Rapport Screeningstudie kolorektal cancer

Transkript

1 (4) Vård och omsorg Ännu bättre cancervård Gunilla Gunnarsson Rapport Screeningstudie kolorektal cancer Ett utvecklingsarbete inom Ännu bättre cancervård Bakgrund 2009 överlämnade utredningen En nationell cancerstrategi sitt betänkande En nationell cancerstrategi för framtiden (SOU 2009:11) till Socialdepartementet. I betänkandet angavs att antalet patienter med cancersjukdom kommer att ha fördubblats till Till följd av utredningen har bl.a. överenskommelser om insatser för att förbättra cancervården och minska insjuknandet gjorts med Sveriges Kommuner och Landsting (SKL). En viktig del av den nationella cancerstrategin utgörs av insatser för förbättrad prevention. Möjligheterna till tidig upptäckt av begynnande cancer är av stor betydelse för sjukdomsförlopp samt behandlingsmöjligheter. Kolorektal cancer är den näst vanligaste tumörformen hos både män och kvinnor i Sverige. Trots förbättrade behandlingsmöjligheter avlider ungefär 50 % av de drabbade inom en 5-årsperiod efter diagnos. I Socialstyrelsens Nationella riktlinjer för kolorektal cancer från 2007 fick screening rekommendationen Forskning och Utveckling. Det innebär att screening inte bör införas som rutin, utan istället bör göras inom ramen för vetenskapliga studier eller på annat utvärderingsbart sätt. Stockholm påbörjade 2008 screening för personer mellan 60 och 69 år och senare har Gotland anslutit sig. Vid en hearing anordnad av Socialstyrelsen i maj 2011 framkom att det behöver klarläggas bl.a. vilken screeningmetod som bör användas och hur ett optimalt screeningprogram ska utformas innan det är möjligt att ta ställning till om screening för kolorektal cancer bör införas som rutin i Sverige. Uppdrag Regionala cancercentrums samverkansgrupp inledde efter Socialstyrelsens hearing i maj 2011 diskussioner om att ta fram en nationell screeningstudie för kolorektal cancer. Vid samverkansgruppens möte 13 juni beslöts tillsätta en nationell arbetsgrupp under ledning av professor Rolf Hultcrantz och med regionala Sveriges Kommuner och Landsting Post: Stockholm, Besök: Hornsgatan 20 Tfn: växel , Fax: info@skl.se Org nr:

2 (4) representanter utsedda av respektive Regionalt cancercentrum. Arbetsgruppen fick i uppdrag att: Ta fram förslag till nationell randomiserad studie för tarmcancerscreening med olika metoder inkl ej screenad kontrollgrupp. Studien bör även innehålla uppföljning av patientupplevelse för de som genomgår screening samt hälsoekonomisk del. Regeringen beslutade avsätta 1mkr ( S2011/7561/FS) för att stötta framtagandet av en studie. Arbetet skulle utföras i samråd med Socialstyrelsen och redovisning ske till Regeringskansliet senast 31 januari Genomförande Arbetet med framtagande av studie har genomförts av den nationella arbetsgruppen under ledning av projektledaren se bilaga 1. Regionala cancercentrums samverkansgrupp har varit styrgrupp. Erfarenheter har inhämtats från pågående screening i Stockholm Gotland, EU anknutna organisationer, internationella experter, ledningsgruppen för NordiCC-studien, svenska professionella organisationer och patientföreningen för mag-tarmsjuka. Samråd har skett med Socialstyrelsen och ett förslag till studie föredragits på Socialstyrelsens workshop om screening Arbetet gällande hälsoekonomi har skett i samverkan med Prioriteringscentrum i Linköping och arbetet avseende patientupplevelse i samverkan med forskare på Karolinska Institutet. Huvudinnehållet i det slutliga förslaget i bilaga 2 med appendix har redovisats för RCC samverkansgrupp 11 januari och SKLs styrgrupp cancerstrategi 26 januari. Insatser som ska genomföras under 2012 I enlighet med överenskommelsen mellan staten och SKL Ännu bättre cancervård 2012 ska SKL under 2012 verka för att studien påbörjas och att alla landsting/regioner ansluter sig till studien. Projektledaren kommer att fortsätta sitt arbete med uppdraget att stödja information om och förberedelse för studiestart. Regionala cancercentrum kommer under våren 2012 verka för att alla landsting (utom Stockholm Gotland) ansluter sig till studien. Målet är att beslut om deltagande ska finnas sommaren 2012.

3 (4) Ekonomi Intäkter 2011 Utgifter 2011 (projektledare, administratör, möten resor mm) Utbetalt till SLL Resultat (överförs till 2012) tkr tkr tkr Stockholm Gunilla Gunnarsson Samordnare SKL Ordf. Regionala cancercentrums samverkansgrupp Rolf Hultcrantz Professor Projektledare Nationell arbetsgrupp

4 (4) Bilaga 1 Nationell arbetsgrupp för tarmcancerscreening. Ordförande RCC norr RCC Stockholm Gotland RCC syd RCC sydöst RCC Uppsala-Örebro RCC väst Stödjande RCC Rolf Hultcrantz Michael Dahlberg Sven Törnberg Gudrun Lindmark Gunnar Arbman Thomas Hallgren Andreas Pischel Uppsala Örebro

5 1 Bilaga 2. Svensk studie för tarmcancerscreening Sammanfattning Bakgrund. Kolorektalcancer är den cancer som är vanligast hos båda könen i Sverige. Cirka 6000 personer drabbas varje år och mer än hälften avlider. Patienter som upptäcks tidigt har betydligt bättre prognos. Studier har visat att om man undersöker befolkningen (screening) med ett test för blod i avföringen och låter personer som har positivt prov genomgår koloskopi, kan man minska risken att avlida på grund av tarmcancer. Sverige har inte infört screening och det behövs en studie som kan ge svar på frågan om mortaliteten i kolorektalcancer kan minskas med screening i Sverige, vilken metod som skall användas, patientupplevelse av screening och hälsoekonomiska effekter av screening. Målsättning: Att studera om tarmcancerscreening påverkar dödlighet pga tarmcancer i Sverige och vilken metod som är lämpligast. Att studera patient upplevelse av tarmcancerscreening och hälsoekonomiska aspekter av tarmcancerscreening. Arbetsplan: Vi föreslår att man undersöker personer mellan år och att man använder två olika screeningmetoder och en kontrollgrupp. Vi har gjort en så kallad power analys som bygger på att mortaliteten i kolorektalcancer är minskad efter 15 år, för att veta hur många som behöver vara med i studien. Denna visar att skall inbjudas att undersökas med koloskopi en gång, om vi beräknar att vill delta. I Grupp 2 behöver personer inbjudas till undersökning med avföringsprov två gånger (år 1 och år 3) och de som är positiva skall sedan undersökas med koloskopi, om vi räknar med att 60 procent deltar. I kontrollarmen behövs personer, som inte undersöks utan endast informeras via dagspress om att studien pågår. Data från undersökningarna analyseras och jämförs med svenska nationella register såsom befolkningsregistret, dödsorsaksregistret och cancerregistret. Analyser görs efter fullföljd första screeningomgång, efter 5, 10 och femton år. En hälsoekonomisk analys görs före, under och efter studien vid Linköpings universitet. Patientupplevelse undersöks först med fokusgrupper och på basen av information från fokusgrupperna görs ett frågeformulär som sänds ut till en större grupp deltagare för analys för att få svar på hur man upplever att delta i ett screeningprogram. Kostnaden för studien beräknas till cirka 116 miljoner kronor. Bakgrund Cirka 6000 personer insjuknar varje år i kolorektalcancer i Sverige, och mer än 50 procent avlider av sjukdomen (1). En mycket viktig faktor för prognosen är i vilket skede, som dessa patienter upptäcks. Hos patienter, som upptäcks tidigt är 5 10års överlevnaden 90 procent medan den är betydligt lägre, ned mot 10 procent om den upptäcks sent. Alla patienter kräver behandling men beroende på när den upptäcks är det stora skillnader i mänskligt lidande, överlevnad och kostnader för behandlingen. Kostnaden för en operation på en patient med tidig cancer är cirka kronor medan den är mellan kronor för en sent upptäckt patient. I det senare fallet tillkommer även kostnader för strålterapi och cytostatika. Kolorektalcancer upptäcks av patienten på två sätt antingen att man får förändrade avföringsvanor eller att man får symptom på blodbrist då tumören blöder små mängder blod, vilket leder till järnbristanemi. Båda dessa symptom kommer relativt sent i förloppet.

6 2 Tumören uppkommer oftast från polyper i tarmen och dessa är framförallt belägna i den vänstra delen av kolon. Även dessa polyper blöder lite om de är tillräckligt stora. Det faktum att man kan identifiera förstadier (polyper) gör att sjukdomen också kan förebyggas, eftersom polyper kan tas bort. Det är visat att man kan minska risken för att avlida i kolorektalcancer genom att låta personer lämna avföringsprover för att analysera och om dessa är positiva undersöka kolon med koloskopi. En person som drabbas av koloncancer upptäcks således relativt sent och den enda kurativa behandlingen än så länge är operation då hela eller delar av kolon tas bort, vilket ofta leder till handikapp för patienten. Om tumören upptäcks sent och har spritt sig behövs mer avancerad terapi och sjukdomen får ett långdraget förlopp som leder till omfattande lidande och hög dödlighet. Ett effektivt sätt att påverka dödligheten i koloncancer är att hitta tumören tidigt. Detta sker sällan på grund av de sena kliniska symtomen. Man studerat effekter av screening och kunnat visa att screening kan påverka dödligheten i denna tumör. Screening kan påverka risken att dö i kolorektalcancer. I Sverige har man varit tveksam till att införa kolorektalcancerscreening. Det finns EU riktlinjer sedan 2003 som rekommenderar kolorektalcancercsreening och det är infört i Storbritannien och Finland och i delar av Italien, Frankrike och Holland. I Danmark och Norge kommer projekt att startas. I andra länder (Tyskland och Polen) utförs koloskopi utan kostnad för patienten på screeenigindikation. Det finns ett antal metoder att undersöka kolon med, för att finna cancer och dess förstadier. Metoderna är antingen direkta eller indirekta. 1. De indirekta innebär att man undersöker avföring. Vanligen med avseende på om det finns blod i avföringen så kallad Fecal Occult Blood Test (FOBT). Det finns också metoder beskrivna för att undersöka förekomst av genetiska förändringar i tumören. Det finns studier, bland annat en från Sverige som visar att man kan minska dödligheten i kolorektalcancer med 15 procent genom att låta en befolkning kontrollera sin avföring med avseende på om det finns blod i avföringen, och låta de som har positivt prov genomgå koloskopi (2 5). Dessa studier är utförda med en teknik för att upptäcka heme som finns i blod. Ämnet som används är guaiac (gfobt). Vid dessa studier har man låtit personer undersöka sig vartannat år i tio år mellan års ålder. Några stora studier på andra indirekta metoder finns inte. Den kliniskt mest använda metoden numer är mer specifik för att upptäcka blod och bygger på immunologisk teknik och benämns ifobt, som dels är specifik för humant blod och också kan mäta mindre mängder blod (6). Det saknas stora studier med evidens för ifobt även om den metoden nu rekommenderas av professionen. 2. Direkta metoder innebär att man undersöker tarmen med instrument, sigmoideoskopi eller koloskopi. Sigmoideoskopi innebär att man undersöker den vänstra delen av grovtarmen och vid koloskopi undersöker man hela grovtarmen. Den senare metoden tar längre tid och är mer ansträngande för undersökningspersonen då förberedelserna är mer omfattande för att rengöra tarmen. Det finns inte någon stor randomiserad screeningstudie på koloskopi. I sigmoideoskopistudierna har personer som haft fynd vid undersökningen också undersökts med koloskopi. Under 2010 och 2011 publicerades två studier som visade att man kan minska dödligheten i koloncancer med mer är 30 procent om man undersöker personer med sigmoideoskopi (7,8). Man undersökte ett stort antal personer med sigmoideoskopi men kritik mot dessa studier är att man enbart inkluderade de personer som först hade kontaktats och sagt sig vara intresserade att delta, vilket i båda studierna var ca 25 procent. Bland de som sedan inkluderades och följdes upp fann man en minskning i både mortalitet och incidens av cancer

7 3 beroende på att man kunde ta bort förstadier till cancer dvs. polyper. Man vet således att metoden fungerar men vi vet inte hur deltagandefrekvensen är i hela gruppen som inbjuds. Sammanfattningsvis; det finns således evidens för att sigmoideoskopi fungerar som metod, men vi vet inte den sanna förväntade deltagandefrekvensen. Det saknas data som visar om koloskopi är en bra metod. Deltagandefrekvensen bör inte skilja sig nämnvärt mellan de två sätten att undersöka tarmen då proceduren är relativt lika, det som skiljer sig är förberedelserna med en mer omfattande rengöring före koloskopin. För att få ut mest information av studien bör vi använda koloskopi då man dels får information om deltagandefrekvens samt även om koloskopi är en effektiv metod. Hälsoekonomiska aspekter: En hälsoekonomisk utvärdering syftar till att analysera och besvara frågan om ett aktuellt screeningprogram är kostnadseffektivt eller ej. Frågan om kostnadseffektivitet aktualiseras när data visar att ett program kan genomföras och att den samlade hälsoeffekten är positiv. Då återstår att ta ställning om eventuella merkostnader för screeningprogrammet och dess ekonomiska konsekvenser står i en rimlig proportion till hälsovinsten. Kostnadseffektivitet beräknas genom att alla relevanta effekter på hälsan (vunna levnadsår och hälsorelaterad livskvalitet) summeras och relateras till summan av alla relevanta kostnader och intäkter på kort och lång sikt. I en sådan analys beräknas effekter både på direkta och indirekta kostnader. Kolorectalcancerscreening lämpar sig utmärkt som modell för en sådan studie i ett land som Sverige där vi kan följa personer väl, och vi kan få fram data på kostnader. Patientupplevelse: Det finns ett fåtal studier som i huvudsak kartlagt hinder som bidrar till att individer inte deltar i screeningprogram för cancer (9). En kvalitativ studie visade att deltagare föredrar en personlig inbjudan till screening via sin vanliga läkare. Studien visar även att kvalitativa metoder kan användas för att ta reda på deltagares preferenser i populationsbaserade screeningprogram (10). Data från svenska utvärderingsstudier visar att patienter väl tolererar det obehag och den smärta som sigmoideoskopi kan orsaka, men att följsamheten för deltagande var låg (11,12). Troligen beror den låga följsamheten på utformningen av informationen samt hur deltagarna blivit inbjudna att delta i programmet. Evidensbaserade kunskaper om vad som påverkar följsamhet saknas idag, dock har man i registerstudier funnit att ensamstående män med låg inkomst har lågt deltagande medan personer i glesbygd med släktingar med kolorektalcancer har högt deltagande (11). Oro och ångest som ett resultat av screeningdeltagande är sparsamt belyst i studier (13) och har tidigare inte undersökts som en avgörande faktor för deltagande i kolorektalcancerscreening program. Det är av stor vikt att befolkningsbaserade screening program monitoreras noggrant för att kunna utvärdera och kvalitetssäkra hela vårdkedjan (14). En viktig faktor som sällan ingår i monitoreringen och utvärderingen, är deltagarens upplevelse. För att undersöka deltagarupplevelse i hälso och sjukvården påvisar flera forskare att flera metoder dvs. olika forskningsansatser bör användas, eftersom man då täcker in ett bredare perspektiv av fenomenet som undersöks (15,16. På basis av att inga generellt accepterade metoder finns idag för att undersöka upplevelse, hur nöjd man är med deltagande i screeningprogram och utfall av screeningproceduren, kommer mixade metoder att användas i föreliggande projekt.

8 4 Syfte Primära studiemål 1. Effekt av kolorektalcancerscreening på mortaliteten i kolorektalcancer i en svensk befolkning. 2. Att studera med vilken metod kolorektalcancerscreening skall utföras i Sverige. 3. Påverkan på incidensen av kolorektalcancer av kolorektalcancerscreening. Sekundära studiemål 4. Att studera deltagandefrekvens och vilka faktorer som påverkar denna. 5. Skillnader i mortalitet och incidens mellan de som deltar, kontrollgruppen och de som inbjuds men inte deltar. 6. Hälsoekonomiska effekter av och kostnader för kolorektalcancerscreening. 7. Hur upplevs information, inbjudan och deltagande i F Hb/koloskopiscreening. 8. Vilka kunskaper finns om kolorektalcancer i befolkningen? 9. Kvalitetskontroll och negativa bieffekter av screeningundersökning med koloskopi Interimsanalyser kommer att utföras efter att alla inkluderade har erbjudits undersökning, efter 5 och 10 års medianuppföljningstid. Slutanalys skall ske vid en medianuppföljningstid av 15 år. Inklusion och exklusionskriterier Inklusionskriterier Samtliga personer kommer att vara i års ålder och finnas i befolkningsregistret vid inklusion. Exklusionskriterier Personer som är bosatta i Stockholms läns landsting Tidigare eller pågående behandling för kolorektalcancer Screeningmetoder ifobtarm. Vi kommer att använda en metod med hög känslighet vilket innebär att 10 procent kommer att få positivt resultat. De inbjuds sedan till koloskopi. Metoden är välkänd och är testad i mindre serier vid kolorektalcancerscreening (6). Man kan med denna metod välja känslighetsnivå på testet från ca 2 procent testar positivt till ca 10 procent. Man vet dock att nästan alla personer har spår av blod i avföringen, varför känslighetsnivån är ett viktigt val. Vi planerar således en känslighet på ca 8 10 procent. I budgeten anges kostnaden för 2 utskick, ett första året och ett tredje året, och att 10 procent av personerna behöver undersökas med koloskopi år ett och år tre. I tidigare studier (2 5) har FOBT analyser gjorts vartannat år under tio år. Vi kommer att analysera fynden vid de två första utskicken och följa effekten på förekomst av kolorektalcancer i den gruppen årligen. Om den vetenskapliga

9 5 kommittén anser att man behöver göra fler omgångar med ifobt undersökningar kommer medel att äskas för detta efter femårsanalysen men det ingår inte i den initiala planen. Koloskopiarm. Undersökningen utförs med eller utan sedering efter förberedelser. Enheterna och undersökaren måste uppfylla vissa krav (appendix 1). Förberedelserna kommer att vara standardiserade, liksom alla procedurer i samband med koloskopin. Kvalitetskontroll är en mycket väsentlig del och finns väl beskriven i European Guidelines. Koloskopiresurserna kommer att belysas speciellt eftersom nuvarande kapacitet på cirka undersökningar per år i Sverige inte är tillräcklig vid ett framtida införande av kolorektalcancerscreening. Som en del i arbetet kring denna studie skall vi undersöka möjligheten att öka antalet koloskopier som utförs av sköterskor, genom att öka utbildning via befintliga specialistsjuksköterskeutbildningar. En rimlig uppskattning är att en sköterska kan göra cirka 35 koloskopier per vecka vilket med 40 arbetsveckor innebär ca 1200 undersökningar per år. Utbildningsfrågan måste dock utredas. Kostnaderna för koloskopi genomförd av läkare framgår av budgetbilaga. Statistik och powerberäkning Individerna kommer att randomiseras till en av tre armar. A. ifobt B. Koloskopi C. Kontroll Mortaliteten för kolorektalcancer kommer att vara den variabel som används för powerberäkning. Personer som inkluderas via befolkningsregistret kommer att utgöra basen för analysen intention to screen. Uppföljningstiden skall vara 15 år. Baserat på tidigare studier beräknar vi att mortalitetsreduktionen kommer att vara 50 procent för de personer som genomgår koloskopi och 30 procent för de som deltar i ifobtarmen. Vi räknar med en deltagandefrekvens på cirka procent i de båda interventionsarmarna, och att det förekommer en negligerbar kontamination, dvs att inte en betydande del av befolkningen undersöks för koloncancer utanför studien. Den kumulativa mortaliteten i kolorektalcancer är cirka 1 procent efter 15 år i kontrollgruppen om vi vill uppnå en power på 80 procent och en signifikansnivå på 5 procent för storleksberäkning av antalet deltagare. Vi kommer dock att ha en trearmad studie varför vi istället bör använda en 2.5 procentig signifikansnivå enligt Bonferronimetoden. Vi kommer då att behöva randomisera personer till arm A, till arm B och till arm C. (Appendix 2). Vi räknar med att 50 procent deltar i koloskopiarmen och cirka procent i ifobt armen. 10 procent av dessa kommer att ha positivt provresultat och erbjudas koloskopi som vi beräknar att kommer att genomgå. Totalt kommer det således att utföras ca koloskopier i arm A och ca 4000 koloskopier i arm B varje år som arm B testas med ifobt. För arm A innebär det 13.5 koloskopier per innevånare och för arm B innebär det 5.4 koloskopier per innevånare och utskick. Specifikation per län finns i budget. Deltagarna kommer att följas upp för att kunna beräkna de primära målen ( incidens och mortalitet) till studiedeltagarna avlider eller till 15 år efter studiestart. Alla deltagare

10 6 kommer att följas upp till via nationella register (cancerregistret och dödsorsaksregistret samt befolkningsregistret). På detta sätt får vi en mycket hög effektivitet i uppföljningen. Inbjudningsprocedur Samtliga personer kommer att randomiseras via populationsregistret och fördelningen kommer att vara 1:3:6. (koloskopi, ifobt, kontroll) Information om studien kommer att ges via annonser i dagspressen. Se flödesschema i appendix 3. Personer som randomiseras till koloskopi och ifobt kommer att få ett invitationsbrev och patientinformation. Deltagare i kontrollgruppen kommer inte att informeras om studien annat än i annonser i dagspressen. Alla undersökningar är kostnadsfria för patienten. Personer som skall delta i ifobt armen kommer att få patientinformation tillsammans med testmaterialet. Då personen skickat in resultatet kommer hon/han att få svar med antingen negativt svar (dvs. inget blod i avföringen)per brev eller svar att hon/han skall undersökas med koloskopi. Det positiva svaret (dvs. blod har påvisats i avföringen) ges via telefon. Informationen om den uppföljande koloskopin kommer i övrigt att vara identisk med den som går till personer som direktundersöks med koloskopi. Personer som inbjuds till koloskopi kommer att få patientinformation om studien och kallas därefter via den koloskopienhet, som skall genomföra undersökningen. Kallelsen sker dels med brev sex veckor innan undersökningen och via ett uppföljande telefonsamtal. Noggranna instruktioner om tarmrengöring skickas från koloskopienheten, inklusive recept på tarmrengöringsmedel, som är kostnadsfritt. Alla personer som inte hörsammat kallelsen får ett påminnelsebrev efter två månader. Kvalitetsparametrar Alla utskick kommer att ske av en central enhet enligt standard formulär. ifobttestning kommer att ske centralt på samma laboratorium oavsett vilket landsting studiepersonen bor i. Koloskopi kommer att utföras på närmaste enhet i förhållande till studiedeltagarens bostadsort. Enheten kommer att kvalitetskontrolleras såväl med avseende på laboratoriefunktioner och undersökarens skicklighet (se appendix 1). Samtliga resultat från koloskopier kommer att matas in i ett centralt datasystem som är kopplat till INCA. Speciellt kommer bieffekter av koloskopiundersökningen att studeras via register och direkt uppföljning med avseende på blödning och perforationer(17). Patologi. Via den s.k. KVAST gruppen i Svensk patologisk förening kommer alla polyper och maligna förändringar bedömas enligt ett detaljerat protokoll (18).

11 7 Hälsoekonomi Uppläggning av en vetenskaplig utvärdering av kostnadseffektivitet Utförs i samarbete med Professor Per Carlsson, Linköpings Universitet En hälsoekonomisk utvärdering av screening för tarmcancer läggs upp på flera sätt som kompletterar varandra: 1. Modellanalys före det vill säga innan studiedata föreligger genom att ställa samman bästa tillgängliga data från den vetenskapliga litteraturen. Syftet med en sådan analys är dels att skärpa frågeställning och skatta vilka delar i programmet som är mest osäkra men också mest känsliga det vill säga påverkar utfallet mest. I analysen simuleras kostnader och effekter för hypotetiska individer livslångt det vill säga under så lång tid att samtliga individer i en tänkt kohort avlidit. Vanligt utfallsmått är kronor per vunnet kvalitetsjusterat levnadsår (QALY). 2. Prospektiv analys av enbart studiedata (within trial analysis). Kostnader och effekter (överlevnad och livskvalitet) hämtas från den planerade svenska studien. Kostnader och effekter beräknas för så lång tid som uppföljningsdata finns. Detta resulterar i en partiell analys. 3. Modellanalys efter. Samma metodik som ovan men modellen föds med relevanta data från den svenska studien men kompletteras med data från litteraturen för att göra det möjligt att beräkna kostnader och effekter på lång sikt. Del 1 motiveras av att införande av screening som rutin kommer att diskuteras under de år den prospektiva studien planeras att pågå. Det är rimligt att den diskussionen utgår från en så relevant analys som möjligt baserat på bästa tillgängliga information som finns nu. Ett annat motiv är att det tar lång tid att utveckla en modell, få modellen kritiskt granskad och accepterad. Det är också en stor fördel om den modell som ska ligga till underlag för huvudanalysen (del 3) är validerad när studiedata finns att sätta in i modellen. Den hälsoekonomiska utvärderingen måste göras som en integrerad del. Patientupplevelse Utföres i samarbete med Docent Yvonne Wengström, Karolinska Institutet. För att undersöka hur individer upplever att delta i de olika delarna F Hb och koloskopi vid screening för kolorektalcancer kommer fokusgruppsintervjuer att användas som datainsamlingsmetod. Den valda metoden används för att ta del av gruppens tolkning och förståelse av deltagande i screeningprogrammet. Gruppens interaktion och gruppmedlemmarnas berättelser om sina erfarenheter ger en förståelse och kunskap både enskilt och kollektivt. Vid fokusgruppsintervjuerna kommer en semistrukturerad ansats att användas med en intervjuguide med diskussionsledare samt en observatör. Fokusgruppsintervjuerna kommer att spelas in på audio samt transkriberas ordagrant. Tre fokusgrupper planeras vid varje av de 6 regionala cancercentrumen (RCC) med 7 deltagare i varje grupp. De tre fokusgrupperna i varje region delas in i grupper om personer som deltagit i ifobt och koloskopi. Tre fokusgrupper planeras även som skall inkludera deltagare som tackat nej till deltagande i respektive screeningprogram. Totalt innebär detta att 21 fokusgrupper

12 8 kommer att genomföras med 147 deltagare. Utifrån screeningpopulationen kommer ett strategiskt urval att göras för samtliga fokusgrupper för att säkerställa att urvalet omfattar en spridning av screeningmetod, ålder, kön, landsbygd samt storstads perspektiv. Deltagare kommer att inbjudas att vara med i fokusgrupperna via respektive regionalt cancercentrum. Manifest innehållsanalys kommer att användas för att analysera data från fokusgruppsintervjuerna. Analysen genomförs på vanligt sätt i fyra steg: Validering kommer att göras genom att två av forskarna analyserar steg 3 och 4 var för sig och därefter diskuterar subkategorier och kategorier tills konsensus uppnås. Metodvalet för studien i Fas II är en kvantitativ survey med två frågeformulär, dels ett studiespecifikt formulär som baseras på det i USA nationellt använda modulbaserade formuläret Decision Survey. Formuläret har bland annat använts för att undersöka beslutsprocessen för att delta i screening för cancer samt vilken typ av kunskap om cancerindivider som deltar i screening har (Hoffman et al. 2010). För att undersöka hur individer upplever att delta i de olika delarna ifobt och koloskopi vid screening för kolorektalcancer kommer specifika moduler (beslutsprocess samt kunskap om cancer) av Decision Survey att översättas samt resultat från fokusgruppsintervjuerna i Fas I att implementeras och vidareutvecklas till relevanta frågor för att utvärdera deltagande i screeningprogram i det svenska formuläret. För att mäta oro/ångest i samband med deltagande i screening kommer STAI (State Trait Anxiety Inventory) formuläret att användas. STAI mäter dispositionell (trait) och tillfällig (state) ångest. Instrumentet utvecklades av Spielberger et. al 1970 och har sedan dess använts i många studier. I dag är STAI ett etablerat mått för att mäta oro och ångest. Instrumentet består av 20 påståenden som ber respondenterna att beskriva hur de känner vid en viss tidpunkt. Utifrån den nationella screeningpopulationen kommer ett slumpmässigt urval att göras. 319 individer behövs i varje screeninggrupp för att kunna upptäcka en skillnad på 0.43 standardavvikelser i medelvärde med STAI instrumentet som primär endpoint med en power på 0.80 på en a nivå av 0.01 med tvåsidigt test. För att säkerställa bortfall med ca 30 procent så beräknas totalt 1500 individer inkluderas av screeningpopulationen. Inbjudan till deltagande i survey undersökningen kommer att ske via respektive regionalt cancer centrum. Deltagarna identifieras via respektive regionalt cancercentrum och kommer via brev att informeras om syftet med undersökningen och tillfrågas om de vill delta i undersökningen. Frågeformuläret kommer att kunna besvaras via webbenkät eller telefonintervju om så önskas. Sedvanliga statistiska metoder kommer att användas för analys av data. Beskrivande statistik används för att kartlägga deltagarna. Skillnader i oro/ångest, beslutsprocess, kunskap om cancer samt utvecklade moduler kommer att undersökas med signifikansprövning. För varje modul i det utvecklade instrumentet beskrivs medelvärden samt proportioner med 95 procent konfidensintervall. Samband mellan variabler undersöks med korrelationer.

13 9 Referenser Mandel JS, Bond J, Church TR et al. Reducing mortality from colorectal cancer by screening for faecal occult blood. N Engl J Med 1993; 328: Kronborg O, Fenger C, Olsen J et al. Randomised study of screening for colorectal cancer with fecal occult blood test. Lancet 1996; 348: Hardcastle JD, Chamberlein JO, Robinson MHE et al. Randomised controlled trial of faecal occult blood screening for colorectal cancer. Lancet 1996; 348: E. Lindholm, H Brevinge and E. Haglind Survival benefit in a randomized clinical trial of faecal occult blood screening for colorectal cancer. Europ J Surg 2008;95: Bretthauer M. Colorectal cancer screening. J Intern. Med Aug; 270(2):87 98.doi:10.111/j x. Epub 2011 Jun 9. Review. 7. Atkins WS, Edwards R, Kralj Hans I, Wooldrage K, Hart AR, Northover JM, Parkin DM, Wardel J Duffy SW, Cuzick J; UK Sigmoidscopy Trial Investigators.Once only flexible sigmoidoscopy screeening in prevention of colorectal cancer: a multicentre randomized controlled trial. Lancet May 8; 375(9726): Epub 2010 Apr Segnan N, Amoroli P, Bonelli L, Risio M, Sciallero S, Zappa M, Andreoni B, Arrigoni A,Bisanti L, Casella C, Crosta C, Falcini F, Ferrero F, Giacomin A, Guiliani O, Santarelli A, Visioli CB, Zanetti R, Atkins WS, Senore C; SCORE Working Group.Once only sigmoidoscopy in colorectal cancer screening; follow up findings of the Italian Randomized Controlled Trial SCORE. J Natl Cancer Inst Sep 7; 103(17): Brouwers MC, De Vito C, Bahirathan L, Carol A, Caroll JC, Cotterchio M, Dobbins M,Lent B, Levitt C, Lewis N, McGregor SE, Paszat L, Rand C, Wathen N. What Implementation Interventions Increase Cancer Screening Rates? A Systematic Review. Implement Sci Sep 29, 6(1): Tinmouth J, etal. A qualitative evalution of strategies to increase colorectal cancer screening uptake. Can Fam Physician 2011; 57: Blom J, Liden A, Jeppsson B, Holmberg L, Påhlman L (2002). Compliance and findings in a Swedish population screened for colorectal cancer with sigmoidoscopy. Eur J Surg Oncol 28(8): Blom J, Lidén A, Nilsson J, Påhlman L, Nyrén O, Holmberg L. Colorectal cancer screening with flexible sigmoidoscopy participats experiences and technical feasibility.eur J Surg Oncol May, 30(4): Collins, RE, Lopez, LM, Marteau, TM. Emotional impact of screening: a systematic review and meta analysis. BMC Public Health, 2011, 11: Törnberg S, Gustafsson S, Lundström V, Hultcrantz R. Första året med screening för kolorektal cancer i Stockholm. Läkartidningen , (107)

14 Foss C, Ellefsen B. The value of combining qualitative and quantitative approaches in nursing research by means of method triangulation. Journal of Advanced Nursing (2), Ostlund U, Kidd L, Wengström Y, Rowa Dewar N. Combining qualitative and quantitative research within mixed method research designs: A methodological review. Int. J Nurs Stud.2010 Nov 15 (Epub ahead of print). 17. Segnan N, Patnick J, von Karsa L. European guidelines for quality assurance in colorectal cancer screening and diagnosis. International Agency for Research on Cancer, WHO, first edition Hamilton SR, Aaltonen LA. Pathology and Genetics. Tumours of the Digestive System WHO Classification of tumours, vol. 2. IARC WHO, Classification of tumours, No 2; 20.

15 11 Budget tarmcancerscreening (Beräknad i Tkr) Screening 1 år 2 år 3 år 4 15 år screening screening screening Totalt Studiesamordnare/projektledare (100% tjänst) 1,000 1, ,000 Administrativ samordnare (100% tjänst) Databassamordnare (100% tjänst) Forskningssekreterare (100% tjänst) Monitorering Biostatistiker (50% tjänst) Totalt personal Koloskopi i eget landsting (se sid 12) ifobt Total undersökningar Utrustning och kontorsmaterial Central databashårdvara (INCA) Totalt 2,000 Mjukvara Finns utvecklad I Stockholm, Oslo Kontorskostnader (telefon, fax etc.) Totalt utrustning och lokal Resor och möten Vetenskapliga möten (2 ggr./år) Möten med rådgivande grupp (1 ggr./år) Monitorering Totalt resor och möten Hälsoekonomi Senior forskare Totalt hälsoekonomi Patientupplevelse Post doc Resor Databearbetning Totalt patientupplevelse Totalt Totalt hela studien år 1 tom år Budgeten beräknad på två ifobt undersökningar (Se Screeningmetoder i texten)

16 12 Budget Koloskopi Totalt antal koloskopier och total kostnad för koloskopier i studien uppdelat på RCC och landsting. Den årliga kostnaden blir ca 30% av den totala summan. Koloskopikostnad beräknad på kronor/undersökning, vilket är ett genomsnitt för landet. Utgiften för denna del av budgeten stannar inom respektive region/landsting eftersom koloskopierna kommer att utföras i respektive landsting. Regionala Cancercentrum Antal Kostnad Norr Norrbottens län Västerbottens län Västernorrlands län Jämtlands län Uppsala/Örebro Uppsala län Värmlands län Örebro län Västmanlands län Dalarnas län Gävleborgs län Sörmlands län Väst Västra Götalands län Hallands län Syd/Öst Östergötlands län Jönköpings län Kalmar län Syd Kronobergs län Blekinge län Skånes län Totalt I enlighet vad som framgår i budgetbilagan och text i studieplanen är denna budget beräknad på att två omgångar med ifobt utförs. Om den vetenskapliga kommitten anser det behövs fler omgångar behövs totalt ca 2500 koloskopier till à 4500 kr dvs tkr ytterligare i kostnad per omgång.

17 13 Appendix 1 Kvalitetskrav koloskopiundersökning vid kolorektalcancerscreening i Stockholm. 1. Krav på enheten där undersökningarna utförs. Enhet där fler än 1000 koloskopier utförs per år. Enhet med vilomöjligheter för patienten efter undersökningen. Organisation för hantering av förberedelser (patientinformation för coloskopi, förberedelser, tarmrengöring etc.) för patienten. Lokalen skall vara handikappanpassad. Laboratoriet skall uppfylla krav på hygien, såväl i lokalen som vid rengöring av instrument. (Riktlinjer enligt ESGE, ESGENA och Svensk förening för endoskopipersonal SEP) Instrumenten skall vara yngre än 5 år och vara av god kvalitet och ett välkänt märke. Det skall finnas möjlighet till fotodokumentation. Det skall finnas möjlighet till ytlig sedering. Det skall finnas möjlighet till polypectomi, samt att handha komplikationer som blödningar, inklusive allvarliga komplikationer med allmän påverkan av patienten. På enheten skall finnas sköterska med ansvar för screeningverksamheten, som kan ge upplysningar till personer som deltar i programmet. Enheten skall kunna utföra undersökningen inom två veckor efter att screeningpersonen lämnat F-Hb med positivt svar. Endoskopienheten skall ha en dokumenterad vårdkedja för samarbete med kolorektalkirurgisk enhet och multidisciplinär beslutskonferens som kan ta över ansvaret för personer på vilka man finner förändringar i kolon och som skall opereras. Fynd vid koloskopin skall dokumenteras och registreras i screeningregistret inom 3 dagar efter koloskopin. Patienter med misstänkt malignitet vid skopin skall anmälas till nästkommande konferens. På remiss till patologklinik skall framgå att fyndet är misstänkt malignt, att PAD förväntas skyndsamt, samt till vilket datum patienten är anmäld till konferens. Vid denna skall även patolog närvara.

18 14 Operation skall göras inom tre veckor efter koloskopin. 2. Krav på koloskopisten och undersökningen: Koloskopisten skall ha utfört mer än 1000 undersökningar. Koloskopisten skall utföra mer än 150 undersökningar/år samt ha stor erfarenhet av polypektomi, samt handhavande av komplikationer till polypektomi. Koloskopisten skall ha en dokumenterad förmåga att nå caekum i mer än 95% av undersökningarna på patienter utan förträngningar, som omöjliggör passage. Koloskopistens kompetens enligt ovan skall finnas skriftligt intygat av två kollegor med specialistkompetens i Gastroenterologi, alternativt kirurg med kunskap koloskopi. Undersökningen skall omfatta hela colon och det skall finnas bilddokumentation alternativt biopsi från ileum som visar att undersökaren nått caecum. Undersökningstiden från caecum till rectum får ej understiga 10 minuter. Polyper och andra förändringar som tas bort skall fotodokumenteras och förändringar som tas bort skall skickas för histologisk undersökning. Alla polyper som är större än 5 mm skall dokumenteras, exstirperas och skickas för PAD. Rolf Hultcrantz

19 15 Appendix 2 Individuals included the study will be randomized to one of three arms: A. Colonoscopy B. FIT C. Control For each of the two intervention arms (A and B) we estimate an attendance rate of 50% and a negligible contamination rate (set to 0% in the calculations). The primary endpoint is death from colorectal cancer, which will be analyzed in a timeto event setting, with the date of randomization being used as the start of follow up. The follow up will end at death (deaths from other causes than colorectal cancer will be censored in the main analysis), loss to follow up (emigration) or 15 years after randomization, whichever happens first. We propose that the interventions will yield a reduction in CRC mortality of 50% in arm A, and 30% in arm B. With an attendance rate of 50%, this is equivalent to a 25% and 15% reduction, respectively, in an intention to screen analysis. The cumulative CRC mortality in the control group is after 15 years expected to be approximately 1%. Traditionally, a power of 80% and a 5% level of significance (α) is often used in sample size calculations. However, in this case, we propose a study with three arms, where the main analysis will be two comparisons (arm A vs. arm C, and arm B vs. arm C). We therefore adjust the level of significance to 5%/2 = 2.5%, according to the Bonferroni method. We propose a strategy where the ratio of the number of individuals randomized to arm B and arm C, respectively, is 1:2. Following the assumptions of a 1% CRC mortality in the control arm after 15 years, α=2.5%, power=80%, and a 15% efficacy, this will require individuals in arm B and individuals in arm C. Therefore, if we randomize individuals to arm B, and twice that to arm C, we will be able to detect a reduction in CRC mortality of 15% after 15 years. The effect of intervention in arm A is thought to be larger than the effect of intervention in arm B. We therefore propose to randomize a smaller proportion of individuals to arm A (which is also the arm requiring the most resources). If (a third of the number of persons in B) individuals are randomized to arm A (i.e. if we randomize in 1:3:6 ratios), we will have >80% power to detect a reduction in CRC mortality of 25% between arm A and arm C (α=2.5%). The proposed strategy is therefore to randomize a total of individuals in 1:3:6 ratios to either arm A, B or C. This will yield approximately individuals in arm A, individuals in arm B, and individuals in arm C. The sample size calculations were done in Stata, using the stpower logrank command.

20 Appendix 3 16