Bilaga I. EMA:s vetenskapliga slutsatser och skäl till avslag

Bilaga I EMA:s vetenskapliga slutsatser och skäl till avslag

EMA:s vetenskapliga slutsatser och skäl till avslag Övergripande sammanfattning av den vetenskapliga utvärderingen av Nerventra Kvalitetsfrågor Informationen om utveckling, tillverkning och kontroll av de aktiva substanserna och den färdiga produkten har lagts fram på ett tillfredställande sätt. Resultaten av de utförda testerna visar på samstämmighet och enhetlighet för produktens viktiga kvalitetskännetecken. Kvaliteten på denna produkt anser CHMP är godtagbar. Vid tiden för CHMP:s ställningstagande fanns det flera mindre olösta kvalitetsfrågor som inte påverkade produktens nytta-riskförhållande. Detektionsgränserna har inte lämnats in för de analytiska metoder som användes för att karakterisera två potentiella föroreningar av den aktiva substansen. Specifikationsgränserna för ett av de lösningsmedel som används i syntesen av den aktiva substansen bör revideras i specifikationen av den aktiva substansen baserat på resultaten av satsdata, och den analytiska metoden bör revideras och valideras. Dessa betänkligheter togs upp med sökanden under förfarandet men åtgärdades aldrig tillräckligt. Effektfrågor Det tillhandahölls begränsade data för lakinimods farmakodynamiska effekter hos människor. Mot bakgrund av att verkningsmekanismen inte undersökts tillräckligt och det molekylära målet fortfarande är okänt kunde ingen slutsats dras om den kliniska farmakologin för lakinimod. Den optimala dosen hade inte fastställts eftersom dosen om 0,6 mg var den enda dos som testades i fas III-studierna. I brist på data för användning av högre doser än 0,6 mg har lakinimods dosresponseffekt inte utvärderats tillräckligt för det skulle ha varit möjligt att bestämma den optimala dosen i den avsedda populationen. I ALLEGRO-studien påvisades en statistiskt signifikant effekt av lakinimod 0,6 mg jämfört med placebo för den årliga återfallsfrekvensen (p=0,0024). Samtidigt som detta resultat var förenligt med andra effektmått förknippade med återfall och stöds av känslighetsanalyser, var reduceringen av den årliga återfallsfrekvensen (annualised relapse rate, ARR) måttlig för lakinimod jämfört med placebo, 23 procent under 24 månader (RR= 0,770, 95 % KI: 0,650, 0,911) 1. I BRAVO-studien i vilken en aktiv komparator (Avonex) ingick lyckades inte dosen lakinimod om 0,6 mg visa på en statistiskt signifikant effekt jämfört med placebo på ARR (RR=0,823, 95 % KI: 0,664, 1,020, p=0,0746) vilket motsvarar en reducering av ARR på 17,7 procent. Till skillnad från detta gav en jämförelse av behandlingsarmen Avonex med placebo en riskkvot på 0,741 (95 % KI:0,596, 0,920, p=0,0067), vilket visade på en 25,9 procents reducering av den årliga återfallsfrekvensen. De förhandsangivna känslighetsanalyserna var förenliga med den primära analysen. Till följd av de obalanser som sågs vid baseline för genomsnittlig T2-lesionsvolym och andelen personer med gadoliniumförstärkande (gadolinium enhancing, GdE) T1-lesioner 1 inom samtliga behandlingsgrupper, utfördes ytterligare efterhandsanalyser med dessa parametrar för magnetisk resonanstomografi (MR) som kovariater i en korrigerad modell. En sådan korrigerad analys orsakade en högre effektstorlek för lakinimod 0,6 mg än för placebo på ARR (RR=0,787, 95 % KI: 0,637, 0,972) som var av statistisk signifikans (p=0,0264), men detta korrigerade resultat tydde ändå på en måttlig reducering av ARR på 21,3 procent hos patienter som behandlats med lakinimod 0,6 mg i BRAVO-studien. Samtidigt som dessa obalanser vid baseline även fanns i Avonex-gruppen är det av betydelse att behandlingseffekten för Avonex jämfört med placebo var statistiskt signifikant (p=0,0067) i den primära modellen på grund av en observerad större 1 RR: Relativ risk (Rate Ratio), 95 % KI: 95-procentigt konfidensintervall. p: p-värde

behandlingseffekt på 25,9 procents reducering av ARR (RR= 0,741, 95 % KI: 0,596, 0,920). Numeriskt var resultaten på ARR till fördel för Avonex jämfört med lakinimod. Dessutom kunde inte lakinimod visa statistisk signifikans jämfört med placebo på tiden fram till det första återfallet (HR 2 =0,813, 95 % KI:0,653, 1,014; p=0,0659), vilket väcker tvivel på känsligheten hos de resultat som iakttagits för ARR, efter den baseline-korrigerade analysen. Funktionsnedsättningens framskridande mättes som tid fram till en 3 månaders bekräftad ökning av EDSS-värdet (Expanded Disability Status Scale) som sekundärt effektmått. ALLEGRO-studien visade att lakinimod fördröjde tiden fram till 3 månaders bekräftat framskriden funktionsnedsättning, med en statistiskt signifikant reducering på 36 procent jämfört med placebo (HR= 0,641; 95 % KI: 0,452, 0,908; p=0,0122). BRAVO-studien lyckades inte visa en sådan effekt med en lägre riskreducering på 31,3 procent jämfört med placebo (HR=0,687, 95 % KI: 0,462, 1,020; p=0,0628). Resultaten på funktionsnedsättningens framskridande var dock numeriskt till lakinimods fördel jämfört med Avonex, även om de 95-procentiga konfidensintervallen för varje resultat överlappade. I en metaanalys innefattande 2 pivotala studier och fas II-studien LAQ/5062 påvisades en effekt av lakinimod på ARR som visade på en 21 procents reducering för lakinimod mot placebo (RR=0,79, 95 % KI: 0,69, 0,89, p=0,0002). Detta resultat var förenligt med den initialt inlämnade samlade analysen av de två pivotala