄRA: Flebit, tromboflebit. GASTROINTESTINALA: Illamående, diarre, kräkningar, magknip, förstoppning, dyspepsi, flatulens, gastrit och i sällsynta fall pseudomembranös kolit. ALLMÄNNA: Reaktion på injektionsstället, asteni, trötthet, flush. MUSKELOSKELETALA: Tendenit. PSYKIATRISKA: Anorexi, nervositet, sömnlöshet, somnolens, förvirring. ÖVERKÄNSLIGHET OCH HUD: Rash, klåda, urtikaria, fotosensitivitet. ÖGON: Ögonsmärtor, fotofobi, synrubbningar. ÖVRIGT: Smakförändringar. LABORATORIEFÖRÄNDRINGAR: Övergående asymtomatiska höjningar av levertransaminaser (se nedan och i Varningar, avsnitt 4.4). Erfarenhet efter godkännande: Efter att Trovan introducerats på marknaden har följande biverkningar som inte är inkluderade i tabellen ovan rapporterats: ÖVERKÄNSLIGHET OCH HUD: Mycket sällsynt: anafylaxi, Stevens-Johnsons syndrom 5

LEVER- OCH GALLVÄGAR: Mycket sällsynt: hepatit, leversvikt (inklusive akut levernekros). MATSMÄLTNINGSORGANEN: Mycket sällsynt: pankreatit. 4.9. Överdosering Information om överdosering är begränsad. Enkeldoser upp till 1000 mg har administrerats till friska, frivilliga försökspersoner utan signifikanta biverkningar. Doser upp till 400 mg har getts intravenöst som upprepade doser utan signifikanta biverkningar. Trovafloxacin avlägsnas inte effektivt genom dialys. Patienter bör observeras noga och ges symtomatisk och stödjande behandling. 5. FARMAKOLOGISKA EGENSKAPER 5.1. Farmakodynamiska egenskaper Terapeutisk klassifikation: Antibiotikum fluorokinolon. ATC-kod: J01M A Verkningsmekanism: Trovafloxacin uppvisar in vitro-aktivitet och klinisk effekt på ett brett spektrum av gramnegativa och grampositiva organismer, aerober, anaerober och atypiska mikroorganismer vid koncentrationer som uppnås i serum vid administrering av de rekommenderade doserna. Verkningsmekanismen beror på interferens med enzymet DNA-gyras, som behövs för replikation, transkription och reparation av bakterie-dna, och med topoisomeras IV, ett enzym som man vet påverkar delningen av bakteriekromosomen. Den minimala baktericida koncentrationen (MBC) är generellt av samma storleksordning som den minimala inhibitoriska koncentrationen (MIC), och kvoten MBC:MIC överstiger vanligen inte värdet 2. In vitro-studier har visat additiva effekter när trovafloxacin kombinerats med andra antibiotika som betalaktamer, aminoglykosider, klindamycin, vankomycin eller metronidazol. Synergi med betalaktamer (ceftazidim, ampicillin/sulbaktam eller imipenem), gentamicin eller amikacin har endast rapporterats inträffa med några stammar av enterokocker samt Pseudomonas aeruginosa och Stenotrophomonas maltophilia. Effekt på tarmflora hos människa: Administrering av multipla doser trovafloxacin (200 mg per dag) i upp till 10 dagar i en farmakodynamisk studie på friska frivilliga försökspersoner gav ingen klinisk signifikant effekt på tarmfloran. Pseudomembranös kolit har dock i sällsynta fall rapporterats hos patienter som behandlats med terapevtiska doser av trovafloxacin. 6

Känslighet: Följande preliminära brytpunkter (MIC), vilka skiljer känsliga, intermediärt känsliga och resistenta patogener, föreslås: S 1 mg/l, R >2mg/l. Prevalensen av förvärvad resistens kan variera geografiskt och tidsmässigt för utvalda arter varför lokal information om resistens är önskvärd, speciellt vid svåra infektioner. Denna information ger endast ungefärlig vägledning om möjligheten att mikroorganismerna är känsliga för trovafloxacin. I nedanstående tabell framgår om resistensmönstret för en speciell art är känd att variera inom den Europeiska Unionen. Kategori (Med europeisk variation av resistens där denna är känd) Känsliga Grampositiva aerober: Corynebacterium jeikeium Enterococcus faecalis* Eterococcus faecium Staphylococcus aureus* meticillin känslig Staphylococcus haemolyticus* Staphylococcus hominis* Staphylococcus saprophyticus Staphylococcus simulans* Streptococcus agalactiae* Streptococcus anginosus* Streptococcus equisimilis* Streptococcus pneumoniae* Streptococcus pyogenes* Streptococcus viridans* 15-40% 15-40% Gramnegativa aerober: Acinetobacter calcoaceticus subs. anitratus Acinetobacter lwoffi Bordetella bronchiseptica Citrobacter freundii Enterobacter aerogenes Enterobacter agglomerans Enterobacter cloacae* Escherichia coli* Haemophilus influenzae* Haemophilus parainfluenzae* Klebsiella oxytoca* Klebsiella pneumoniae* Legionella pneumophila* Moraxella catarrhalis* Morganella morganii Neisseria gonorrhoeae* Proteus mirabilis* Proteus vulgaris Serratia marcescens* 0-20% 0-20% 10-65% 7

Kategori (Med europeisk variation av resistens där denna är känd) Anaerober: Bacteroides distasonis Bacteroides fragilis* Bacteroides intermedius Bacteroides ovatus Bacteroides thetaiotaomicron* Clostridium difficile Corynebacterium species* Gardnerella vaginalis* Fusobacterium nucleatum Fusobacterium necrophorum Peptococcus niger Peptococcus species Peptostreptococcus species* Prevotella intermedia Prevotella oralis Propionibacterium acnes Andra mikroorganismer: Chlamydia pneumoniae* Chlamydia trachomatis* Mycoplasma hominis Mycoplasma pneumoniae* Ureaplasma urealyticum Intermediära (in-vitro intermediärt känslig) Grampositiva aerober: Staphylococcus epidermidis* inklusive meticillin-resistent Gramnegativa aerober: Stenotrophomonas (Xanthomonas) maltophilia Providencia stuartii Pseudomonas aeruginosa* 10-40% Anaerober: Bacteroides uniformis Bacteroides vulgatus Prevotella bivia Prevotella melaninogenica Resistenta Gram-positiva aerober: 8

Kategori (Med europeisk variation av resistens där denna är känd) Meticillin-resistent Staphylococcus aureus Gram-negativa aerober: Acinetobacter baumanii Alcaligenes xylosoxidans spp. denitrificans Burkholderia cepacia Andra mikroorganismer: Mycobacterium tuberculosis Mycobacterium avium-komplex * Klinisk effekt har visats för känsliga isolat för de godkända indikationerna. 9

Resistens Resistensutveckling in vitro mot trovafloxacin utvecklas långsamt genom flerstegsmutation. Resistensutveckling in vitro mot trovafloxacin uppträder med en generell frekvens av mellan 1 10-7 och 1 10-9. Verkningssättet skiljer sig från andra grupper av antibiotika såsom penicilliner, cefalosporiner, aminoglykosider, makrolider och tetracykliner. Det existerar ingen korsresistens mellan trovafloxacin och dessa medel. Korsresistens mellan kinoloner för gramnegativa organismer är trolig. Vissa grampositiva och anaeroba mikroorganismer som är resistenta mot andra kinoloner kan vara känsliga för trovafloxacin Som med alla antibiotika ska det empiriska valet av antibakteriell terapi inbegripa övervägande av epidemiologiska data över resistensmönstret för potentiella patogener. 5.2. Farmakokinetiska uppgifter Absorption Alatrofloxacin hydrolyseras snabbt till trovafloxacin i plasma efter intravenös infusion. Patienterna kan föras över från parenteral till peroral terapi när det är kliniskt lämpligt. Trovafloxacin absorberas väl från mag-tarmkanalen då det ges peroralt. Den absoluta biotillgängligheten är cirka 88 %. Absorptionen påverkas inte av föda. Serumkoncentrationen ökar proportionellt med dosen och halveringstiden är ungefär 11 timmar. Maximal serumkoncentration efter peroral administrering uppnås efter 1 2 timmar. Steady state uppnås efter tredje dagsdosen. Plasmakoncentrationer i förhållande till trovafloxacindoseringen: Dos Administrerin (mg) gssätt Maximal koncentration (engångsdos) (mg/l) 10 Maximal koncentration (multipeldos) (mg/l) Lägsta koncentration (24 timmar) (mg/l) 100 oralt 1,0 1,1 0,2 200 oralt 2,1 3,1 0,5 200 iv 2,7 3,1 0,6 300 iv 3,6 4,4 0,8 Distribution Trovafloxacin fördelas i hela kroppen. Snabb distribution av trovafloxacin in i vävnader ger högre koncentrationer i de flesta vävnader än i plasma eller serum. Koncentrationskvoter vävnad:serum spänner från ungefär 0,5 1 i intestinal- och uterusvävnad; i hud, ben och njure var kvoten i området 1 2. I lever var koncentrationerna ungefär 5 gånger dem som observerats i serum. Studier av penetration in i lungvävnad tydde på att vävnad:serum-kvoterna var större än 2, och ackumulering i bronkio-alveolära makrofager gav koncentrationer ungefär 20 gånger de som observerats i serum. Kvoter mellan koncentrationer i kroppsvätskor och serum var cerebrospinalvätska 0,25, peritonealvätska 0,4, vaginalsekret 1,8 och galla 14,9. Plasmaproteinbindningen är ungefär 76 %. Metabolism

