O r t h o s i p h o n a r i s t a t u s ( B l. ) M i q. e n v a c k e r v ä l g ö r a r e

Transkript

1 O r t h o s i p h o n a r i s t a t u s ( B l. ) M i q. e n v a c k e r v ä l g ö r a r e C h r i s t o p h e r S c h i m m e r (Foto: Carr G. D., med tillstånd) En uppsats under kursen Farmakognosi (3FN215) 5 poäng, vt-2006 Handledare: Anders Backlund, Avdelningen för farmakognosi, Institutionen för läkemedelskemi, Uppsala Universitet

2 Namn Orthosiphon aristatus är växt med en spännande historia. Redan namngivningen är intressant. Växtens fullständiga vetenskapliga namn är Orthosiphon aristatus (Bl.) Miq. Det här är numera det vedertagna namnet, men namngivningen och identifieringen har länge varit mycket förvirrad. Som auktorsförkortningen Bl. (Blume) anger låg först Carl Ludwig von Blumes ( ) beskrivning till grund för identifieringen, då under namnet Ocimum aristatum Bl. Hans beskrivning uppdaterades senare av Friedrich Anton Wilhelm Miquel ( ). Miquel anges nu tillsammans med Blume som auktor i det nu gällande namnet Orthosiphon aristatus. Ett annat namn som föreslagits för växten är Orthosiphon spiralis Lour. Detta namn grundar sig på Louereiros beskrivning av Trichostema spiralis Lour. en beskrivning som går tillbaka så långt som till Den har dock kritiserats för att vara alltför bristfällig (Sleesen, 1959) och därför behölls det nuvarande namnet. För fullständigheten kan det också nämnas att namnen Orthosiphon stamineus Benth. och Clerodendranthus stamineus Benth. ibland använts om växten (Sleesen, 1959; Cramer, 1981). O. aristatus tillhör familjen Lamiaceae. Bland trivialnamnen är Kumis kutjing bland det allra vanligaste, även om variationen är stor eftersom växten finns över ett stort geografiskt område. (Quisumbing, 1951; Smith, 1991). Även här råder en viss förvirring vad gäller namnen då Kumis kutjing ibland felaktigt används om Gynandropsis speciosa, och för vissa arter av Tacca (Sleesen, 1959; Keng, 1978). Det vanligaste trivialnamnet i Australien förfaller vara en översättning av Kumis kutjing till engelska: Cat's whiskers (på svenska ungefär 'kattmorrhår'). Med tanke på blommornas utseende är det inte konstigt att växten fått detta trivialnamn (se figur 1). Figur 1. En av Orthosiphon aristatus mycket karakteristiskt formade blommor. Mått i bilden: kronbladens rör är cirka mm långt, kronbladens hela längd upp mot 20 mm, ståndarna cirka 5-6 cm (Keng, 1978; foto: Carr, G. D., med tillstånd) Moderorganismen En kort beskrivning av den vackra O. aristatus kan vara på sin plats: Det är en smäcker, flerårig buske med lätt luden, fyrkantig stam. En vanlig höjd är mellan 30 och 60 cm, även om den kan bli så hög som 2 m. Stammen är väl förgrenad, vilket ger växten ett kompakt buskigt utseende. Bladen sitter arrangerade i par riktade åt motsatta håll ut från stammen. Bladen blir vanligen mellan 5 till 10 cm långa, har tydliga bladnerver och grovt sågtandade kanter. Stammen avslutas uppåt av blomställningarna som kan bli mellan 7 till 29 cm höga (se figur 2). I blomställningen utgår blommorna från stammen i grupper om sex stycken, med mindre utvecklade blommor - 1 -

3 högre upp på stammen. Den fullt utvecklade blomman utgår från skyddsblad fästade direkt vid stammen. En kort stjälk fäster varje blomma vid stammen. I figur 1 syns denna stjälk längst till höger i bild. Stjälken övergår i ett kort (2,5-4,5 mm), klockformat foderblad som omger den första delen av de vita kronbladen. Nära hälften av kronbladens längd är slutet till ett smalt, ludet rör. Kronbladen öppnar sig därefter till ett vackert vitt gap. Praktfulla ståndare sträcker sig ytterligare 5 till 6 cm från kronbladen. (Quisumbing, 1951; Backer och Bakhuizen, 1965; Keng, 1978) Det vetenskapliga namnet är härlett från orden ortho (rak), siphon (tub eller rör) och aristatus (hårig eller luden). Figur 2. Blomställning från Orthosiphon aristatus. Dess längd är cirka 15 cm. (Foto: Carr, G. D., med tillstånd) O. aristatus förekommer i områdena runt Indien till sydöstra Asien samt från Malaysia till de tropiska delarna av Australien. Växten har rapporterats förekomma på Samoa, Sumatra, Filippinerna, Nya Guinea samt en blygsam förekomst på Borneo (Sleesen, 1959; Keng, 1978). Den odlas också på många platser i sydöstra Asien och ö-världen i Indiska oceanen. Därför har växten spridit sig naturligt i viss utsträckning. Odling förekommer exempelvis i Malaysia och Taiwan. Ett exempel på en plats där den numera förkommer naturligt är Fiji (Huang och Cheng, 1978; Smith, 1991). Naturliga växtplatser för O. aristatus är först och främst i täta busksnår och vid utkanter av skogsområden. Sin geografiska utbredning till trots är den inte en typisk regnskogsväxt men föredrar skuggiga och inte alltför torra lägen. Den kan därför ses längs vägkanter och diken och i teak- och bambuskogar (Sleesen, 1959; Keng, 1978). Blomningstiden beror till stor del på fuktigheten. I Taiwan blommar den normalt under augusti till november (Huang och Cheng, 1978), medan den i andra fuktigare områden kan bära blommor under hela året (Sleesen, 1959)