studierna (reducering på 21,4 procent av ARR, p=0,0005) och betraktas som måttligt. Vad gäller funktionsnedsättningens framskridande fanns det en 32 procents reducerad risk för 3 månaders bekräftat framskriden sjukdom (HR= 0,68, 95 % KI: 0,52, 0,87, p=0,003). En efterhandsanalys innefattande ALLEGRO och BRAVO-studierna utfördes dessutom på 6 månaders oförminskat framskriden funktionsnedsättning som visade på 44 procents riskreducering av lakinimod 0,6 mg (HR= 0,56, 95 % KI: 0,41, 0,76, p=0,003). Detta resultat var i linje med tidigare rapporterade data och visade på reducering av 6 månaders bekräftat framskriden funktionsnedsättning i de 2 enskilda studierna (48 procent i ALLEGRO- respektive 39 procent i BRAVO). I de understödjande studierna föreslogs att lakinimods effekt skulle underhållas under långvarig behandling avseende ARR och funktionsnedsättningens framskridande. Det finns begränsade data efter avbruten lakinimod-behandling för att utvärdera den potentiella risken för återkomsteffekt (rebound effect). Lakinimods verkningsmekanism är okänd och den närmast måttliga effekten på återfall talar emot lakinimods lämplighet som behandling för den breda populationen med skovvis förlöpande multipel skleros (RRMS). Säkerhetsfrågor Förhöjda leverenzymvärden, hematologiska förändringar som oftast var små, ökade inflammatoriska markörer [t.ex. fibrinogen, C-reaktivt protein (CRP)], rygg- och nacksmärta samt appendicit har identifierats som betydande risker. Lakinimods effekt på levern verkade begränsas till förhöjda leverenzymvärden, men mekanismen bakom dessa händelser är okänd. Oftast rapporterades lindriga, asymtomatiska förhöjda leverenzymvärden (aspartattransaminas (AST), alanintransaminas (ALT) och gammaglutamyltransferas (GGT)), som i allmänhet inträffade inom 6 månader efter inledd behandling. Övergripande i de pivotala prövningarna uppnådde 4,7 procent av de lakinimod-behandlade personerna relevant förhöjda [> 3x den övre gränsen för normalvärdet] halter av ALT. Detta var mer framträdande för manliga än för kvinnliga personer. Hos 74 procent av personerna som hade 2 HR: Riskkvot (Hazard Ratio)

förhöjda ALT-nivåer och stod på lakinimod sjönk ALT till inom det normal intervallet medan de stod på lakinimod. Inflammatoriska markörer (CRP, sänkningsreaktion eller SR, fibrinogen) var förhöjda hos friska frivilliga försökspersoner i fas I-studier. I de pivotala studierna sågs en tydlig ökning av halterna av fibrinogen (40 procent mot 28 procent) och vita blodkroppar (27 procent mot 15 procent) till värden över den övre gränsen för normalvärdet hos en högre procentandel av patienter med lakinimod än med placebo. Ökade halter av fibrinogen var tydliga från månad 1. Fram till månad 15 i de pivotala studierna var andelen patienter med förhöjda halter av CRP och fibrinogen något högre (med cirka 1-2 procent) i lakinimod-gruppen jämfört med placebo. Vid månad 2 var denna skillnad statistiskt signifikant (cirka 4,1 procent mot 2,3 procent) och betraktades som kliniskt relevant. Det finns långtidsdata för upp till 4 år som avslöjade att andelen patienter vid månad 48 med potentiellt kliniskt signifikant förhöjda halter av CRP ökade till 5,4 procent i lakinimod-gruppen. I de pivotala studierna var incidensen av fibrinogen-halter som ansågs potentiellt kliniskt signifikanta (> 6 g/l) högre i lakinimod-gruppen än i placebogruppen (5,5 procent mot 2,6 procent). Maximalt fibrinogen översteg inte > 2,5x den övre gränsen för normalvärdet och låg på 9,0 g/l i lakinimod-gruppen och 8,4 g/l i placebogruppen vid alla tillfällen fram till månad 24. Totalt sett tenderade den genomsittliga durationen av förhöjt fibrinogen eller CRP vara längre i lakinimod-gruppen än i placebogruppen. Hematologisk toxicitet var relevant med lakinimod vid jämförelse med placebo, med oftast lätt förhöjda leukocyt-halter och minskat antal röda blodkroppar och trombocyter. Två fall av anemi och ett fall av leukemi i lakinimod-gruppen betraktades som allvarliga. Det finns för närvarande en hög grad av osäkerhet kring lakinimods karcinogena potential. Lakinimod har en oklar farmakologi som försvårar bedömningen av eventuella farmakologidrivna proliferativa eller metaplastiska processer. En potentiell karcinogenicitet förknippad med munhåla och uterus kan inte uteslutas på grundval av prekliniska data. Det saknas mekanistiska data för att utesluta dessa potentiella risker hos människor. Efter en jämförelse mellan lakinimod, tetraklordibenso-p-dioxin (TCDD) och dioxinlika substanser (DLC) vad gäller större icke-neoplastisk toxicitet, där alla toxicitetsstudier med upprepad dosering med lakinimod beaktades, kunde man, även om de histopatologiska fynden inte visade på en fullständig överlappning, dra slutsatsen att lakinimod delar en allmän proinflammatorisk, hyperplastisk (förmage, munhåla och njurar), hepatisk och tyroideatoxicitetsprofil med TCDD och DLC. Lakinimod delade även dioxinklasseffekten av att vara en potent inducerare av CYP1A2. Med tanke på komplexiteten och mångfalden av Aryl-kolvätereceptor (AhR)-medierade toxiska reaktioner, förväntas ingen fullständig överlappning mellan lakinimod och TCDD. Dessutom påträffades slående likheter inom missbildningsmönstren (se nedan) vid jämförelse av lakinimods och TCDD:s teratogena effekter på råttor, och en mekanism som involverar AhR- östrogenreceptorns (ER) cross-talk-reaktionsväg kunde inte uteslutas. Betydande