NERVCELLERS RETBARHET OCH FORTLEDNING

Transkript

1 NERVCELLERS RETBARHET OCH FORTLEDNING Nervimpulsen är en elektrisk signal med ledningshastigheter upp till 100 m/s. Uppkomst? Fortledning? Blockering? (ex. smärtstillande). Jonkanaler läkemedel, sjukdomar Detta skall förstås: Två neuron med mellanliggande synaps 1. Nervmembranet 2. Jonkanaler 3. Joner och membranpotential 4. Aktionspotential och nervimpulsen 5. Synaptisk transmission 6. Postsynaptiska potentialer 1. NERVMEMBRANET Nervmembranet består av ett isolerande lipidbilager som förhindrar att molekyler rör sig fritt, och aktiva proteiner som ser till att molekylerna kommer på rätt plats. 2 K 5HT Rec ATP 3 Na ADP Ca Transportörer Primary energy consuming, ions against their energy gradient Na/K ATPase (2K in and 3 Na out) Secondary energy consuming, symporters and exchangers Na/Ca exchanger Jonkanaler (diskuteras nedan) Receptorer: Kan vara kanaler eller G-proteinkopplade 2. JONKANALER A. EN ÖPPEN KANAL 1) yttre vestibul 1. Kanalstruktur 2) inre vestibul 3) selektivitetsfilter (Na +, K +, Ca 2+, Cl -, H +, H 2 O) Vad avgör strömmens storlek? 1) The size and chemical properties of the hole (G) 2) The electro-chemical driving force (=Voltage U, concentration) Ohm s law is central: U=RI, I=U/R=UG

2 B. ÖPPNING OCH STÄNGNING Single channel trace, OH 1) Aktiveringsportar 1. Lägg till portar - C-O 2) Inaktiveringsportar (C+N-type) 1. Lägg till portar - C-O-I(N)-I(C) C. OLIKA ÖPPNINGS STIMULI 1) Mekaniskt (Tryck och sträckning i sinnesorgan) 2) Ligand -Transmittorer, hormoner, modulator -Phosphate groups are attached and detached 3) Voltage (Membran potential) 1. Lägg till sensor+koppling Spänningsaktiverade jonkanaler: 143 olika i det mänskliga genomet. - Stängda vid vilospänning, öppna vid 0 mv. G(V) - Kanalöppning (från 70 till 0 mv) är ofta sigmoidal G(t), refer to gates - Inaktivering G(t), refer to gates Na and Ca channels in Closed, Open and Inactivated states. 1. Se ovan D. HUR STUDERAS JONKANALER? Patch clamp technique 3. JONER OCH MEMBRANPOTENTIAL Tunna glaselektroder in i neuron mäter en elektrisk membranspänning på 50 to 90 mv. (V m =V in -V out.). Why do we have such a potential? Simple measurement Jonsammansättning: Pumpar transporterar K + in i cellen och Na ut från cellen. Ca transporteras ut och Cl ställer in sig i jämvikt. Humana koncentrationer (mm): e.c. i.c V x Na mv K mv Ca mv Cl mv A Fysiologisk koksaltlösning är 9 g salt/liter vatten (=0.9%) Havsvatten är 3,5 % (0,9% motsvarar Skanör-Falsterbo) Membranspänningen: En cell släpper igenom K +. K + diffunderar ut och skapar en negativ potential inuti cellen. Detta attraherar tillbaka K +. Vid jämvikt är den elektriska och diffusionskraften lika. Nernst s equation: V x = RT/zF ln([x] o /[x] i ) 61 lg([x] o /[x] i ) mv

3 K and Na channels control the membrane potential: 2. P Na >> P K P Na = P K P Na << P K 2. Rita + table above Potential calculated by the GHK equation. Normally 70 mv, P K = P Na. How many ions are required for an AP? Only about one ion per AKTIONSPOTENTIALEN OCH NERVIMPULSEN The experimental and theoretical work was initially performed by Alan Hodgkin and Andrew Huxley around They received the Nobel Prize in 1963 for their work. (The action potential is initiated in the axon hillock = trigger zone) 1. Depolarization (experimentally or physiologically by synaptic or axonal currents) 2. Voltage-gated Na channels open and causes an inward going Na current, which depolarizes the cell further and opens even more Na channels. Hodgkin s cycle lies behind the all-or-nothing behaviour of the action potential. 3. Na channels inactivate and the K channels activate. This leads to outward directed positive K current, which repolarizes the membrane potential. 4. Because many K channels are open this can lead to an after hyperpolarization. 5. K channels close and the potential is returned to the normal resting potential. 6. Absolute refractory period. 7. Relative refractory period. 3. AP and diagram over O, C and I Na and K channels Farmakologi: -Blockering av Na-kanaler blockerar AP. -Blockering av K-kanaler förlänger AP. -Ökning av e.c. K depolariserar cellen och Na-kanaler inaktiverar. Axon with local circuits (elektroton spridning) + myelinated axon In principle the signal could be transmitted without nodes, but as with Atlantic cables the signals have to be amplified during the transmission due to energy loss. The nodes work as small amplification stations. Saltatorisk fortledning.

4 Olika typer av axoner: Aα (Ia, Ib) myelin 20 µm 100 m/s α-motorneuron, muskelspole, senorgan Aβ (II) myelin Beröring, vibration Aγ myelin 7 35 γ-motorneuron Aδ (III) myelin 5 25 stickande smärta, temperatur B myelin 3 10 Sympatiskt preganglionärt C (IV) ej myelin 1 1 m/s Brännande smärta, Symp. postgang Lokalanestetika: Omkring 5 noder måste blockeras för att stoppa signalen. Kvaddel 5 mm. Sjukdomar: Om myelinet förstörs blir fortledningen sämre (multiple skleros, Guillain-Barré) 5. SYNAPTISK TRANSMISSION Typer av synapser: Elektriska (connexiner bildar gap junction, bl. a i hjärtat) Kemiska CNS Neuromuskulära kontakten (motorändplattan). Större Principer för kemisk transmission Rita synaps 1. Nervimpuls 2. Ca inflöde 3. Exocytos. Synapsblåsor fuserar och frisätter transmittorer (komplicerat maskineri). a. Små vesiklar har små transmittorsubstanser, snabb transmission. b. Stora vesiklar (sekretoriska granula) har proteiner, långsam transmission. 4. Transmittorer når postsynaptiska membranet 5. Kanaler öppnas a. Jonotrop receptor b. Metabotrop receptor i. G-protein som påverkar kanal ii. Adenelylcyklas som second messengers som påverkar kanal Transmittorsubstanser Aminosyror: Glutamat, Glycin, GABA Aminer: ACh, DA, Adrenalin, noradrenalin, histamin, 5-HT Peptider: CCK, NPY, SP,VIP, Enkefaliner

5 Transmittor Receptor Mekanism Joner Kommetar Glutamat NMDA Jonkanal Na, Ca, (K) Mg-block AMPA Jonkanal Na, (K) Kainat Jonkanal Na, (K) mglur G-protein Acetylkolin Nikotin Jonkanal Na, (K) Muskarin G-protein K GABA GABA A Jonkanal Cl GABA B G-protein K Toxiner Botulinumtoxin (Clostridium botulinum) - binder till synapsproteiner och förhindrar transmission Svarta änkan förhindrar synaptisk transmission Taiwanesisk krait (Kobra) α-bungarotoxin binder till AChR. Stryknin blockerar Gly receptorn, kompetitiv antagonist Etanol och barbiturater aktiverar GABA A Principer för synaptisk integrering Hur förändras den postsynaptiska potentialen? Rita bild Excitatorisk postsynaptisk potential (EPSP) Inhibitorisk postsynaptisk potential (IPSP) Cl Excitatorisk i embryonala celler Summation Spatial Temporal Rita bild Motorändplattan (Sivert Lindström tar detta senare) Ändplattepotential (EPP) Miniatyrändplattepotential (MEPP) Muskelrelaxantia, curare ACh Esteras, Alternativt återupptag Senapsgas, stridsgaser (organofosfat) irreversibel bindning till AChE Myastenia gravis: Autoimmun sjukdom där antikroppar riktas mot AChR. Behandling med AChE hämmare