4 O. aristatus har fått stor spridning som prydnadsväxt i trädgårdar, något som inte är svårt att förstå med tanke på dess ståtliga blomställningar (Cramer, 1981). Med sina klarvita kronblad och långa ståndare har den blivit något av en favorit bland trädgårdsmästare. Men privata odlingar tjänar också ett annat syfte - som en del av ägarens eget apotek, ett användningsområde som verkar ha fått stor geografisk spridning sedan slutet av 1800-talet (Sleesen, 1959; Backer och Bakhuizen, 1965). Historisk användning Växtens användningsområden leder oss in på en särskilt spännande del av dess historia. Den tidigaste användningen av O. aristatus var tydligen som trädgårdsväxt. Det äldsta omnämnandet om detta gjordes först Dessutom förefaller den fortfarande ha varit okänd för Linné och hans samtida. Den första beskrivningen gjordes av Thunberg så sent som 1825 (från växtmaterial insamlat på Java runt 1777). Med tanke på att växten har så stor spridning idag kan det verka märkligt att den inte omnämnts eller beskrivits tidigare. Tydligen var den långt ifrån så utbredd då som den är nu, och odlades heller inte av befolkningen på Java. Ett par årtionden senare fanns flera referensmaterial insamlade, däribland av Blume. Eftersom O. aristatus var så pass okänd vid denna tid är det också tydligt att växtens medicinska användning fortfarande var okänd för lokalbefolkningen, både på Java och på den asiatiska kontinenten. I andra områden omnämns den likaså endast som prydnadsväxt. Det första omnämnandet om en medicinsk användning gjordes år 1885 av Van der Burg. Han rapporterade att bladen såldes av apotek som ett diuretikum. Vidare rekommenderade ett flertal läkare växten som behandling mot olika njurproblem. Märkligt nog verkar det därför som den medicinska nyttan av O. aristatus först upptäcktes av tillresande euroasiater och européer. Strax före 1886 importerades växten till Nederländerna och snart började en export av drogen (benämningen drog avser här växtmaterial avsett för medicinskt bruk). År 1905 skrevs växten in i den nederländska farmakopén. Vid det här laget användes O. aristatus i stor utsträckning i hela Indonesien. (Sleesen, 1959) Användningen har inkluderat infusioner (teer) av bladen mot olika njurbesvär, gikt, illamående och mot blåskatarr och gallsten (då ibland tillsammans med andra växter). På Java har sådana teer använts för att behandla relaterade symptom såsom förhöjt blodtryck och diabetes (Shibuya et al., 1999a). Det traditionella bruket har lett till ett intresse för huruvida växten har förmågan att kunna mildra inflammationer (Sumaryono et al., 1991). Mer diffusa uttalanden om att drogen förmår "rena blodet" har också gjorts (Englert och Harnischfeger, 1991). Vad gäller den diuretiska effekten är det fortfarande till stor del osäkert vilka substanser i växten som ger upphov till denna. Det har spekulerats i om de höga halterna kalium i växtdelarna skulle kunna bidra till denna effekt. Även en alkaloid som kallas orthosiphonin har ansetts kunna spela in. (Quisumbing, 1951; Sleesen, 1959) O. aristatus har med anledning av dessa användningsområden fått viss betydelse som medicinalväxt (Uphof, 1968). Drogen Droger brukar ärva moderväxtens vetenskapliga namn och får sedan ett tillägg som anger vilken del av växten som använts. Exempel på sådana tillägg är radix för rotdelar, cortex för bark och folium för användandet av blad