osäkerhet kvarstår även kring den okända immunmodulerande eller immunsuppressiva potentialen och de potentiella riskerna förknippade med långvarig användning (dvs. cancer, infektioner, inflammation), som även bidrar till den otillräckliga karakteriseringen av lakinimods säkerhetsprofil i den avsedda patientpopulationen, även om inga belägg för en ökad risk för maligniteter, immunsuppression eller infektioner sågs i de för närvarande tillgängliga kliniska uppgifterna. Lakinimod var teratogent hos råttor och orsakade hypospadi i honor. De känsligaste dagarna för inducering av dessa missbildningar var dagarna 18-21 av dräktigheten hos råttor, medan exponering före implantation eller under digivning inte inducerade denna typ av missbildning. Hos F1-hanar rapporterades också hypospadi och övriga fynd bestod av dosberoende försenad tillväxt som kvarstod upp i vuxen ålder i högdosgruppen, en tydlig dosberoende försening av könsmognaden, och nedsatt fertilitet trots normala spermieparametrar. Dessutom var de absoluta vikterna av prostatan och sädesblåsorna nedsatta vid högdosnivån. Utöver de urogenitala

avvikelserna hos F1-honor fanns även behandlingsrelaterade effekter på tillväxten, försenad vaginal öppning som bara sågs vid högdosnivån, förlängd estruscykellängd, samt nedsatt fertilitet vid medel- och högdosnivåerna. Behandlingen hade även en effekt på F2-generationen i form av nedsatt livsduglighet hos F2-ungar som fötts av F1-honor (högdosgrupp). De flesta av fynden som påträffades i F1-djur tydde på en hormonell effekt av lakinimod. En effekt av lakinimod på AhR-ER cross-talk-reaktionsvägen kan inte uteslutas som en möjlig mekanism bakom dess potentiella endokrinstörande effekter. Inga definitiva slutsatser kunde dras vad gäller lakinimods teratogena potential i cynomolgusapor. I kliniska ms-studier var kvinnor i fertil ålder tvungna att använda effektiva preventivmedel. Trots detta har 74 graviditeter rapporterats i utvecklingsprogrammet för lakinimod, varav 43 rapporterades hos patienter som exponerats för lakinimod (38 kvinnliga patienter behandlades och 5 manliga försökspersoner rapportade graviditeter hos partner) fram till den 1 september 2013. De potentiellt försenade effekter av lakinimod som sågs i prekliniska studier (särskilt på pubertet och fertilitet) och inte skulle ses vid födseln är en viktig fråga för CHMP, i synnerhet vid tanke på den avsedda användningen till ms-patienter (oftast kvinnor i fertil ålder) och frånvaron av en in vivo interaktionsstudie som undersöker lakinimods potentiella effekt på farmakokinetiken för orala preventivmedel. Även om incidensen av ischemisk hjärtsjukdom var låg var den högre i lakinimod-gruppen än i placebogruppen (0,6 procent mot 0,1 procent) i de pivotala studierna. Totalt sett förekom ischemisk hjärtsjukdom i 20 rapporter om 15 personer (0,6 procent) inräknat 2 personer som diagnostiserades med hjärtinfarkt i lakinimod-gruppen. Två av nio dödsfall i lakinimod-gruppen inträffade till följd av kardiovaskulär svikt (plötsligt dödsfall inom 5 timmar efter behandling) respektive hjärtinfarkt (efter 5 månaders behandling). Patienter med signifikanta kardiovaskulära tillstånd utestängdes från de pivotala prövningarna. På grundval av detta och med hänsyn till säkerhetsuppgifterna från roquinimex, en strukturellt relaterad produkt, betraktades kardiotoxicitet som en potentiell risk för lakinimod. På grund av potentialen för bildning av vävnadsaddukter som setts i prekliniska studier, bör överkänslighetsreaktioner på läkemedel betraktas som en potentiell risk för lakinimod, med tanke på dess avsedda kroniska användning. Sammanfattningsvis är lakinimod en helt ny substans som föreslås som en oralt administrerad behandling av skovvis förlöpande multipel skleros. Inom EU finns för närvarande ett antal msläkemedel i form av orala eller parenterala beredningar som är indicerade antingen som förstahands- eller andrahandsterapier. Den exakta verkningsmekanismen för lakinimod är okänd och det molekylära behandlingsmålet har inte identifierats. Denna kunskapsbrist väckte allvarliga farhågor över lakinimods farmakologi, i synnerhet med tanke på dess totalt sett ogynnsamma toxicitetsprofil (allmän toxicitet, karcinogenicitet och reproduktionstoxicitet). Dessutom korrelerar toxicitetsprofilen väl med vad som har visats för AhR-agonister såsom TCDD (dioxin). De främsta riskerna för människor av lakinimod innefattade förhöjda leverenzymvärden, ökade inflammatoriska markörer (t.ex. CRP, fibrinogen), rygg- och nacksmärta, hematologiska förändringar, appendicit samt potentiella risker för karcinogenicitet och teratogenicitet på grundval av fynd i djurförsök. Det saknas uppenbara åtgärder för riskminimering för den potentiella karcinogena risken. Erfarenheten av det kliniska utvecklingsprogrammet för lakinimod har visat på dålig graviditetskontroll i målpopulationen. I detta sammanhang är de preventiva åtgärdernas ändamålsenlighet tveksam när det gäller potentiella teratogena och långsiktiga endokrinstörande effekter. Total sett ansågs de föreslagna åtgärderna för riskminimering inte vara tillräckliga för att minska dessa risker till en godtagbar nivå. Samtidigt som en effekt visades på funktionsnedsättningens framskridande var effekten på återfall måttlig vid den föreslagna dosen om 0,6 mg i den breda vuxna RRMS-populationen, och vägde inte tyngre än farhågorna över säkerheten.

Den totala toxicitetsprofilen (allmän toxicitet, karcinogenicitet och reproduktionstoxicitet) som setts i djurförsök är ogynnsam och en potentiell karcinogen risk vid långvarig användning hos människor kan för närvarande inte uteslutas, särskilt med tanke på att lakinimods verkningsmekanismen inte har undersökts tillräckligt och är okänd. Den måttliga effekten av lakinimod på återfallsfrekvensen hos vuxna patienter med skovvis förlöpande multipel skleros (RRMS) vid den föreslagna dosen om 0,6 mg väger inte tyngre än farhågorna över säkerheten, bortsett från den mer uppmuntrande effekten på funktionsnedsättningens framskridande. Frånvaron av uppenbara åtgärder för att åtgärda den potentiella karcinogena risken och de potentiella endokrinstörande effekterna och följaktligen för att säkerställa en säker långvarig användning av lakinimod i RRMS-populationen är oroväckande. Det finns även belägg för begränsad ändamålsenlighet hos de graviditetsförebyggande åtgärderna i kliniska studier för att åtgärda den potentiella risken för teratogenicitet och försenade effekter. Den 23 januari 2014 fann CHMP därför att nytta-riskförhållandet för lakinimod var negativt vid den föreslagna dosen om 0,6 mg vid behandling av vuxna patienter med skovvis förlöpande multipel skleros och rekommenderade att ansökan om beviljande av godkännande för försäljning av Nerventra skulle avslås på grund av att säkerheten och effekten för ovanstående läkemedel inte har påvisats på ett lämpligt och tillfredsställande sätt. Den 24 mars 2014 lämnade sökanden in sina utförliga skäl till att begära förnyad prövning av CHMP:s ställningstagande som rekommenderade avslag på ansökan om godkännande för försäljning. Sammanfattning av sökandens skäl till omprövning: Sökanden lämnade in följande argument: Skäl till överklagande icke-kliniska överväganden - Lakinimod är en AhR-aktivator och har som sådan vissa likheter med andra AhR-aktiverande föreningar, i vilka ingår läkemedel och kostsubstanser. På grundval av kompletterande analyser som utfördes för att förstå de ingående mekanismerna menade sökanden att det är tydligt att lakinimod skiljer sig kraftigt från TCDD/DLC, och inte ger samma toxiska effekter som denna klass av substanser. Det finns större likheter mellan lakinimod och den kostrelaterade AhR-aktivatorn indol-3- karbinol (I3C), en förening i broccoli och andra korsblommiga grönsaker. - Lakinimod inducerade en låg incidens av tumörer i munhålan och i uterus hos honråttor och sköldkörteltumörer hos hanråttor. Sökanden menar att karcinogenicitetsfynden är artspecifika och inte innebär en förhöjd karcinogenicitetsrisk hos människor. - Vad gäller CHMP:s betänkligheter om lakinimods endokrinstörande potential menade sökanden att lakinimod klart skiljer sig från endokrinstörare såsom dietylstilbestrol (DES) eftersom varken lakinimod eller dess spårmetabolit, N-deetylerad metabolit (DELAQ), binder eller aktiverar östrogenreceptorn. - Vad gäller CHMP:s farhågor om utvecklings- och reproduktionstoxicitet erkände sökanden att det fortfarande finns en möjlighet till AhR-inblandning i dessa fynd med tanke på AhR:s roll i utvecklingsprocesser hos djur. För att minska den potentiella teratogena risken för människor åtog sig sökanden ändå att genomföra ett rigoröst graviditetspreventionsprogram i kliniska prövningar och i programmet efter godkännandet för försäljning för att förhindra exponering för lakinimod under graviditeten. - För att hantera CHMP:s farhågor om bristen på förståelsen av lakinimods farmakologiska verkningsmekanism och den möjliga inblandningen av AhR, menade sökanden att lakinimods

farmakologiska verkningsmekanism undersökts grundligt och drog slutsatsen att lakinimod och andra AhR-aktivatorer (inräknat TCDD/DLC) delar ett antal biologiska effekter på immunsystemet. Det finns dock tydliga skillnader i de inblandade cellulära mekanismerna. Även om det är sannolikt att AhR kan vara inblandad i lakinimods biologiska/farmakologiska verkningsmekanism finns det för närvarande inga molekylära bevis för denna hypotes. Sökanden åtog sig att fortsätta undersökningarna av lakinimods verkningsmekanism, samt att undersöka de inblandade mekanismerna i de oönskade signaler som setts hos djur för att ytterligare klargöra en möjlig relevans för människor. Yttrande om risk och nytta Sökanden ansåg att lakinimod har visat effekt på skovbaserade resultat i linje med övriga standardterapier för RRMS. Lakinimods effekter på funktionsnedsättningens framskridande är stora, konsekventa, bevaras över allt striktare tidsintervall för bekräftelse och påvisas över hela spektrumet av baseline Expanded Disability Status Scale (EDSS). Sökanden noterade att den kliniska profilen överensstämmer med icke-kliniska fynd förknippade med diffusa förändringar i hjärnvävnad som verkar normal, kroniska förändringar i vit och grå hjärnsubstans. Ytterligare bekräftelse av effekten på hjärnvävnadsförlust kommer från en ALLEGRO MR-stödjande studie som visar en minskad atrofi i hela hjärnan, regional talamisk atrofi, bevarande av MTR i hela hjärnan liksom i vit substans som verkar normal (normal appearing white matter (NAWM)), samt minskning av utvecklingen av permanenta T1 hypointensiva lesioner. En sådan mekanism kan erbjuda en alternativ behandlingsmetod hos RRMS-patienter och kan vara av särskilt värde för ms-patienter hos vilka skovens och skovfrekvensens påverkan förväntas vara kliniskt mindre signifikanta och reduceringen av bekräftat framskriden funktionsnedsättning (confirmed disability progression, CDP) via en alternativ väg eftersöks. Sökanden föreslog därför att lakinimod indiceras för patienter med RRMS som har uppvisat en förvärrad sjukdom och uppnått ett EDSS över 3 (EDSS >3). För den föreslagna populationen är det desto viktigare att minska ytterligare framskridande av funktionsnedsättningen, eftersom de följande stegen i framskridandet av deras sjukdom har kliniskt signifikanta effekter på funktionen och i synnerhet på mobiliseringen. Dessa patienter är äldre, har längre sjukdomstid, har oftast fått föregående sjukdomsmodifierande terapier i medlemsstaterna och utvecklat måttlig funktionsnedsättning och hjärnvävnadsförlust trots att de behandlats med tillgängliga sjukdomsmodifierande terapier. I punktskattningarna av effektprofilen i denna grupp ingår 25 procents reducering av återfallsfrekvensen, 53 procents reducering av 6 månaders bekräftad förvärring av funktionsnedsättningen, liksom reducerad hjärnatrofi. Totalt sett och eftersom inga differentialbehandlingeffekter på centrala kliniska och MR-effektmått sågs mellan dessa två EDSS-undergrupper, är MSFC (Multiple Sclerosis Functional Composite) ett undantag. I undergruppen EDSS>3 noteras en signifikant MSFC-effekt av lakinimod (genomsnittlig skillnad i z-värdet på 0,25; p=0,0009). Interaktionen för denna MSFC-behandlingseffekt efter undergrupp är statistiskt signifikant (p= 0,0037). Det fanns en signifikant behandlingsnytta på T25FW, vilket verkar styra MSFC-effekten i undergruppen EDSS>3. En behandlingseffekt på T25FW är också tydlig i de enskilda studierna (ALLEGRO och BRAVO). Det fanns ingen signifikant skillnad i PASAT (paced auditory serial addition test) eller 9HPT (9-Hole Peg Test) mellan lakinimod- och placebobehandlade personer i någon av undergrupperna, även om riktningarna på förändringen överensstämde med en lakinimod-effekt. Enligt sökanden upplevde dessa patienter en signifikant 59-procentig effekt på T25FW, vilket tyder på en viktig nytta för motorisk aktivitet och bevis för den djupgående effekten på bekräftad förvärring av funktionsnedsättningen.

De identifierade kliniska och laboratoriemässiga riskerna med lakinimod är i allmänhet lindriga och är inte oroväckande i denna specifika population. De potentiella riskerna för mänsklig teratogenicitet och potentiell karcinogenicitet, som kan uppstå vid långvarig behandling, förväntas minska i den nyligen identifierade målsubpopulationen genom betydligt mindre antal förväntade graviditeter i denna population och totalt kortare potentiell exponering under RRMS-fasen, eftersom dessa patienter påbörjar behandling senare i sjukdomsförloppet. Enligt sökanden är detta särskilt relevant eftersom lakinimod saknar mutagen eller klastogen potential. Om den måttliga effekten av lakinimod på återfall beaktas, liksom dess större effekt på funktionsnedsättningens framskridande och de potentiella riskerna, anser sökandens att nyttariskförhållandet är positivt i målpopulationen av patienter som uppnått ett EDSS-värde över 3. Åtgärder för att hantera de potentiella riskerna Sökanden erkänner att en potentiell långsiktig karcinogen risk för människor inte kan uteslutas, eftersom en ökad incidens av cancer i munslemhinnan och uterina adenokarcinom sågs hos råttor efter behandling med lakinimod. Det är dock sökandens övertygelse att karcinogenicitetsfynden från studier på gnagare är artspecifika och inte innebär en förhöjd karcinogenicitetsrisk hos människor. Farhågorna över denna potentiella långsiktiga risk mildras dessutom av frånvaron av en signal för en ökad cancerrisk från det omfattande kliniska prövningsprogrammet, det faktum att lakinimod aktiverar AhR-reaktionsvägen på ett icke-dlc-sätt, samt den betydande osäkerheten kring en observerbar mänsklig cancerrisk också för DLC-föreningar hos exponerade individer. Vidare kommer exponeringen att vara betydligt nedsatt för populationer av RRMS-patienter med EDSS över 3. Frånvaron av uppenbara kliniska eller laboratoriemässiga åtgärder för att hantera potentiell karcinogenicitet ingår i denna typ av risk, vilken är i linje med liknande problem med andra produkter med påvisad djurkarcinogenicitet. Sökanden föreslog att liknande åtgärder införs som de som redan föreslagits för andra produkter med en potentiell eller identifierad cancerrisk, inräknat en studie efter godkännande för försäljning (PASS-studie) för att ytterligare karakterisera risken. Denna PASS-studie kommer att anpassas till CHMP:s samtliga rekommendationer. Ytterligare ändringar av märkningen föreslogs, inräknat en kompletterande varning förknippad med den potentiella karcinogena risken. Sökanden medgav även att den mänskliga relevansen av potentiell teratogenicitet och långsiktiga effekter inte kan uteslutas för lakinimod, och menade att det finns ett förslag på att inrätta ett heltäckande graviditetspreventionsprogram. CHMP bedömde alla utförliga skäl till omprövningen och argument som sökanden lade fram, samt beaktade den vetenskapliga rådgivande gruppens synpunkter (SAG- Neurology) från den 8 maj 2014, arbetsgruppen för säkerhet (SWP) och kommittén för säkerhetsövervakning och riskbedömning av läkemedel (PRAC). CHMP:s uppfattning om skäl nr 1 till avslag CHMP vidhåller sin uppfattning att lakinimods verkningsmekanismen inte hade undersökts tillräckligt och är okänd. Detta bidrar till säkerhetsprofilens otillräckliga karakterisering, med tanke på att lakinimod hos djur är en karcinogen och teratogen substans på många platser. CHMP vidhöll sin uppfattning att det för tillfället inte går att utesluta en potentiell karcinogen risk vid långvarig användning hos människor. Även om fynden från djur inte ses som en stor källa till oro på grund av en trolig icke-genotoxisk karcinogenicitetsmekanism, kvarstår ändå sådana farhågor eftersom det är svårt att förutse vilken relevans toxiciteten har för människor till följd av bristen på mekanistisk förståelse av fynden från djur, i enlighet med SAG och SWP. Det indirekta fynd som sökanden lämnade in som förklaring av mekanismen bakom karcinogenicitetsfyndet (tumörer i munhålan och uterina adenokarcinom) var heller inte särskilt övertygande och fler mekanistiska data skulle krävas för att utesluta dessa farhågor över säkerheten.