Alatrofloxacin hydrolyseras snabbt till trovafloxacin i plasma. Trovafloxacin metaboliseras genom konjugering. 2,5 % av dosen återfinns i serum i form av den mikrobiologiskt aktiva N-acetyl-metaboliten. Eliminering Ungefär 50 % av en trovafloxacindos utsöndras oförändrad (43 % i feces och 6 % i urin). Ytterligare 13 % uppträder i urinen i form av esterglukuroniden, samt ytterligare 9 % i feces som N-acetylmetaboliten. Andra mindre betydelsefulla metaboliter (diacid, sulfat, hydroxikarboxylsyra) har identifierats i såväl urin som feces. Hos patienter med mild till måttligt nedsatt leverfunktion, ökar AUC för trovafloxacin jämfört med hos friska frivilliga. Hos patienter med måttligt nedsatt leverfuntion ökade AUC efter upprepad dosering av trovafloxacin med ungefär 50 %, men maximal koncentration påverkas inte. Farmakokinetiska data för patienter med svår leverinsufficiens saknas. Trovafloxacins farmakokinetik påverkas inte av mild till måttligt nedsatt njurfunktion. Serumkoncentrationen av trovafloxacin förändras inte signifikant för patienter med svår njurinsufficiens (kreatininclearance <20 ml/min). Maximal plasma koncentration var lägre hos patienter under hemodialys men AUC var jämförbar med den hos friska frivilliga. 5.3. Prekliniska säkerhetsuppgifter Studier vid akuta och upprepade doser: Prekliniska fynd var typiska för kinoloner till exempel artropati, testikeldegeneration, CNS-effekter och skelettmissbildningar hos foster. Dessutom observerades anemi hos råttor. Reproduktionsstudier: Studier med trovafloxacin peroralt visade inga teratogena effekter vid perorala doser av upp till 75 mg/kg för råttor och 45 mg/kg för kaniner. Studier med prodrug given intravenöst uppnådde mycket högre exponering för foster. För råttor och kaniner som givits intravenösa doser av 20 och 50 mg/kg/dag observerades skelettmissbildningar. Dessa fynd stämmer väl med kända effekter av andra kinoloner på skelettutvecklingen (se avsnitt 4.6). Fetotoxicitet: (t.ex. ökad mortalitet och minskad kroppsvikt) sågs i pre- och postnatala djurstudier. Mutagenicitet: Fyra in vitro- och ett in vivo-mutagenicitetstest har utförts med såväl trovafloxacin som alatrofloxacin. Resultaten av dessa studier tydde inte på någon mutagen potential. Carcinogenicitet: Inga djurstudier har utförts för att fastställa den cancerframkallande potentialen för trovafloxacin eller alatrofloxacin. Andra studier: Alatrofloxacin medförde överkänslighetsreaktioner i en djurmodell. Trovafloxacin visade inte någon antigen effekt i samma djurstudie. Efter intravenös infusion omvandlas alatrofloxacin snabbt till trovafloxacin. 11

6. FARMACEUTISKA UPPGIFTER 6.1 Förteckning över hjälpämnen TROVAN IV koncentrat till infusionsvätska: Saltsyra och/eller natriumhydroxid till ph 3.6-3.9. Vatten för injektion. 6.2. Blandbarhet Isoton koksaltlösning ( natriumklorid till injektionsvätskor 9 mg/ml) bör inte användas som spädningsmedel för administering. Lämpliga spädningsvätskor listas i avsnitt 4.2 och 6.6. 6.3 Hållbarhet 18 månader. Om TROVAN IV koncentrat för infusionsvätska spädes under aseptiska förhållanden är hållbarhetstiden för den färdigblandade lösningen 24 timmar vid 2-8 C eller 24 timmar vid 15-25 C. 6.4 Särskilda förvaringsanvisningar Förvaras under +30 C men frostfritt. Ljuskänsligt. Förvara flaskorna i originalförpackningen fram till användningen. Efter spädning ska lösningen förvaras mörkt. 12

6.5 Förpackningstyp och innehåll Injektionsflaskor innehållande 20 ml koncentrat till infusionsvätska. Flaskorna är förslutna med butylteflonbelagda korkar och aluminiumhättor med polypropylen överdrag. 6.6. Anvisningar för användning och hantering, och avfallshantering (om det är nödvändigt) TROVAN IV koncentrat till infusionsvätska levereras i engångsflaskor som innehåller en koncentrerad lösning av alatrofloxacinmesylat i vatten till injektion (motsvarande 100 mg trovafloxacin). Varje ml innehåller alatrofloxacinmesylat motsvarande 5 mg trovafloxacin. Lösningen måste okulärbesiktigas före användning. Endast klara lösningar utan synbara partiklar ska användas. Oanvänd lösning ska kasseras. Koncentratet ska spädas till 1 2 mg/ml i lämpligt spädningsmedel se avsnitt 4.2 samt ges som långsam intravenös infusion under 60 minuter. Koncentratet till infusionsvätska får inte ges som bolusinjektion. Koncentratet till infusionsvätska kan spädas med 5 % glukos för injektion 0,45 % natriumklorid för injektion 5 % glukos och 0,45 % natriumklorid för injektion 5 % glukos och 0,2 % natriumklorid för injektion Ringer-laktat och 5 % glukos för injektion 7. INNEHAVARE AV GODKÄNNADE FÖR FÖRSÄLJNING Pfizer Limited, Ramsgate Road, Sandwich, Kent CT13 9 NJ, Storbritannien 8. NUMMER I GEMENSKAPSREGISTRET ÖVER LÄKEMEDEL EU/1/98/060/001 9. DATUM FÖR FÖRSTA GODKÄNNANDE/FÖRNYAT GODKÄNNANDE 03 Juli 1998 10. DATUM FÖR ÖVERSYN AV PRODUKTRESUMÉN 13

4.3 Kontraindikationer Överkänslighet för alatrofloxacin/trovafloxacin, andra kinoloner eller liknande substanser. Patienter med kraftigt nedsatt leverfunktion. Graviditet och amning (se även avsnitt 4.6). Användning till barn t.o.m slutet av tillväxtfasen. Tidigare besvär från senorna i samband med kinolonbehandling. Patienter med glukos-6-fosfatdehydrogenasbrist. 4.4 Varningar och försiktighetsmått vid användning I likhet med andra kinoloner bör trovafloxacin användas med försiktighet till patienter med kända eller misstänkta psykiatriska besvär eller CNS-störningar som epilepsi eller andra faktorer som predisponerar för psykiatriska störningar respektive kramper. I kliniska prövningar var yrsel (vanligen mild, övergående vid fortsatt behandling) den vanligaste biverkan. Den rapporterades oftare hos kvinnor. Patienter ska informeras om risken och bör vara vaksamma över hur de reagerar för läkemedlet innan de kör bil eller handhar maskiner (se avsnitt 4.7). Patienterna bör, liksom vid behandling med andra kinoloner, undvika långvarig exponering för starkt solljus eller UV-strålning under behandling med trovafloxacin. Tendinit och/eller senruptur (särskilt på Akilles-senan) förekommer i samband med kinolonbehandling. Sådana reaktioner har setts speciellt hos äldre patienter och hos kortikosteroidbehandlade patienter. Vid första tecken på smärta eller inflammation bör trovafloxacinbehandlingen avbrytas och den engagerade kroppsdelen vila. Vid symtom från Akilles-senan bör åtgärder vidtas så att inte båda senorna brister (t ex genom stödförband eller hälkil på båda). I sällsynta fall har pseudomembranös kolit rapporterats, liksom för andra bredspektrum antibiotika, hos patienter som fått trovafloxacin. Detta bör beaktas vid behandling av patienter med diarré efter administrering av antibiotika. Snabb infusion ( 30 min) av trovafloxacin kan orsaka kramper hos människa. Därför måste TROVAN IV koncentrat till infusion spädas före använding och ges som långsam intravenös infusion under 60 min. Trovafloxacin har inte studerats på granulocytopena patienter, detta bör beaktas när användning till sådana patienter övervägs. Säkerheten för trovafloxacin har endast fastställts för de rekommenderade doserna. Lång tids användning eller användning av högre doser än rekommenderat kan medföra ökning av biverkningar. I en jämförande prövning där peroralt trovafloxacin gavs i 28 dagar rapporterades en högre incidens av leverenzymökningar för trovafloxacin. Dessa hade i de flesta fall normaliserats vid uppföljning 10 veckor efter det att läkemedelsbehandlingen avbrutits. Mycket sällsynta fall av leverpåverkan och pankreatit har rapporterats. Patienter som utvecklar symtom förenliga med hepatit och/eller prankreatit ska avbryta behandlingen omedelbart och monitoreras. Mycket sällsynta fall av allergiska reaktioner inklusive anafylaxi har rapporterats med trovafloxacin. I händelse av en allergisk reaktion ska behandlingen med 16

trovafloxacin omedelbart avbrytas och adekvata stödjande medicinska åtgärder vidtas (se avsnitt 4.8). 4.5. Interaktioner med andra läkemedel och övriga interaktioner Avsaknad av signifikanta interaktioner har visats för teofyllin, warfarin, digoxin, omeprazol, cimetidin och cyklosporin. 4.6. Användning vid graviditet och amning Trovafloxacin är kontrindicerat vid graviditet (se avsnitt 4.3). Trovafloxacin passerar över i modersmjölk och administrering till ammande mödrar är kontraindicerat. Säkerheten för trovafloxacin vid graviditet har inte utvärderats. Fetotoxicitet (t ex ökad mortalitet och minskad kroppsvikt) sågs i djurstudier. Missbildningar hos avkomman i skelett omfattande skallen, ryggraden och revbenen har observerats i djurstudier. Dessa missbildningar har bestått av sammansmältning och defekt utveckling av ett antal ryggkotor och revben. Andra kinoloner har rapporterats påverka skelettdelarna som omfattar skallen, ryggraden och revbenen (se avsnitt 5.3). 4.7. Effekter på förmågan att föra fordon och använda maskiner Trovafloxacin kan orsaka biverkningar såsom yrsel (vanligen mild, övergående och reversibel). I kliniska prövningar har denna biverkan observerats oftare hos kvinnor. Patienter ska informeras om risken för denna biverkan och iakttaga hur de reagerar på detta läkemedel innan de kör bil eller använder maskiner (se avsnitt 4.4). 4.8. Biverkningar I kliniska prövningar med upprepad dosering har följande biverkningar med möjligt, sannolikt eller okänt samband med trovafloxacin rapporterats: CNS: Yrsel, huvudvärk, parestesier, tremor. Toniska kramper har rapporterats vid snabb infusion (=30 min). KARDIOVASKULÄRA: Flebit, tromboflebit. GASTROINTESTINALA: Illamående, diarre, kräkningar, magknip, förstoppning, dyspepsi, flatulens, gastrit och i sällsynta fall pseudomembranös kolit. ALLMÄNNA: Reaktion på injektionsstället, asteni, trötthet, flush. MUSKELOSKELETALA: Tendenit. PSYKIATRISKA: Anorexi, nervositet, sömnlöshet, somnolens, förvirring. ÖVERKÄNSLIGHET OCH HUD: Rash, klåda, urtikaria, fotosensitivitet. ÖGON: Ögonsmärtor, fotofobi, synrubbningar. ÖVRIGT: Smakförändringar. LABORATORIEFÖRÄNDRINGAR: Övergående asymtomatiska höjningar av levertransaminaser (se nedan och i Varningar, avsnitt 4.4). Erfarenhet efter godkännande: Efter att Trovan introducerats på marknaden har följande biverkningar som inte är inkluderade i tabellen ovan rapporterats: ÖVERKÄNSLIGHET OCH HUD: Mycket sällsynt: anafylaxi, Stevens-Johnsons syndrom 17

LEVER- OCH GALLVÄGAR: Mycket sällsynt: hepatit, leversvikt (inklusive akut levernekros). MATSMÄLTNINGSORGANEN: Mycket sällsynt: pankreatit. 4.9. Överdosering Information om överdosering är begränsad. Enkeldoser upp till 1000 mg har administrerats till friska, frivilliga försökspersoner utan signifikanta biverkningar. Doser upp till 400 mg har getts intravenöst som upprepade doser utan signifikanta biverkningar. Trovafloxacin avlägsnas inte effektivt genom dialys. Patienter bör observeras noga och ges symtomatisk och stödjande behandling. 5. FARMAKOLOGISKA EGENSKAPER 5.1. Farmakodynamiska egenskaper Terapeutisk klassifikation: Antibiotikum fluorokinolon. ATC-kod: J01M A Verkningsmekanism: Trovafloxacin uppvisar in vitro-aktivitet och klinisk effekt på ett brett spektrum av gramnegativa och grampositiva organismer, aerober, anaerober och atypiska mikroorganismer vid koncentrationer som uppnås i serum vid administrering av de rekommenderade doserna. Verkningsmekanismen beror på interferens med enzymet DNA-gyras, som behövs för replikation, transkription och reparation av bakterie-dna, och med topoisomeras IV, ett enzym som man vet påverkar delningen av bakteriekromosomen. Den minimala baktericida koncentrationen (MBC) är generellt av samma storleksordning som den minimala inhibitoriska koncentrationen (MIC), och kvoten MBC:MIC överstiger vanligen inte värdet 2. In vitro-studier har visat additiva effekter när trovafloxacin kombinerats med andra antibiotika som betalaktamer, aminoglykosider, klindamycin, vankomycin eller metronidazol. Synergi med betalaktamer (ceftazidim, ampicillin/sulbaktam eller imipenem), gentamicin eller amikacin har endast rapporterats inträffa med några stammar av enterokocker samt Pseudomonas aeruginosa och Stenotrophomonas maltophilia. Effekt på tarmflora hos människa: Administrering av multipla doser trovafloxacin (200 mg per dag) i upp till 10 dagar i en farmakodynamisk studie på friska frivilliga försökspersoner gav ingen klinisk signifikant effekt på tarmfloran. Pseudomembranös kolit har dock i sällsynta fall rapporterats hos patienter som behandlats med terapevtiska doser av trovafloxacin. 18

Känslighet: Följande preliminära brytpunkter (MIC), vilka skiljer känsliga, intermediärt känsliga och resistenta patogener, föreslås: S 1 mg/l, R >2mg/l. Prevalensen av förvärvad resistens kan variera geografiskt och tidsmässigt för utvalda arter varför lokal information om resistens är önskvärd, speciellt vid svåra infektioner. Denna information ger endast ungefärlig vägledning om möjligheten att mikroorganismerna är känsliga för trovafloxacin. I nedanstående tabell framgår om resistensmönstret för en speciell art är känd att variera inom den Europeiska Unionen. Kategori (Med europeisk variation av resistens där denna är känd) Känsliga Grampositiva aerober: Corynebacterium jeikeium Enterococcus faecalis* Eterococcus faecium Staphylococcus aureus* meticillin känslig Staphylococcus haemolyticus* Staphylococcus hominis* Staphylococcus saprophyticus Staphylococcus simulans* Streptococcus agalactiae* Streptococcus anginosus* Streptococcus equisimilis* Streptococcus pneumoniae* Streptococcus pyogenes* Streptococcus viridans* 15-40% 15-40% Gramnegativa aerober: Acinetobacter calcoaceticus subs. anitratus Acinetobacter lwoffi Bordetella bronchiseptica Citrobacter freundii Enterobacter aerogenes Enterobacter agglomerans Enterobacter cloacae* Escherichia coli* Haemophilus influenzae* Haemophilus parainfluenzae* Klebsiella oxytoca* Klebsiella pneumoniae* Legionella pneumophila* Moraxella catarrhalis* Morganella morganii Neisseria gonorrhoeae* Proteus mirabilis* Proteus vulgaris Serratia marcescens* 0-20% 0-20% 10-65% 19

Kategori (Med europeisk variation av resistens där denna är känd) Anaerober: Bacteroides distasonis Bacteroides fragilis* Bacteroides intermedius Bacteroides ovatus Bacteroides thetaiotaomicron* Clostridium difficile Corynebacterium species* Gardnerella vaginalis* Fusobacterium nucleatum Fusobacterium necrophorum Peptococcus niger Peptococcus species Peptostreptococcus species* Prevotella intermedia Prevotella oralis Propionibacterium acnes Andra mikroorganismer: Chlamydia pneumoniae* Chlamydia trachomatis* Mycoplasma hominis Mycoplasma pneumoniae* Ureaplasma urealyticum Intermediära (in-vitro intermediärt känslig) Grampositiva aerober: Staphylococcus epidermidis* inklusive meticillin-resistent Gramnegativa aerober: Stenotrophomonas (Xanthomonas) maltophilia Providencia stuartii Pseudomonas aeruginosa* 10-40% Anaerober: Bacteroides uniformis Bacteroides vulgatus Prevotella bivia Prevotella melaninogenica Resistenta Gram-positiva aerober: 20

Kategori (Med europeisk variation av resistens där denna är känd) Meticillin-resistent Staphylococcus aureus Gram-negativa aerober: Acinetobacter baumanii Alcaligenes xylosoxidans spp. denitrificans Burkholderia cepacia Andra mikroorganismer: Mycobacterium tuberculosis Mycobacterium avium-komplex * Klinisk effekt har visats för känsliga isolat för de godkända indikationerna. 21

Resistens Resistensutveckling in vitro mot trovafloxacin utvecklas långsamt genom flerstegsmutation. Resistensutveckling in vitro mot trovafloxacin uppträder med en generell frekvens av mellan 1 10-7 och 1 10-9. Verkningssättet skiljer sig från andra grupper av antibiotika såsom penicilliner, cefalosporiner, aminoglykosider, makrolider och tetracykliner. Det existerar ingen korsresistens mellan trovafloxacin och dessa medel. Korsresistens mellan kinoloner för gramnegativa organismer är trolig. Vissa grampositiva och anaeroba mikroorganismer som är resistenta mot andra kinoloner kan vara känsliga för trovafloxacin Som med alla antibiotika ska det empiriska valet av antibakteriell terapi inbegripa övervägande av epidemiologiska data över resistensmönstret för potentiella patogener. 5.2. Farmakokinetiska uppgifter Absorption Alatrofloxacin hydrolyseras snabbt till trovafloxacin i plasma efter intravenös infusion. Patienterna kan föras över från parenteral till peroral terapi när det är kliniskt lämpligt. Trovafloxacin absorberas väl från mag-tarmkanalen då det ges peroralt. Den absoluta biotillgängligheten är cirka 88 %. Absorptionen påverkas inte av föda. Serumkoncentrationen ökar proportionellt med dosen och halveringstiden är ungefär 11 timmar. Maximal serumkoncentration efter peroral administrering uppnås efter 1 2 timmar. Steady state uppnås efter tredje dagsdosen. Plasmakoncentrationer i förhållande till trovafloxacindoseringen: Dos Administrerin (mg) gssätt Maximal koncentration (engångsdos) (mg/l) 22 Maximal koncentration (multipeldos) (mg/l) Lägsta koncentration (24 timmar) (mg/l) 100 oralt 1,0 1,1 0,2 200 oralt 2,1 3,1 0,5 200 iv 2,7 3,1 0,6 300 iv 3,6 4,4 0,8 Distribution Trovafloxacin fördelas i hela kroppen. Snabb distribution av trovafloxacin in i vävnader ger högre koncentrationer i de flesta vävnader än i plasma eller serum. Koncentrationskvoter vävnad:serum spänner från ungefär 0,5 1 i intestinal- och uterusvävnad; i hud, ben och njure var kvoten i området 1 2. I lever var koncentrationerna ungefär 5 gånger dem som observerats i serum. Studier av penetration in i lungvävnad tydde på att vävnad:serum-kvoterna var större än 2, och ackumulering i bronkio-alveolära makrofager gav koncentrationer ungefär 20 gånger de som observerats i serum. Kvoter mellan koncentrationer i kroppsvätskor och serum var cerebrospinalvätska 0,25, peritonealvätska 0,4, vaginalsekret 1,8 och galla 14,9. Plasmaproteinbindningen är ungefär 76 %. Metabolism

Alatrofloxacin hydrolyseras snabbt till trovafloxacin i plasma. Trovafloxacin metaboliseras genom konjugering. 2,5 % av dosen återfinns i serum i form av den mikrobiologiskt aktiva N-acetyl-metaboliten. Eliminering Ungefär 50 % av en trovafloxacindos utsöndras oförändrad (43 % i feces och 6 % i urin). Ytterligare 13 % uppträder i urinen i form av esterglukuroniden, samt ytterligare 9 % i feces som N-acetylmetaboliten. Andra mindre betydelsefulla metaboliter (diacid, sulfat, hydroxikarboxylsyra) har identifierats i såväl urin som feces. Hos patienter med mild till måttligt nedsatt leverfunktion, ökar AUC för trovafloxacin jämfört med hos friska frivilliga. Hos patienter med måttligt nedsatt leverfuntion ökade AUC efter upprepad dosering av trovafloxacin med ungefär 50 %, men maximal koncentration påverkas inte. Farmakokinetiska data för patienter med svår leverinsufficiens saknas. Trovafloxacins farmakokinetik påverkas inte av mild till måttligt nedsatt njurfunktion. Serumkoncentrationen av trovafloxacin förändras inte signifikant för patienter med svår njurinsufficiens (kreatininclearance <20 ml/min). Maximal plasma koncentration var lägre hos patienter under hemodialys men AUC var jämförbar med den hos friska frivilliga. 5.3. Prekliniska säkerhetsuppgifter Studier vid akuta och upprepade doser: Prekliniska fynd var typiska för kinoloner till exempel artropati, testikeldegeneration, CNS-effekter och skelettmissbildningar hos foster. Dessutom observerades anemi hos råttor. Reproduktionsstudier: Studier med trovafloxacin peroralt visade inga teratogena effekter vid perorala doser av upp till 75 mg/kg för råttor och 45 mg/kg för kaniner. Studier med prodrug given intravenöst uppnådde mycket högre exponering för foster. För råttor och kaniner som givits intravenösa doser av 20 och 50 mg/kg/dag observerades skelettmissbildningar. Dessa fynd stämmer väl med kända effekter av andra kinoloner på skelettutvecklingen (se avsnitt 4.6). Fetotoxicitet: (t.ex. ökad mortalitet och minskad kroppsvikt) sågs i pre- och postnatala djurstudier. Mutagenicitet: Fyra in vitro- och ett in vivo-mutagenicitetstest har utförts med såväl trovafloxacin som alatrofloxacin. Resultaten av dessa studier tydde inte på någon mutagen potential. Carcinogenicitet: Inga djurstudier har utförts för att fastställa den cancerframkallande potentialen för trovafloxacin eller alatrofloxacin. Andra studier: Alatrofloxacin medförde överkänslighetsreaktioner i en djurmodell. Trovafloxacin visade inte någon antigen effekt i samma djurstudie. Efter intravenös infusion omvandlas alatrofloxacin snabbt till trovafloxacin. 23

6. FARMACEUTISKA UPPGIFTER 6.1 Förteckning över hjälpämnen TROVAN IV koncentrat till infusionsvätska: Saltsyra och/eller natriumhydroxid till ph 3.6-3.9. Vatten för injektion. 6.2. Blandbarhet Isoton koksaltlösning ( natriumklorid till injektionsvätskor 9 mg/ml) bör inte användas som spädningsmedel för administering. Lämpliga spädningsvätskor listas i avsnitt 4.2 och 6.6. 6.3 Hållbarhet 18 månader. Om TROVAN IV koncentrat för infusionsvätska spädes under aseptiska förhållanden är hållbarhetstiden för den färdigblandade lösningen 24 timmar vid 2-8 C eller 24 timmar vid 15-25 C. 6.4 Särskilda förvaringsanvisningar Förvaras under +30 C men frostfritt. Ljuskänsligt. Förvara flaskorna i originalförpackningen fram till användningen. Efter spädning ska lösningen förvaras mörkt. 6.5 Förpackningstyp och innehåll Injektionsflaskor innehållande 40 ml koncentrat till infusionsvätska. Flaskorna är förslutna med butylteflonbelagda korkar och aluminiumhättor med polypropylen överdrag. 6.6. Anvisningar för användning och hantering, och avfallshantering (om det är nödvändigt) TROVAN IV koncentrat till infusionsvätska levereras i engångsflaskor som innehåller en koncentrerad lösning av alatrofloxacinmesylat i vatten till injektion (motsvarande 200 mg trovafloxacin). Varje ml innehåller alatrofloxacinmesylat motsvarande 5 mg trovafloxacin. Lösningen måste okulärbesiktigas före användning. Endast klara lösningar utan synbara partiklar ska användas. Oanvänd lösning ska kasseras. Koncentratet ska spädas till 1 2 mg/ml i lämpligt spädningsmedel se avsnitt 4.2 samt ges som långsam intravenös infusion under 60 minuter. Koncentratet till infusionsvätska får inte ges som bolusinjektion. Koncentratet till infusionsvätska kan spädas med 5 % glukos för injektion 0,45 % natriumklorid för injektion 5 % glukos och 0,45 % natriumklorid för injektion 5 % glukos och 0,2 % natriumklorid för injektion 24

Ringer-laktat och 5 % glukos för injektion 7. INNEHAVARE AV GODKÄNNADE FÖR FÖRSÄLJNING Pfizer Limited, Ramsgate Road, Sandwich, Kent CT13 9 NJ, Storbritannien 8. NUMMER I GEMENSKAPSREGISTRET ÖVER LÄKEMEDEL EU/1/98/060/002 9. DATUM FÖR FÖRSTA GODKÄNNANDE/FÖRNYAT GODKÄNNANDE 03 Juli 1998 10. DATUM FÖR ÖVERSYN AV PRODUKTRESUMÉN 25