5 Vad gäller O. aristatus är det de torkade bladen och ibland de närliggande stammarna som används för medicinskt syfte (Quisumbing, 1951; Sleesen, 1959; Uphof, 1968; Englert och Harnischfeger 1992). En bladbaserad drog skulle lämpligen kallas Orthosiphon aristatus folium. Som tidigare nämnts odlas O. aristatus på många håll specifikt för att tjäna som medicinalväxt. Den låter sig lätt förökas genom sticklingar. (Keng, 1978) Det traditionella bruket av de torkade bladen är att göra infusioner av dem, dvs. att drickas i form av teer. Växtmaterialet insamlas strax före blomningen och torkas sedan (Englert och Harnischfeger, 1991). Eftersom den traditionella användningen av drogen har varit just infusioner i vatten är det naturligt att de vetenskapliga studier som gjorts av växten fokuserat på vattenlösliga substanser, även om vissa undantag finns (Sumaryono et al., 1991). Kemi Redan 1951 rapporterades det av drogens kemiska innehåll som ansågs kunna ha störst värde för drogens medicinska effekt. Man visste då att särskilt bladen var rika på kalium (0,738 g i 100 g färska blad). Andra substanser som iakttagits var en liten mängd flyktig olja och en alkaloid som uppkallades orthosiphonin. (Quisumbing, 1951) På senare tid har ett flertal studier gjorts där man isolerat och strukturbestämt fler substanser som tros vara relaterade till drogens effekt. I en tidigt sådan studie isolerades 20 olika substanser från både organfasen och vattenfasen av droglösning i metanol. De substanser som isolerades i denna studie inkluderade nio fettlösliga flavanoner, två flavanolglykosider och nio kaffeinsyraderivat (inte att förväxla med koffein). Det är värt att lägga märke till att kaffeinsyrasubstanserna förekommer i höga halter jämfört med andra örtteer. (Sumaryono et al., 1991) En serie andra studier har lett till att ytterligare 13 substanser har kunnat isoleras och strukturutredas. Detta från den kloroformlösliga delen av en vattenlösning av drogen. (Ohashi et al., 2000, Shibuya et al., 1999a, Shibuya et al. 1999b) Det är också spännande att se att flera av dessa substanser undersökts närmare vad gäller den farmakologiska effekten och gett viktiga upplysningar om denna. Med avseende på de farmakologiska studierna kan nämnas några av de mer intressanta av dessa substanser: neoorthosiphol A respektive B och methylripariochromene A (MRC). Dessa substansers strukturformler redovisas i figur 3 nedan. (Matsubara et al., 1999; Ohashi et al., 2000) - 4 -

6 (1) (2) OAc OBz BzO OH O OH HO OBz BzO OH O OH HO H OAc AcO H OAc (3) O MeO OMe O Figur 3. Molekylstrukturer för tre substanser isolerade från blad av Orthosiphon aristatus. (1) neoorthosiphol A, (2) neoorthosiphol B, (3) methylripariochromene A. Farmakologi Det är fortfarande till stor del okänt vilka substanser som ger den farmakologiska effekten. Några av de substanser som isolerats har dock påvisbara effekter. Dock saknas fortfarande förståelse om dessas exakta verkningsmekanismer. (Sumaryono et al., 1990; Matsubara et al., 1999) Som tidigare nämnts visade en studie att bladen från O. aristatus innehöll ett flertal flavonoider, substanser tidigare antagits kunna bidra till en antibakteriell effekt. Dock visade sig halterna så låga att det var tveksamt om dessa kunde bidra till någon sådan effekt i fallet med O. aristatus (Sumaryono et al., 1991). Detta stöds även av en äldre studie av flavonoidernas eventuella effekt, och dessa substanser verkar därför inte vara aktuella för drogens huvudsakliga effekt (Schut och Zwaving, 1991). Däremot är det möjligt att mängden kaffeinsyraderivat skulle kunna åstadkomma en antibakteriell effekt. (Sumaryono et al., 1991) Den diuretiska effekten är dokumenterad såväl i fallstudier som i försöksdjur. Det har också visats att denna effekt är helt fristående från växtens höga kaliuminnehåll. Dessutom är drogen i normala doseringar ett lika potent diuretikum som läkemedlet furosemid. (Englert och Harnischfeger, 1991) O. aristatus-droger har också uppvisat blodtryckssänkande egenskaper. För denna effekt verkar substansen Methylripariochromene A (MRC) vara särskilt betydelsefull. Hos råttor orsakade MRC en sänkning av systoliskt blodtryck liksom sänkt hjärtfrekvens. Substansen uppvisade också samma koncentrationsberoende dämpning av kontraktionerna i aorta från råtta som observeras vid höga kaliumnivåer. Dessutom gav MRC en tydligt ökad utsöndring av natrium, kalium och klorid vilket spelar in för den diuretiska effekten. Den exakta mekanismen för den diuretiska effekten är dock fortfarande okänd. Även om mycket forskning fortfarande behövs för att förklara de farmakologiska effekterna av drogen stöder dessa resultat den traditionella användningen. Allt tyder på att drogen har en blodkärlsvidgande effekt, att den minskar hjärtminutvolymen och att den fungerar diuretiskt. (Matsubara et al., 1999) - 5 -