Trots att CHMP erkände SAG:s synpunkt att lakinimod kan aktivera AhR men ändå verkar skilja sig från dioxin-lika substanser, så betraktade inte CHMP jämförelsen av lakinimods toxicitetsprofil, TCDD och I3C som tillräckligt bevis för slutsatsen att lakinimod är en icke-toxisk AhR-agonist. Den jämförelse som sökanden lade fram av toxicitetsprofilen för lakinimod och TCDD/DLC ansågs selektiv, såsom SWP hade påpekat. CHMP fann det lämpligare med en jämförelse med hjälp av samtliga toxicitetsdata för lakinimod, i enlighet med den föregående SWP-rapporten under den initiala utvärderingen. Lakinimod delar en allmän proinflammatorisk, hyperplastisk (förmage, munhåla och njurar), hepatisk och tyroideatoxicitetsprofil med TCDD och DLC. Det bör noteras att inflammatoriska biverkningar har observerats vid kliniska prövningar med lakinimod, utifrån uppkomsten av peritonit, appendicit och ökade nivåer av fibrinogen och CRP. Till andra oönskade händelser vid kliniska prövningar räknas förhöjda leverenzymvärden, hematologiska förändringar och oftare förekommande rygg- och nacksmärta. I linje med dessa betänkligheter noterade CHMP även att incidensen av appendicit steg kraftigt hos arbetstagare som exponerats för TCDD efter en incident i en kemisk reaktor 1953, vilket talar emot de jämförande uppgifter som sökanden lade fram. En presentation av samtliga resultat av genuttryck som sökanden studerat, helst i form av värmekartor, skulle ha möjliggjort en direkt jämförelse av genuttrycksmönster som produceras av lakinimod, TCDD och I3C och kunde göra det lättare att förstå lakinimods verkningsmekanism och toxicitet som fortfarande är okända, även om CHMP totalt sett enades om att lakinimods toxicitetsprofil bör utvärderas för sig själv. Som SAG har förklarat, är skillnader jämfört med I3Clika substanser dessutom svåra att verifiera. Inga slutsatser kunde dras om de data som lades fram till stöd för likheten mellan I3C och lakinimod i frånvaro av den nämnda NTP-rapporten (National Toxicology Program) om I3C. Vidare finns det potentiella endokrinstörande effekter, särskilt mot bakgrund av den påträffade teratogeniciteten hos råttor. Dessa effekter kan vara förknippade med AhR-aktivering efter behandling med lakinimod, men kan inte utvärderas vidare till följd av otillräcklig undersökning av lakinimods verkningsmekanism. Efter att ha beaktat osäkerheten i samband med verkningsmekanismen är CHMP fortsatt bekymrad över den övergripande toxicitetsprofilen av lakinimod som har setts i djurförsök, i synnerhet potentialen för karcinogenicitet och teratogenicitet. CHMP noterade SAG:s slutsatser om den påträffade teratogeniciteten och karcinogeniciteten, i synnerhet att den karcinogena risken kunde godtas i samband med en tydlig klinisk nytta och att en strikt graviditetskontroll skulle behövas eftersom lakinimod är en tydligt teratogen substans. Eftersom de huvudsakliga kliniska studier som lämnades in för denna ansökan inte ansågs ha visat tillräcklig nytta, fann CHMP att obalansen i säkerhetsfarhågorna fortfarande kvarstod. CHMP:s uppfattning om skäl nr 2 till avslag Under den förnyade prövningen föreslog sökanden att indikationen skulle begränsas till vuxna patienter med förvärrad skovvis förlöpande ms och minst måttlig neurologisk funktionsnedsättning (t.ex. EDSS över 3). Nerventra är inte indicerat för patienter med primär eller sekundär progressiv ms. I linje med SAG:s slutsatser ansåg CHMP att en sådan RRMS-population inte var en tydligt definierad målpopulation. CHMP noterade vidare att sökandens förslag byggde på en ännu opublicerad klinisk referens. Sökanden baserade sitt förslag på post-hoc-analyser av just denna undergrupp av patienter, som kan betraktas som en undergrupp inom den globala population som ingår i de kliniska studierna. Undergruppsanalyserna måste som sådana tolkas med försiktighet och deras validitet måste säkerställas, i enlighet med rekommendationen i Guideline on the investigation of subgroups in confirmatory clinical trials (EMA/CHMP/539146/2013). Med tanke på att lakinimods verkningsmekanism ännu inte fastlagts, är det osäkert huruvida en differentialeffekt kan förväntas på grundval av EDSS-värdet vid baseline.

Fas III-programmet för Nerventra bestod av RRMS-patienter med EDSS på 0 till 5,5 varför inga data finns tillgängliga från patienter med svårare funktionsnedsättning; det genomsnittliga EDSSvärdet vid baseline var 2,5. Patienter är fullt mobila upp till ett värde på 4,5 och kan gå 500 meter när värdet är 4,0. När gångavståndet reduceras till 100 meter är värdet 5,5 (men funktionsnedsättningen är tillräckligt allvarlig för att utesluta fullständiga aktiviteter i det dagliga livet; Kurtze JF, 1983). Det har rapporterats att från värden på 3,0 viktas EDSS tungt mot mobil funktionsnedsättning och är mindre känsligt för andra dimensioner av ms såsom armfunktion och kognitiv funktion (Polman CH et al., 2010); dessutom svarar EDSS mindre på förändringar hos patienter med svårare sjukdom. Funktionsnedsättning vid ms omfattar ett antal funktionssystem och innefattar andra symtom än nedsatt mobilitet såsom trötthet, smärta, kognitiv funktionsnedsättning, tarm- och blåsrubbningar och nyttan vid alla dessa symtom är fortfarande oklar. Behandlingseffekten var något bättre hos patienter med ett EDSS-värde över 3,0 i motsats till ett EDSS på 3,0 och under, vare sig för ARR (25 procent mot 20 procent), tid till 3-månaders CDP (40 procent mot 31 procent), tid till 6-månaders CDP (53 procent mot 40 procent) och MSFC z- värde. Emellertid ses liten skillnad för hjärnatrofi eller T2-lesioner och effekten på Gd-förstärkta T1-lesioner är halverad. Den lägre effekten på Gd-T1-förstärkta lesioner sågs hos patienter med större funktionsnedsättning, vilket kan vara oroväckande vid långvarig behandling. Inlämnade data visar på en tämligen konsekvent effekt genom EDSS-spektrumet från 0 till 5,5. Lakinimod verkade inte ha annan verkan med hänsyn till baseline EDSS eller andra egenskaper hos RRMS-populationen, vilket även SAG konstaterar. Undergruppsanalyser av 6-månaders CDP visade begränsad numerisk skillnad oavsett om en begränsningspunkt på 2 eller 3 valdes för EDSS-värdet. CHMP enades om att den huvudsakliga skillnaden verkade ligga i förbättringen av MSFC z-värdet, där en statistiskt signifikant skillnad ses från ett EDSS-värde vid baseline på 3,5. MSFC är ett 3- delat kvantitativt instrument som mäter arm-, ben-, och kognitiv funktion med 9-Hole Peg Test (9HPT, arm-/handrörlighet), Timed 25-Foot Walk (T25FW, benfunktion) och Paced Auditory Serial Addition Test (3-sekundsversion, PASAT3; kognition). I den totala populationen visade inte resultaten på MSFC-värdet vid månad 24 en statistiskt signifikant skillnad mellan lakinimod och placebo (p=0,5893); detta ansågs oförenligt med den effekt som ses för EDSS-värdet och hjärnatrofin. Förbättringen av MSFC z-värdet för patienter med EDSS > 3 var 0,245. Det finns dock ingen accepterad, kliniskt meningsfull förändring för MSFC z-värdet (Polman JC et al., 2010). Denna effekt verkar främst ha sin grund i en förbättring av T25FW och mycket liten skillnad ses för PASAT och 9HPT. Baseline T25FW var 8,29 +/- 6,81 sekunder hos patienter med EDSS >3,0. Efter 24 månader var T25FW 4,732 sekunder längre i placebogruppen men bara 1,941 sekunder längre i gruppen lakinimod 0,6 mg. Emellertid har inga responderdata (ökning på minst 20 procent i T25FW) lämnats in, vilket skulle ha varit användbart för att bedöma den kliniska relevansen. Det främst bidraget till förbättring av CDP med lakinimod 0,6 mg sågs dock för EDSS-värdets pyramidala (37 procent), cerebellära (33 procent) och mobilitetsrelaterade funktionssystemsvärden (41 procent). Dessutom skedde förbättringen av mobilitet oberoende av en framskriden funktionsnedsättning under fas III-studierna. Den exakta mekanismen för effekten på T25FW är okänd och eftersom ingen parallell förbättring (t.ex. på synen, livskvaliteten) diskuterades är det svårt att sätta in dessa förändringar i ett sammanhang eller göra antaganden vid långsiktig behandling, särskilt som bara en måttlig effekt sågs på återfall och MR T1- och T2-lesioner. Dessutom är T25FW ett kort test och resultaten bekräftas inte av andra mobilitetstester såsom längre gångtest eller Multiple Sclerosis Walking Scale. Tagna tillsammans gör avsaknaden av liknande positiva resultat i andra dimensioner än

mobilitet för patienter med ett baseline EDSS > 3 att argumenten stärks för att en sådan population inte var en korrekt definierad och kliniskt motiverad undergrupp av RRMS-populationen. På grundval av sjukdomens naturliga historia skulle dessutom vissa patienter, när väl en viss grad av funktionsnedsättning uppnåtts vid RRMS, träda in i en fas där sjukdomens framskridande verkar vara mindre beroende av tidiga fall av inflammation/återfall, vilka annars tenderar att minska/försvinna med tiden, och mer beroende av sjukdomens degenerativa komponent. Detta är den så kallade sekundära formen av progressiv multipel skleros. Denna är dock högst variabel hos patienterna och uppträder inte vid en viss tidpunkt, utan är snarare en kontinuerlig övergångsprocess. Det finns ingen överenskommen definition för att identifiera patienter vars kommer att framskrida till en sekundär progressiv multipel skleros (SPMS) och graden av ansamlad funktionsnedsättning uppmätt genom enbart EDSS anses inte tillräcklig för att korrekt definiera dessa patienter. Faktum är att det ur klinisk synvinkel inte går att fastställa en tydlig begränsningspunkt i EDSS och att 3-punktvärdet snarare verkar godtyckligt. Att identifiera patienter på gränsen till framskriden funktionsnedsättning kanske inte går att genomföra. CHMP erkände att patienter som övergår i en framskriden form kan sannolikt dra nytta av behandlingar som är inriktade på sjukdomens degenerativa komponent, men lakinimod har hittills inte visat sig ha en sådan effekt på patienter med sant progressiva ms-former, enligt de tydliga kraven i Guideline on Clinical Investigation of Medicinal Products for the Treatment of Multiple Sclerosis eller ms-riktlinjen (CPMP/EWP/561/98, Rev.1). Patienter med förvärrad sjukdom och ett EDSS>3 är inte en överenskommen definition av patienter vars sjukdom framskrider oberoende av återfall och definierar inte en homogen undergrupp av patienter. Faktum är att RRMS-patienter med ett EDSS>3 mycket väl kan ha framskridit och fortsätter att framskrida i tätt samband med återfall. Förutsatt att samtliga RRMSpatienter inom EU med ett EDSS>3 kommer att stå på behandling, finns det ett antal behandlingsalternativ med en väldefinierad nytta-riskkvot vid RRMS om ett svar skulle saknas på en sjukdomsmodifierande terapi ( förvärrad sjukdom ), varför de är kandidater för vilken som helst av de tillgängliga behandlingsalternativen. Dessutom visade data från det föregående förfarandet att lakinimods effekt på ARR, hjärnatrofi och funktionsnedsättningens framskridande inte var statistiskt signifikant jämfört med placebo för patienter som tidigare behandlats med interferoner (endast effekten på MRI-parametrar var statistiskt signifikant). Faktum var att effekten av lakinimod 0,6 mg var två gånger mindre än i undergruppen utan tidigare användning av interferoner för ARR (13 procent mot 27 procent), hjärnatrofi (17,4 procent mot 34,6 procent) och tid till bekräftad EDSS-progression-6 månad (28,7 procent mot 58,2 procent). I den lilla undergruppen av patienter med tidigare glatiramer-användning (n=84) hade lakinimod ingen effekt på ARR jämfört med placebo (n=89). För alla andra effektmått (framskriden funktionsnedsättning och MR-parametrar) sågs en effekt av lakinimod jämfört med placebo men var inte statistiskt signifikant. Dessa fynd talar emot lämpligheten av lakinimod-behandling i en undergrupp av RRMS-patienter med sjukdom som förvärras trots behandling. Dessutom kan ingen extrapolering göras till patienter med svårare funktionsnedsättning vad gäller mobilitet eftersom ingen patient med minst EDSS 6 ingick i de huvudsakliga kliniska studier som lämnades in för den aktuella ansökan. Den föreslagna verkningsmekanismen hänger samman med prekliniska fynd av nervskyddande effekter och antiinflammatoriska effekter. I detta avseende noterade CHMP att en ökning har rapporterats av antalet vita blodkroppar tillsammans med ökat C- reaktivt protein efter behandling med lakinimod, vilket talar emot ett sådant påstående. Rygg- och nacksmärta samt appendicit har tydligt identifierats som kliniska risker. Vad gäller ökade inflammatoriska markörer har fibrinogen och CRP ingående studerats i samband med kardiovaskulära händelser och dödlighet. I de kliniska studierna inträffade ett byte från normalt till förhöjt fibrinogen hos fler lakinimod-behandlade patienter än med placebo (42,9 procent mot 33,8 procent), medan förändringen från normalt till

högt CRP var likartad i lakinimod- och placebogruppen (16,5 procent mot 17,8 procent). De flesta av patienterna hade ingen förändring i sitt baseline CRP-tillstånd (80,4 procent mot 79,4 procent). Under den muntliga förklaringen den 19 maj 2014 gick inte sökanden vidare med den föreslagna begränsade indikationen vuxna patienter med förvärrad skovvis förlöpande ms och minst måttlig neurologisk funktionsnedsättning (t.ex. EDSS över 3). Nerventra är inte indicerat för patienter med primär eller sekundär progressiv ms. Sökanden föreslog att den breda indikationen hos RRMSpatienter skulle tas tillbaka i enlighet med den ursprungliga ansökan. På grundval av den senast tillgängliga bedömningen och SAG:s slutsatser vidhöll sökanden sin uppfattning om lakinimods lämplighet som behandling för den breda populationen med skovvis förlöpande multipel skleros (RRMS), eftersom SAG enligt sökanden bedömde att den icke-kliniska risken inte är en stor källa till oro för människor. Sökanden åtog sig att även överväga en begränsad indikation på märkningen för att mildra de uppkomna potentiella säkerhetsfarhågorna, inräknat t.ex. en andra linjens indikation. Efter att ha övervägt ovanstående och de övergripande effektuppgifterna var CHMP fortsatt bekymrad över att lakinimod vid den föreslagna dosen om 0,6 mg hade måttlig effekt på återfallsfrekvensen i den föreslagna breda RRMS-populationen. En mer uppmuntrande effekt sågs på funktionsnedsättningens framskridande, men denna måste bekräftas. Lakinimods okända verkningsmekanism och den närmast måttliga effekten på återfall talar emot lakinimods lämplighet som behandling för den breda populationen av patienter med skovvis förlöpande multipel skleros (RRMS). CHMP:s uppfattning om skäl nr 3 till avslag CHMP vidhåller sin åsikt att den potentiella karcinogena risken och de potentiella endokrinstörande effekterna för närvarande inte kan uteslutas och att det saknas uppenbara åtgärder för att åtgärda dessa problem. I likhet med kommentarerna från PRAC och SAG under det förnyade prövningsförfarandet mildras inte farhågorna över osäkerheten kring de graviditetsförebyggande åtgärdernas ändamålsenlighet i klinisk praxis att hantera den potentiella risken för teratogenicitet. Totalt sett ansåg CHMP att dessa potentiella risker väger tyngre än den måttliga nyttan på återfall som visats vid den föreslagna dosen lakinimod om 0,6 mg i den avsedda RRMS-populationen, bortsett från den mer uppmuntrande effekten på funktionsnedsättningens framskridande. Eftersom de huvudsakliga kliniska studier som lämnades in för denna ansökan inte ansågs ha visat tillräcklig nytta, fann CHMP att de föreslagna åtgärderna för riskminimering inte mildrar de farhågor som de icke-kliniska fynden orsakat och därför för närvarande inte kunde minska riskerna till en acceptabel nivå. Skäl till avslag Skälen är följande: Den påvisade effekten av lakinimod på återfallsfrekvensen hos vuxna patienter med skovvis förlöpande multipel skleros (RRMS) vid den föreslagna dosen om 0,6 mg anses vara måttlig. En mer uppmuntrande effekt sågs på funktionsnedsättningens framskridande, men denna måste bekräftas. Toxicitetsprofilen (i synnerhet reproduktionstoxicitet men även karcinogenicitet) som har setts i djurförsök är oroväckande på grund av svårigheten att förutse relevansen för människor i frånvaro av en mekanistisk förståelse av fynden från djur. Det finns farhågor över de graviditetsförebyggande åtgärdernas lämplighet att i klinisk praxis minimera den potentiella risken för teratogenicitet. Det saknas tillgängliga åtgärder för att minimera en

potentiell karcinogen risk. De föreslagna åtgärderna för riskhantering mildrar därför inte de farhågor som de icke-kliniska fynden har väckt. I detta sammanhang anses den måttliga effekt som visats för lakinimod vid RRMS inte väga tyngre än farhågorna över säkerheten. Nytta-riskförhållandet i den studerade RRMSpopulationen anses därför fortfarande vara negativt. CHMP fann därmed att nytta-riskförhållandet för lakinimod var negativt vid den föreslagna dosen om 0,6 mg vid behandling av vuxna patienter med skovvis förlöpande multipel skleros. CHMP anser i enlighet med artikel 12 i förordning (EG) nr 726/2004 att säkerheten och effekten för ovanstående läkemedel inte har styrkts på ett lämpligt eller tillfredsställande sätt. Därför har CHMP rekommenderat att godkännandet för försäljning avslås för Nerventra.