7 Klinisk erfarenhet Den kliniska erfarenheten av droger baserade på O. aristatus är begränsad. Den farmakologiska effekten stöds främst av det traditionella användandet samt av fallrapporter (Englert och Harnischfeger, 1991). Vissa data finns också från studier med försöksdjur och organ-bioassays (Schut och Zwaving, 1991; Shibuya et al., 1999b) Biverkningar och toxikologi Inga kända biverkningar eller interaktioner med andra läkemedel. O. aristatus har en relativt hög halt kaffeinsyraderivat (Sumaryono et al., 1991). Kaffeinsyra har i olika studier rapporterats vara både en anticarcinogen och en carcinogen. Rapporterna om de eventuella riskerna respektive nyttorna av detta är alltså motsägelsefulla och kräver helt säkert ytterligare forskning (Natarajan et al, 1996; IARC, 1997). Medicinsk användning O. aristatus fortsätter att användas i enlighet med det traditionella bruket. Växten odlas bland annat i Indonesien, som nu är den största exportören av växtmaterial avsett för medicinsk användning (Sumaryono et al., 1991). Därför finns nu även på andra håll i världen drogen tillgänglig i form av torkade blad. Referenser Backer, C. A. och Bakhuizen, v.d.b. Flora of Java; The Rijksherbarium, Leyden; N.V. P. Noordhoff, Groningen; 1965, sid Cramer, L. Orthosiphon aristatus i Trimen, H. och Dassanayake, M.D. A revised handbook to the flora of Ceylon; New Dehli, Rotterdam, Balkema; Englert, J. och Harnsichfeger, G. Diuretic action of aqueous Orthosiphon extract in rats. Planta Med. 1992, 58, Huang, T.-C. och Cheng, W.-T. Flora of Taiwan Vol. 4; Taipei; 1978; IARC, The International Agency for Research on Cancer, Monografi över Caffeic acid URL: Keng, W. Flora Malesiana Series I 8; National Herbarium Nederland; Djakarta; 1978; Matsubara, T., Bohgaki, T., Watarai, M., Suzuki, H., Ohashi, K. och Shibuya, H. Antihypertensive actions of Methylripariochromene A from Orthosiphon aristatus, an Indonesian traditional medicinal plant. Biol. Pharm. Bull. 1999, 22, Natarajan, K., Singh, S., Burke, T. R. Jr., Grunberger, D. och Aggarwal, B. B. Caffeic acid phenethyl ester is a potent and spcific inhibitor of activation of nuclear transcription factor NFκB. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 1996, 93, Ohashi, K., Bohgaki, T., Matsubara, T. och Sibuya, H. Indonesian medicinal plants. XXIII. Chemical structures of two new migrated pimarane-type diterpenes, Neoorthosiphols A and B, - 6 -

8 and suppressive effects on rat thoracic aorta of chemical constituents isolated from the leaves of Orthosiphon aristatus (Lamiaceae). Chem. Pharm. Bull. 2000, 48, Quisumbing, E. Medicinal plants of the Philippines; Republic of the Philippines, Department of agriculture and natural resources; Bureau of printing, Manila; 1951; sid Schut, G.A. och Zwaving, J.H. Pharmacological investigation of some lipophilic flavonoids from Orthosiphon aristatus. Fitoterapia 1993, 64, Shibuya, H., Bohgaki, T., Matsubara, T. Watarai, M., Ohashi, K. och Kitagawa, I. Indonesian medicinal plants. XXII. Chemical structures of two new isopimarane-type diterpenes, Orthosiphonones A and B, and a new benzochromene, Orthchromene A from the leaves of Orthosiphon aristatus (Lamiaceae). Chem. Pharm. Bull. 1999a, 47, Shibuya, H., Bohgaki, T. och Ohashi, K. Two novel migrated pimarane-type diterpenes, Neoorthosiphols A and B, from the leaves of Orthosiphon aristatus (Lamiaceae). Chem. Pharm. Bull. 1999b, 47, Sleesen, E. v.d. Revision of Malaysian Orthosiphon (Lab.). Reinwardtia 1959, 5, Smith, A. C. Flora Vitiensis Nova vol. 5; SB. Printers Inc., Honolulu; 1991; sid Sumaryono, W., Proksch, P., Wray, V., Witte, L och Hartmann, T. Qualitative and quantitative analysis of the phenolic constituents from Orthosiphon aristatus. Planta Med. 1991, 57, Uphof, J. C. Th. Dictionary of economic plants; Verlag von J. Cramer, Lehre; 1968; sid Bildkällor Carr, G. D. Foton av Orthosiphon aristatus, med tillstånd URL: