BILAGA I PRODUKTRESUMÉ

Transkript

1 BILAGA I PRODUKTRESUMÉ 1

2 1. LÄKEMEDLETS NAMN Bosulif 100 mg filmdragerade tabletter 2. KVALITATIV OCH KVANTITATIV SAMMANSÄTTNING Varje filmdragerad tablett innehåller 100 mg bosutinib (som monohydrat). För fullständig förteckning över hjälpämnen, se avsnitt LÄKEMEDELSFORM Filmdragerad tablett. Gul, oval, bikonvex, filmdragerad tablett med Pfizer präglat på den ena sidan och 100 på den andra. 4. KLINISKA UPPGIFTER 4.1 Terapeutiska indikationer Bosulif är indicerat för behandling av vuxna patienter med Philadelphiakromosompositiv kronisk myeloisk leukemi (Ph+ KML) i kronisk fas, accelererad fas eller blastfas, som tidigare behandlats med en eller flera tyrosinkinashämmare och för vilka imatinib, nilotinib och dasatinib inte är lämpliga behandlingsalternativ. 4.2 Dosering och administreringssätt Behandling ska initieras av läkare med erfarenhet av diagnos och behandling av patienter med KML. Dosering Rekommenderad dos är 500 mg bosutinib en gång dagligen. I kliniska prövningar pågick behandling med bosutinib fram till sjukdomsprogression eller tills behandlingen inte längre tolererades av patienten. Dosjusteringar I den kliniska fas 2-prövningen på vuxna patienter med tidigare behandlad Ph-positiv leukemi ökades dosen till 600 mg en gång dagligen med föda till patienter som inte fick svåra eller kvarstående måttliga biverkningar, under någon av följande förutsättningar. Dosen höjdes till 600 mg bosutinib hos totalt 85 patienter (15,2 %) som påbörjade behandling med </= 500 mg (n=558). Förutsättningar för dosökning - Ingen komplett hematologisk respons (CHR) uppnådd vecka 8. - Ingen komplett cytogenetisk respons (CCyR) uppnådd vecka 12. Doser över 600 mg/dag har inte studerats och ska därför inte ges. Dosjusteringar på grund av biverkningar Dosjusteringar på grund av icke-hematologiska biverkningar Om kliniskt signifikant måttlig eller svår icke-hematologisk toxicitet utvecklas ska behandlingen med bosutinib avbrytas. Behandlingen kan återupptas till dosen 400 mg en gång dagligen när biverkningarna har försvunnit. Om så är kliniskt lämpligt kan dosökning till 500 mg en gång dagligen åter övervägas (se avsnitt 4.4). 2

3 Förhöjda levertransaminaser: Vid förhöjda levertransaminasvärden > 5 x institutionell övre normalgräns (ULN) ska behandlingen med bosutinib avbrytas tills återhämtning till 2,5 x ULN har skett och kan därefter återupptas till dosen 400 mg en gång dagligen. Om återhämtningen tar längre tid än 4 veckor ska utsättande av bosutinib övervägas. Om förhöjda transaminaser 3 x ULN uppträder samtidigt med förhöjt bilirubin > 2 x ULN och alkaliskt fosfatas < 2 x ULN ska behandlingen med bosutinib sättas ut (se avsnitt 4.4). Diarré: Vid diarré grad 3-4 enligt NCI CTCAE, ska behandlingen med bosutinib avbrytas och kan sedan återupptas till dosen 400 mg en gång dagligen så snart återhämtning skett till grad 1 (se avsnitt 4.4). Dosjusteringar på grund av hematologiska biverkningar Dosreducering rekommenderas vid svår eller kvarstående neutropeni och trombocytopeni, se tabell 1. Tabell 1 Dosjusteringar vid neutropeni och trombocytopeni ANC a < 1,0 x 10 9 /l och/eller trombocyter < 50 x 10 9 /l Gör uppehåll med bosutinib tills ANC är 1,0 x 10 9 /l och trombocyter 50 x 10 9 /l. Återuppta behandling med bosutinib till samma dos som tidigare om återhämtning sker inom 2 veckor. Om värdena är fortsatt låga i mer än 2 veckor minskas dosen med 100 mg och behandlingen återupptas. Vid cytopeni minskas dosen med 100 mg efter återhämtning och behandlingen återupptas. a ANC = absolut neutrofiltal Doser under 300 mg/dag har inte utvärderats. Särskilda populationer Äldre patienter ( 65 år) Inga särskilda dosrekommendationer krävs för äldre patienter. Det finns endast begränsad information om behandling av äldre patienter och försiktighet ska därför iakttas i dessa fall. Nedsatt njurfunktion Patienter med serumkreatinin > 1,5 x ULN exkluderades från KML-studier. En trend mot ökande exponering (AUC) hos patienter med måttligt nedsatt njurfunktion observerades. Hjärtsjukdomar Patienter med ej kontrollerad eller betydande hjärtsjukdom (t.ex. nyligen genomgången hjärtinfarkt, hjärtsvikt eller instabil angina) exkluderades från kliniska studier. Försiktighet bör iakttas för patienter med relevanta hjärtsjukdomar (se avsnitt 4.4). Nyligen genomgången eller pågående kliniskt signifikant gastrointestinal sjukdom Patienter med nyligen genomgången eller pågående kliniskt signifikant gastrointestinal sjukdom (t.ex. svåra kräkningar och/eller diarré) exkluderades från kliniska studier. Försiktighet bör iakttas om patienterna nyligen haft eller har kliniskt signifikant gastrointestinal sjukdom (se avsnitt 4.4). Pediatrisk population Säkerhet och effekt hos bosutinib för barn under 18 år har inte fastställts. Inga data finns tillgängliga. 3

4 Administreringssätt Bosulif ska tas peroralt en gång dagligen med föda (se avsnitt 5.2). Om patienten glömmer en dos ska ingen extra dos tas. Patienten ska ta den vanliga ordinerade dosen följande dag. 4.3 Kontraindikationer Överkänslighet mot den aktiva substansen eller mot något hjälpämne som anges i avsnitt 6.1. Nedsatt leverfunktion (se avsnitt 5.1 och 5.2). 4.4 Varningar och försiktighet Onormal leverfunktion Behandling med bosutinib är förknippat med förhöjda serumtransaminaser (ALAT, ASAT). Förhöjda transaminaser uppträdde vanligen tidigt under behandlingen (hos >80 % av de patienter som fick förhöjda transaminaser av någon grad inträffade den första händelsen inom de tre första månaderna). Leverfunktionsprover ska tas innan behandlingsstart och varje månad under de tre första behandlingsmånaderna på patienter som får bosutinib, och när så är kliniskt indikerat. Patienter med förhöjda transaminaser ska behandlas genom tillfälligt avbrott i bosutinibbehandlingen (med övervägande av dosminskning efter återhämtning till grad 1 eller baslinjevärdena), och/eller utsättning av bosutinib. Förhöjda transaminaser, särskilt vid samtidig ökning av bilirubin, kan vara en tidig indikation på läkemedelsorsakad leverskada och dessa patienter ska behandlas på lämpligt sätt (se avsnitt 4.2 och 4.8). Diarré och kräkningar Behandling med bosutinib är förknippat med diarré och kräkningar. Patienter som nyligen har haft eller har en pågående kliniskt signifikant gastrointestinal sjukdom ska därför använda detta läkemedel med försiktighet och endast efter en noggrann nytta-riskbedömning, eftersom patienter med dessa sjukdomar exkluderades från de kliniska studierna. Patienter med diarré och kräkningar ska behandlas med standardbehandling, däribland läkemedel mot diarré eller antiemetiska preparat och/eller vätskeersättning. Dessa tillstånd kan också behandlas genom tillfälligt avbrott i bosutinibbehandlingen, dosminskning och/eller utsättning av bosutinib (se avsnitt 4.2 och 4.8). Det antiemetiska preparatet domperidon kan ge ytterligare QT-intervallsförlängning och kan inducera torsade de pointes -arytmier, varför samtidig behandling med domperidon bör undvikas. Det bör endast användas om andra läkemedel inte har någon effekt. I dessa situationer är en individuell nytta-riskbedömning obligatorisk och patienterna ska följas med avseende på QT-förlängning. Benmärgssuppression Behandling med bosutinib är förknippat med benmärgssuppression i form av anemi, neutropeni och trombocytopeni. Fullständig blodstatus ska tas varje vecka under den första behandlingsmånaden och därefter varje månad, eller när så är kliniskt indikerat. Benmärgssuppression bör/kan behandlas genom tillfälligt avbrott i bosutinibbehandlingen, dosminskning och/eller utsättning av bosutinib (se avsnitt 4.2 och 4.8). Vätskeretention Behandling med bosutinib är förknippat med vätskeretention såsom perikardiell vätskeutgjutning, pleuravätskeutgjutning och lungödem. Patienterna ska övervakas och behandlas enligt gängse standardbehandling. Dessa tillstånd kan också behandlas genom tillfälligt avbrott i bosutinibbehandlingen, dosminskning och/eller utsättning av bosutinib (se avsnitt 4.2 och 4.8). Serumlipas Förhöjt serumlipasvärde har observerats. Försiktighet rekommenderas vid användning till patienter med pankreatit i anamnesen. Om lipasökningarna åtföljs av buksymtom ska behandlingen med bosutinib avbrytas och lämpliga diagnostiska åtgärder övervägas för att utesluta pankreatit (se avsnitt 4.2). 4

5 Infektioner Behandling med Bosulif kan medföra predisposition för bakterie-, svamp-, virus- och protozoinfektioner. Proarytmisk potential Automatisk maskinavläst QTc-förlängning utan åtföljande arytmi har observerats. Bosulif bör ges med försiktighet till patienter med anamnes på eller predisposition för QTc-förlängning, som har okontrollerad eller betydande kardiell sjukdom inklusive nyligen genomgången hjärtinfarkt, hjärtsvikt, instabil angina eller kliniskt signifikant bradykardi, eller som tar läkemedel som man vet förlänger QT-intervallet (t.ex. antiarytmika och andra substanser som kan förlänga QT (se avsnitt 4.5)). Vid hypokalemi och hypomagnesemi kan denna effekt förstärkas ytterligare. Kontroller avseende effekt på QTc-intervallet tillråds och ett baslinje-ekg rekommenderas innan behandling med Bosulif inleds, och när så är kliniskt indicerat. Hypokalemi eller hypomagnesemi måste korrigeras innan Bosulif administreras och ska kontrolleras med jämna mellanrum under behandlingen. Nedsatt njurfunktion Patienter med serumkreatinin > 1,5 x ULN exkluderades från KML-studierna. På grundval av en populationsfarmakokinetisk analys på KML-patienter observerades under studierna en trend mot ökande exponering (AUC) hos patienter med måttligt nedsatt njurfunktion (se avsnitt 4.2). CYP3A-hämmare Samtidig användning av Bosulif och starka eller måttliga CYP3A-hämmare bör undvikas eftersom koncentrationen av bosutinib i plasma kommer att öka (se avsnitt 4.5). Val av ett alternativt samtidigt läkemedel utan eller med minimal CYP3A-hämmande potential rekommenderas, om möjligt. Om en stark eller måttlig CYP3A-hämmare måste administreras under behandling med Bosulif ska avbrott i Bosulifbehandlingen alternativt lägre dos övervägas. CYP3A-inducerare Samtidig användning av Bosulif och starka eller måttliga CYP3A-inducerare bör undvikas eftersom plasmakoncentrationen av bosutinib kommer att sjunka (se avsnitt 4.5). Effekt av föda Grapefruktprodukter, däribland grapefruktjuice, och andra livsmedel som man vet hämmar CYP3A bör undvikas (se avsnitt 4.5). 4.5 Interaktioner med andra läkemedel och övriga interaktioner Effekter av andra läkemedel på bosutinib CYP3A-hämmare Samtidig användning av bosutinib och starka (t.ex. ritonavir, indinavir, nelfinavir, sakvinavir, ketokonazol, itrakonazol, vorikonazol, posakonazol, troleandomycin, klaritromycin, telitromycin, boceprevir, telaprevir, mibefradil, nefazodon, konivaptan, grapefruktprodukter t.ex. grapefruktjuice) eller måttliga (t.ex. flukonazol, darunavir, erytromycin, diltiazem, dronedaron, atazanavir, aprepitant, amprenavir, fosamprenavir, imatinib, verapamil, tofisopam och ciprofloxacin) CYP3A-hämmare bör undvikas, eftersom koncentrationen av bosutinib i plasma kommer att öka. 5

6 Försiktighet bör iakttas vid användning av milda CYP3A-hämmare samtidigt med bosutinib. Val av ett alternativt samtidigt läkemedel utan eller med minimal CYP3A-hämmande potential rekommenderas, om möjligt. Om en stark eller måttlig CYP3A-hämmare måste administreras under behandling med Bosulif ska avbrott i Bosulifbehandlingen alternativt lägre dos övervägas. I en studie av 24 friska fastande försökspersoner som fick fem dagliga doser om 400 mg ketokonazol samtidigt med en singeldos bosutinib om 100 mg, framkallade ketokonazol en 5,2-faldig ökning av C max för bosutinib och en 8,6-faldig ökning av AUC för bosutinib i plasma, jämfört med när enbart bosutinib administrerades. CYP3A-inducerare Samtidig användning av Bosulif och starka (t.ex. rifampicin, fenytoin, karbamazepin, johannesört, rifabutin och fenobarbital) eller måttliga (t.ex. bosentan, nafcillin, efavirenz, modafinil och etravirin) CYP3A-inducerare bör undvikas, eftersom plasmakoncentrationen av bosutinib kommer att sjunka. Grundat på den kraftiga minskningen av bosutinibexponeringen som inträffade när bosutinib gavs samtidigt med rifampicin, kan en dosökning av Bosulif när det ges samtidigt med starka eller måttliga CYP3A-inducerare sannolikt inte fullt ut kompensera för den minskade exponeringen. Försiktighet bör iakttas vid användning av milda CYP3A-hämmare samtidigt med Bosulif. Efter samtidig administrering av en singeldos bosutinib och sex dagliga doser rifampicin 600 mg till 24 friska, icke fastande försökspersoner, sjönk bosutinibexponeringen (C max och AUC i plasma) till 14 % respektive 6 % av de värden som sågs när enbart bosutinib 500 mg administrerades. Protonpumpshämmare (PPI) Försiktighet bör iakttas när Bosulif administreras samtidigt med protonpumpshämmare (PPI). Kortverkande antacida bör övervägas som alternativ till PPI och bosutinib och antacida bör tas vid olika tidpunkter (t.ex. kan bosutinib tas på morgonen och antacida på kvällen), när så är möjligt. Bosutinib uppvisar ph-beroende vattenlöslighet in vitro. När en peroral singeldos av bosutinib (400 mg) administrerades samtidigt med flera perorala doser av lansoprazol (60 mg) i en studie av 24 friska fastande försökspersoner, sjönk C max och AUC för bosutinib till 54 % respektive 74 % av de värden som sågs när enbart bosutinib (400 mg) administrerades. Effekter av bosutinib på andra läkemedel Försiktighet bör iakttas om bosutinib administreras med läkemedel som är P-glykoproteinsubstrat (Pgp-substrat). En in vitro-studie tyder på att bosutinib kan ha potential att öka plasmakoncentrationerna av läkemedel som är P-gp-substrat, som t.ex. digoxin, kolkicin, takrolimus och kinidin; kemoterapeutiska medel som etoposid, doxorubicin och vinblastin; immunsuppressiva medel; glukokortikoider som dexametason; antivirala läkemedel mot hiv typ 1 som proteashämmare och ickenukleosida omvänt-transkriptas-hämmare. En in vitro-studie visar att interaktioner mellan läkemedel sannolikt inte inträffar vid terapeutiska doser som resultat av att bosutinib inducerar metabolism av läkemedel som är substrat för CYP1A2, CYP2B6, CYP2C9, CYP2C19 och CYP3A4. In vitro-studier visar att kliniska interaktioner mellan läkemedel sannolikt inte inträffar vid terapeutiska doser som resultat av att bosutinib hämmar metabolismen av läkemedel som är substrat för CYP1A2, CYP2A6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 eller CYP3A4/5. Antiarytmiska läkemedel och andra substanser som kan förlänga QT-intervallet Bosutinib bör användas med försiktighet till patienter som har eller kan utveckla förlängt QT-intervall, inklusive patienter som tar antiarytmika som amiodaron, disopyramid, prokainamid, kinidin och sotalol eller andra läkemedel som kan medföra QT-förlängning, såsom klorokin, halofantrin, klaritromycin, domperidon, haloperidol, metadon och moxifloxacin (se avsnitt 4.4) 6

7 4.6 Fertilitet, graviditet och amning Fertila kvinnor Fertila kvinnor ska tillrådas att använda ett ändamålsenligt preventivmedel och undvika graviditet under behandlingen med Bosulif. Patienten ska också informeras om att kräkningar och diarré kan minska effekten av orala preventivmedel genom att förhindra en fullständig absorption. Graviditet Det finns begränsad mängd data från användningen av Bosulif i gravida kvinnor. Djurstudier har visat reproduktionstoxikologiska effekter (se avsnitt 5.3). Bosulif rekommenderas inte under graviditet eller till fertila kvinnor som inte använder preventivmedel. Om Bosulif används under graviditet, eller om patienten blir gravid under behandlingen med Bosulif, ska hon underrättas om den möjliga risken för fostret. Amning Det är okänt om bosutinib eller dess metaboliter utsöndras i bröstmjölken hos människa. En studie av C 14 -märkt radioaktivt bosutinib hos råtta visade utsöndring av bosutinibderiverad radioaktivitet i bröstmjölk (se avsnitt 5.3). En potentiell risk för barnet som ammas kan inte uteslutas. Amning ska avbrytas under behandling med bosutinib. Fertilitet Baserat på icke-kliniska resultat kan bosutinib försämra reproduktionsförmåga och fertilitet hos människa (se avsnitt 5.3). 4.7 Effekter på förmågan att framföra fordon och använda maskiner Bosulif har ingen eller försumbar effekt på förmågan att framföra fordon och använda maskiner. Om en patient som tar bosutinib besväras av yrsel, trötthet, synnedsättning eller andra biverkningar som kan påverka förmågan att framföra fordon och använda maskiner på ett säkert sätt, ska patienten emellertid avstå från dessa aktiviteter så länge biverkningarna kvarstår. 4.8 Biverkningar Sammanfattning av säkerhetsprofilen Totalt 870 Ph-positiva leukemipatienter fick minst en dos av enbart bosutinib. Dessa patienter hade antingen nyligen fått diagnosen Ph-positiv KML i kronisk fas, alternativt hade inte svarat på eller inte tolererat tidigare behandling, och hade Ph-positiv KML i kronisk, accelererad eller blastfas eller Phpositiv akut lymfoblastisk leukemi (ALL). Av dessa patienter kommer 248 från fas 3-studien av tidigare obehandlade KML-patienter och 570 respektive 52 patienter kommer från två fas 1/2-studier av tidigare behandlad Ph-positiv leukemi. Medianbehandlingstiden var 16,6 månader (0,03 30,4 månader), 11 månader (0,03 55,1 månader) respektive 5,5 månader (0,3 30,4 månader). Minst en biverkning av någon toxicitetsgrad rapporterades hos 848 patienter (97,5 %). De vanligaste biverkningarna, som rapporterades hos 20 % av patienterna, var diarré (78,5 %), illamående (42,1 %), trombocytopeni (38,5 %), kräkningar (37,1 %), buksmärtor (33,4 %), hudutslag (32,4 %), anemi (27,4 %), pyrexi (23,4 %) och förhöjt alaninaminotransferas (ALAT) (22,3 %). Minst en biverkning av grad 3 eller 4 rapporterades hos 531 patienter (61,0 %). Biverkningar av grad 3 eller 4 som rapporterades hos 5 % av patienterna var trombocytopeni (25,4 %), anemi (12,3 %), neutropeni (11,5 %), förhöjt alaninaminotransferas (ALAT) (10,2 %), diarré (9,1 %), hudutslag (6,1 %), förhöjt lipas (5,2 %) och förhöjt aspartataminotransferas (ASAT) (5,0 %). Tabell över biverkningar Följande biverkningar har rapporterats i kliniska studier av bosutinib (tabell 2). De återger en bedömning av biverkningsdata från 870 patienter med nydiagnostiserad Ph-positiv KML i kronisk fas, eller med Ph-positiv KML i kronisk, accelererad eller blastfas, eller Ph-positiv akut lymfoblastisk 7

8 leukemi (ALL) som inte hade svarat på eller inte tolererat tidigare behandling och hade fått bosutinib som singelbehandling. Biverkningarna redovisas indelade efter organsystem och frekvens. Frekvenskategorierna är: mycket vanliga ( 1/10), vanliga ( 1/100, <1/10), mindre vanliga ( 1/1 000, <1/100), sällsynta ( 1/10 000, <1/1 000), mycket sällsynta (<1/10 000) och ingen känd frekvens (kan inte beräknas från tillgängliga data). Inom varje frekvensgrupp redovisas biverkningarna efter fallande svårighetsgrad. Tabell 2 Biverkningar av bosutinib Klassificering av organsystem Frekvens Biverkning Alla grader n (%) Grad 3 n (%) Grad 4 n (%) Infektioner och Mycket vanliga Luftvägsinfektion a 99 (11,4) 4 (0,5) 0 infestationer Vanliga Pneumoni b 45 (5,2) 21 (2,4) 5 (0,6) Influensa 47 (5,4) 2 (0,2) 0 Bronkit 27 (3,1) 1 (0,1) 0 Nasofaryngit 81 (9,3) 0 0 Blodet och Mycket vanliga Trombocytopeni 335 (38,5) 127 (14,6) 94 (10,8) lymfsystemet Neutropeni 141 (16,2) 67 (7,7) 33 (3,8) Anemi 238 (27,4) 82 (9,4) 25 (2,9) Leukopeni 94 (10,8) 31 (3,6) 8 (0,9) Vanliga Febril neutropeni 13 (1,5) 8 (0,9) 3 (0,3) Mindre vanliga Granulocytopeni 2 (0,2) 0 2 (0,2) Immunsystemet Vanliga Läkemedelsöverkänslighet 12 (1,4) 7 (0,8) 0 Mindre vanliga Anafylaktisk chock 2 (0,2) 0 2 (0,2) Metabolism och Mycket vanliga Minskad aptit 109 (12,5) 4 (0,5) 0 nutrition Vanliga Dehydrering 20 (2,3) 2 (0,2) 0 Hyperkalemi 23 (2,6) 2 (0,2) 1 (0,1) Centrala och perifera nervsystemet Öron och balansorgan Hypofosfatemi 54 (6,2) 18 (2,1) 0 Mycket vanliga Huvudvärk 148 (17,0) 9 (1,0) 3 (0,3) Vanliga Yrsel 74 (8,5) 2 (0,2) 0 Dysgeusi 18 (2,1) 0 0 Mindre vanliga Tinnitus 8 (0,9) 0 0 Andningsvägar, bröstkorg och mediastinum Hjärtat Vanliga Perikardiell vätskeutgjutning Magtarmkanalen 8 16 (1,8) 2 (0,2) 1 (0,1) QT-förlängning på 10 (1,1) 1 (0,1) 0 EKG c Mindre vanliga Perikardit 1 (0,1) 1 (0,1) 0 Mycket vanliga Hosta 125 (14,4) 0 0 Vanliga Dyspné 82 (9,4) 15 (1,7) 3 (0,3) Pleurautgjutning 52 (6,0) 14 (1,6) 1 (0,1) Mindre vanliga Andningssvikt 5 (0,6) 1 (0,1) 1 (0,1) Akut lungödem 3 (0,3) 1 (0,1) 1 (0,1) Pulmonell hypertension 4 (0,5) 1 (0,1) 0 Mycket vanliga Diarré 683 (78,5) 78 (9,0) 1 (0,1) Kräkningar 323 (37,1) 25 (2,9) 0 Illamående 366 (42,1) 10 (1,1) 0 Buksmärta d 291 (33,4) 15 (1,7) 0 Vanliga Gastrit 25 (2,9) 3 (0,3) 1 (0,1) Mindre vanliga Akut pankreatit 3 (0,3) 2 (0,2) 1 (0,1) Gastrointestinal blödning e 6 (0,7) 5 (0,6) 0

9 Klassificering av organsystem Lever och gallvägar Hud och subkutan vävnad Muskuloskeletala systemet och bindväv Njurar och urinvägar Allmänna symtom och/eller symtom vid administreringsstället Frekvens Biverkning Alla grader Grad 3 Grad 4 n (%) n (%) n (%) Mycket vanliga Förhöjt ALAT 194 (22,3) 79 (9,1) 10 (1,1) Förhöjt ASAT 160 (18,4) 41 (4,7) 3 (0,3) Vanliga Levertoxicitet f 15 (1,7) 5 (0,6) 1 (0,1) Onormal leverfunktion 27 (3,1) 8 (0,9) 3 (0,3) Förhöjt bilirubin 33 (3,8) 8 (0,9) 0 Förhöjt gamma-gt 29 (3,3) 7 (0,8) 0 Mindre vanliga Leverskada 2 (0,2) 1 (0,1) 1 (0,1) Mycket vanliga Hudutslag g 282 (32,4 ) 51 (5,9) 2 (0,2) Vanliga Urtikaria 26 (3,0) 2 (0,2) 1 (0,1) Akne 25 (2,9) 0 0 Pruritus 71 (8,2) 3 (0,3) 0 Mindre vanliga Erythema multiforme 1 (0,1) 0 1 (0,1) Exfoliativt hudutslag 6 (0,7) 1 (0,1) 0 Läkemedelsutslag 5 (0,6) 1 (0,1) 0 Mycket vanliga Artralgi 96 (11,0) 3 (0,3) 0 Vanliga Myalgi 49 (5,6) 3 (0,3) 0 Ryggsmärtor 72 (8,3) 7 (0,8) 1 (0,1) Vanliga Njursvikt 13 (1,5) 2 (0,2) 1 (0,1) Mindre vanliga Akut njursvikt 7 (0,8) 3 (0,3) 1 (0,1) Nedsatt njurfunktion 8 (0,9) 1 (0,1) 0 Mycket vanliga Feber 204 (23,4) 6 (0,7) 1 (0,1) Ödem h 100 (11,5) 1 (0,1) 0 Trötthet i 169 (19,4) 14 (1,6) 1 (0,1) Vanliga Bröstsmärtor j 61 (7,0) 4 (0,5) 1 (0,1) Smärta 41 (4,7) 5 (0,6) 0 Asteni 86 (9,9) 7 (0,8) 2 (0,2) Undersökningar Vanliga Förhöjt lipas 76 (8,7) 41 (4,7) 4 (0,5) Förhöjt kreatinin i 42 (4,8) 2 (0,2) 0 blodet Förhöjt amylas i blodet 31 (3,6) 7 (0,8) 0 Förhöjt kreatininfosfokinas i blodet 28 (3,2) 3 (0,3) 2 (0,2) Följande begrepp har slagits samman: a Luftvägsinfektion, övre luftvägsinfektion, nedre luftvägsinfektion, virusinfektion i övre luftvägarna, virusinfektion i luftvägarna. b Pneumoni, bronkopneumoni, primär atypisk pneumoni, lobär pneumoni c QT-förlängning på EKG, långt QT-syndrom. d Buksmärta, övre buksmärta, nedre buksmärta, obehag från buken, ömhet över buken, gastrointestinal smärta. 9

10 e f g h i j Gastrointestinal blödning, gastrisk blödning, blödning i övre magtarmkanalen. Levertoxicitet, toxisk hepatit, cytolytisk hepatit. Utslag, makulopapulärt utslag, makulärt utslag, kliande utslag, generaliserat utslag, papulärt utslag. Ödem, ansiktsödem, lokaliserat ödem, perifert ödem. Trötthet, sjukdomskänsla. Bröstsmärta, obehag från bröstet. Beskrivning av ett urval biverkningar Beskrivningen nedan baseras på en säkerhetspopulation om 870 patienter som fick minst en dos bosutinib i antingen en fas 3-studie av nydiagnostiserad Ph-positiv KML i kronisk fas, eller en klinisk singelgruppsstudie i fas 1/2 omfattande patienter som var inte hade svarat på eller inte tolererat tidigare behandling och hade Ph-positiv KML i kronisk, accelererad eller blastfas eller Ph-positiv akut lymfoblastisk leukemi (ALL). Blodet och lymfsystemet Av de 224 patienterna (26 %) som rapporterade biverkningen anemi, avbröt 5 bosutinibbehandlingen på grund av anemi. Hos dessa patienter var biverkningen maximalt av toxicitetsgrad 1 eller 2 hos 125 patienter (56 %), grad 3 hos 76 patienter (34 %) och grad 4 hos 23 patienter (10 %). Bland dessa patienter var mediantiden till den första biverkningshändelsen 28 dagar (intervall mellan 1 och 658 dagar) och medianduration per händelse var 12 dagar (intervall mellan 1 och 502 dagar). Av de 135 patienterna (16 %) som rapporterade biverkningen neutropeni avbröt 13 bosutinibbehandlingen på grund av neutropeni. Hos 37 patienter (27 %) var maximal biverkningsgrad grad 1 eller 2. Neutropeni av maximal toxicitetsgrad 3 förekom hos 66 patienter (49 %) och grad 4 hos 32 patienter (24 %). Mediantiden till den första biverkningshändelsen var 56 dagar (intervall mellan 2 och 840 dagar) och medianduration per händelse var 14 dagar (intervall mellan 1 och 454 dagar). Av de 326 patienterna (38 %) som rapporterade biverkningen trombocytopeni avbröt 29 (9 %) bosutinibbehandlingen på grund av trombocytopeni. Hos 115 patienter (35 %) var maximal biverkningsgrad grad 1 eller 2. Trombocytopeni av maximal toxicitetsgrad 3 förekom hos 124 patienter (38 %) och grad 4 hos 87 patienter (27 %). Bland patienterna med trombocytopeni var mediantiden till den första biverkningshändelsen 28 dagar (intervall mellan 1 och 968 dagar) och medianduration per händelse var 14 dagar (intervall mellan 1 och 666 dagar). Lever och gallvägar Hos de patienter som rapporterade biverkningen förhöjda ALAT- eller ASAT-värden (samtliga grader) var mediantiden för debut i studien 28 dagar med ett intervall mellan 6 och 841 dagar för ALAT och mellan 1 och 680 dagar för ASAT. Mediandurationen för en händelse var 15 dagar för ALAT (mellan 1 och 336 dagar) respektive 14 dagar för ASAT (mellan 1 och 595 dagar). Samtidig ökning av transaminaser 3 x ULN och bilirubin >2 x ULN medan alkaliskt fosfatas sjönk till <2 x ULN uppträdde utan uppenbar orsak under hela utvecklingsprogrammet hos 1/1 209 patienter(<0,1 %) som behandlades med bosutinib. Detta framkom i en studie av bosutinib i kombination med letrozol hos 1 patient med metastaserad bröstcancer. Magtarmkanalen Av de 681 patienterna (78 %) som fick diarré, fick 665 patienter läkemedelsrelaterad diarré och 8 patienter avbröt bosutinibbehandlingen av denna orsak. Samtidig läkemedelsbehandling mot diarré gavs till 461 patienter (68 %). Maximal toxicitetsgrad för diarré var grad 1 eller 2 hos 89 % av patienterna. Grad 3 förekom hos 11 % av patienterna och grad 4 hos en patient (<1 %). Bland de patienter som fick diarré var mediantiden för debut 2 dagar (intervall mellan 1 och 594 dagar) och medianduration för diarré av någon grad var 2 dagar (intervall mellan 1 och 910 dagar). Bland de 681 patienterna som fick diarré kunde 104 fall (15 %) åtgärdas genom behandlingsavbrott och behandlingen med bosutinib återupptogs hos 98 (94 %) av dessa patienter. Av de patienter som återinsattes på bosutinib fick 95 (97 %) ingen efterföljande diarré eller behövde inte avbryta bosutinibbehandlingen på grund av diarré. 10

11 Hjärtat Tre patienter (0,3 %) fick förlängt QTcF-intervall (mer än 500 ms). Åtta patienter (0,9 %), varav två av patienterna som ingick hade förlängt QTcF-intervall som översteg 500 ms, fick en QTcF-ökning på över 60 ms jämfört med vid baslinjen. Patienter som vid baslinjen hade en okontrollerad eller signifikant kardiovaskulär sjukdom, inklusive förlängt QT-intervall, inkluderades inte i kliniska studier (se avsnitt 5.1 och 5.3). 4.9 Överdosering Erfarenheterna av överdosering av bosutinib i kliniska studier begränsas till enstaka fall. Patienter som tagit en överdos av bosutinib ska observeras och få lämplig stödjande behandling. 5. FARMAKOLOGISKA EGENSKAPER 5.1 Farmakodynamiska egenskaper Farmakoterapeutisk grupp: Antineoplastiska medel, proteinkinashämmare, ATC-kod: L01XE14. Verkningsmekanism Bosutinib tillhör läkemedelsgruppen kinashämmare. Bosutinib hämmar det onormala Bcr-Abl-kinaset som främjar KML. Modellstudier visar att bosutinib binder till kinasdomänen på Bcr-Abl. Bosutinib hämmar även Src-kinasfamiljen, med Src, Lyn och Hck. Bosutinib har minimal hämmande verkan på PDGF-receptor och c-kit. I in vitro-studier hämmar bosutinib proliferation och överlevnad hos etablerade KML-cellinjer, Phpositiva akut lymfoblastisk leukemicellinjer samt patientderiverade primära primitiva KML-celler. Bosutinib hämmade 16 av 18 imatinibresistenta former av Bcr-Abl som uttrycktes i murina myeloiska cellinjer. Behandling med bosutinib minskade storleken på KML-tumörer hos nakenmöss och hämmade tillväxten av murina myeloiska tumörer som uttryckte imatinibresistenta former av Bcr-Abl. Bosutinib hämmar också receptortyrosinkinaserna c-fms-, EphA- och B-receptorer, kinaser i Trkfamiljen, kinaser i Axl-familjen, kinaser i Tec-familjen, vissa kinaser i ErbB-familjen, ickereceptortyrosinkinasen Csk, serin/treoninkinaserna i Ste20-familjen samt två kalmodulinberoende proteinkinaser. Farmakodynamisk effekt Effekten av bosutinib 500 mg på korrigerat QT-intervall (QTc) undersöktes i en randomiserad, singeldos-, dubbelblind (avseende bosutinib), placebokontrollerad, öppen, moxifloxacinkontrollerad överkorsningsstudie på friska försökspersoner. Data från denna studie visar att bosutinib inte förlänger QT-intervallet hos friska personer vid den rekommenderade dosen 500 mg dagligen med föda, och under förhållanden som ger supraterapeutiska plasmakoncentrationer. Efter administrering av en peroral singeldos bosutinib 500 mg (terapeutisk dos) och bosutinib 500 mg med ketokonazol 400 mg (för att uppnå supraterapeutiska koncentrationer av bosutinib) till friska försökspersoner, var det övre gränsvärdet för det ensidiga 95-procentiga konfidensintervallet för genomsnittlig QTc-förändring mindre än 10 ms vid alla tidpunkter efter doseringen. Inga biverkningar som tydde på förlängt QTc-intervall observerades. I en studie på patienter med nedsatt leverfunktion sågs en ökande frekvens av QTC-förlängning > 450 ms vid försämrad leverfunktion. I den kliniska fas 1/2-studien på patienter med tidigare behandlade Ph-positiva leukemier, sågs förändring av QTcF-intervallet på > 60 ms från baslinjen hos 6 (1,1 %) av 562 patienter. I den kliniska fas 3-studien på patienter med nydiagnostiserad Ph+ KML i kronisk fas sågs förändring av QTcF-intervallet på > 60 ms från baslinjen hos 2 (0,8 %) av 248 patienter som fick bosutinib. En proarytmisk potential hos bosutinib kan inte uteslutas. 11

12 Klinisk effekt Klinisk studie av KML med imatinibresistens eller -intolerans, i kronisk fas, accelererad fas och blastfas. En öppen, singelgrupps-, multicenterstudie i fas 1/2 har utförts för att undersöka effekt och säkerhet av Bosulif 500 mg en gång dagligen till patienter med imatinibresistent eller -intolerant KML, med skilda kohorter för sjukdom i kronisk, accelererad och blastfas, som tidigare behandlats med en tyrosinkinashämmare (TKI) (imatinib) eller flera TKI (imatinib följt av dasatinib och/eller nilotinib). I denna studie gavs Bosulif till 570 patienter med KML i kronisk fas som tidigare behandlats med endast en TKI (imatinib), patienter med KML i kronisk fas som tidigare behandlats med imatinib och minst ytterligare en TKI (dasatinib och/eller nilotinib), patienter med KML i accelererad fas eller blastfas som tidigare behandlats med minst en TKI (imatinib) och patienter med Ph-positiv ALL som tidigare behandlats med minst en TKI (imatinib). Primärt effektmått i studien var betydande cytogenetisk respons (MCyR) vecka 24 hos patienter med imatinibresistent KML i kronisk fas som tidigare behandlats med endast en TKI (imatinib). Övriga effektmått var kumulativ MCyR-frekvens, tid till och duration för MCyR, samt tid till och duration för komplett hematologisk respons (CHR) hos patienter med KML i kronisk fas som tidigare behandlats med endast en TKI (imatinib). För patienter som tidigare behandlas med både imatinib och minst ytterligare en TKI var effektmåtten kumulativ MCyR-frekvens, tid till och duration för MCyR samt tid till och duration för CHR. För patienter med KML i accelererad fas och blastfas som tidigare behandlats med minst en TKI (imatinib) var effektmåtten kumulativ total hematologisk respons (OHR) samt tid till och duration för OHR. Övriga effektmått var omvandling till accelererad fas/blastfas, progressionsfri överlevnad samt total överlevnad för alla kohorter. Kronisk fas Effektresultaten för patienterna med Ph-positiv KML i kronisk fas som tidigare behandlats med imatinib och minst ytterligare en TKI (minsta uppföljningstid 25 månader och median behandlingstid 8,6 månader), samt resultaten för patienterna med Ph-positiv KML i kronisk fas som tidigare behandlats med enbart imatinib (minsta uppföljningstid 24 månader och median behandlingstid 22,1 månader) redovisas i tabell 3. Effektresultaten för undergruppen av patienter gällande den godkända indikationen visas nedan. Effekten har studerats hos patienter i fas 1/2-studien med behandlingssvikt på enbart imatinib eller imatinib i kombination med en av eller båda andra generationens tyrosinkinashämmare (dasatinib och nilotinib) och för vilka, baserat på förekomsten av komorbiditeter, en anamnes på TKI-intolerans, eller Bcr-Abl-resistensmutation, de återstående godkända tyrosinkinashämmarna inte anses som lämpliga behandlingsalternativ. Av de 52 patienter som studerades ingick 36 i undergruppen KML i kronisk fas (av dessa hade 21 tidigare fått två TKI-behandlingar och 15 hade fått en TKI-behandling). Av de 21 patienterna med KML i kronisk fas som behandlades med Bosulif efter behandlingssvikt på imatinib och ytterligare en andra generationens TKI, hade 9 MCyR eller bättre, däribland 2 patienter med komplett molekylär respons (CMR), 1 patient med betydande molekylär respons (MMR), 4 patienter med CCyR och 2 patienter med partiell cytogenetisk respons (PCyR). Behandlingstiden översteg 24 veckor. Ytterligare 7 patienter uppvisade en CHR på Bosulifbehandlingen. Bland de 9 patienter som uppvisade en respons med MCyR eller bättre varierade durationen för MCyR från 8 till 204 veckor med en behandlingsduration från 35 till över 215 veckor. Av de patienter som fick imatinib och ingen andra generationens TKI uppfyllde 15 dessa kriterier. Av dessa 15 patienter med ouppfyllda medicinska behov som tidigare fått enbart imatinib, fick 9 patienter en respons på Bosulifbehandlingen med MCyR eller bättre, därav 3 patienter med CMR, 1 patient med MMR, 4 patienter med CCyR och 1 patient med PCyR, med en duration för MCyR som varierade från 12 till 155 veckor och en behandlingsduration från 24 till över 197 veckor. 12

13 Patienter med KML i accelererad fas och blastfas Effektresultaten för Ph-positiva KML-patienter i accelererad fas (minsta uppföljningstid 12 månader och median behandlingstid 10 månader) och blastfas (minsta uppföljningstid 18 månader och median behandlingstid 2,8 månader) redovisas i tabell 3. Effektresultaten för undergruppen av patienter gällande den godkända indikationen visas nedan. Det fanns även en undergrupp bestående av 16 patienter med framskriden sjukdom (5 patienter med KML i accelererad fas och 11 patienter med KML i blastfas) som inte svarat på behandling med enbart imatinib eller imatinib i kombination med en av eller båda andra generationens tyrosinkinashämmare (dasatinib och nilotinib) och för vilka, baserat på förekomsten av komorbiditeter, en anamnes på TKIintolerans, eller en Bcr-Abl-resistensmutation, de återstående godkända tyrosinkinashämmarna inte ansågs som lämpliga behandlingsalternativ. Av de 5 patienterna med sjukdom i accelererad fas uppnådde 4 en betydande behandlingsduration som varierade mellan 46 och 114 veckor, med behandlingssvar som CMR (1 patient), CCyR (2 patienter) och betydande hematologisk respons (MaHR) (1 patient) och 1 patient fortfarande under behandling. Av de 11 patienterna med sjukdom i blastfas kvarstod 3 patienter på behandling i mer än 24 veckor med betydande respons (2 patienter med CcyR och 1 patient med MaHR), en behandlingsduration på mellan 46 och 118 veckor och med 1 patient fortfarande under behandling. Tabell 3 Effektresultat för tidigare behandlade patienter med KML* i kronisk och avancerad fas Kumulativ cytogenetisk respons a MCyR, % (95 % CI) CCyR, % (95 % CI) Tid till MCyR för respondenter enbart b, Ph+ KML i kronisk fas Tidigare behandling med enbart imatinib N=266 59,0 (52,9; 65,0) 48,1 (42,0; 54,3) Ph+ KML i kronisk fas Tidigare behandling med imatinib och dasatinib eller nilotinib N=110 40,9 (31,6; 50,7) 31,8 (23,3; 41,4) Accelererad fas Tidigare behandling med minst imatinib N=69 34,8 (23,7; 47,2) 24,6 (15,1; 36,5) Blastfas Tidigare behandling med minst imatinib N=54 29,6 (18,0; 43,6) 20,4 (10,6; 33,5) veckor (95 % CI) 12,3 (12,1; 12,9) 12,3 (12,0; 22,3) 12 (8,1; 12,3) 8,2 (4,3; 12,1) Duration för MCyR b K-M vid år 1, % (95 % CI) K-M vid år 2, % (95 % CI) Median, veckor (95 % CI) N=157 76,5 (68,5; 82,7) 76,5 (68,5; 82,7) N/R N=45 74,0 (56,9; 85,1) 70,9 (53,5; 82,8) N/R N=24 62,4 (38,6; 79,1) N/A c 73,0 (36,1; N/E) N=16 7,9 (0,5; 29,8) N/A c 28,9 (11,9; 29,6) 13

14 Kumulativ hematologisk respons d Totalt, % (95 % CI) Betydande, % (95 % CI) Komplett, % (95 % CI) Tid till OHR för respondenter enbart, veckor (95 % CI) Duration för CHR/OHR e K-M vid år 1, % (95 % CI) K-M vid år 2, % (95 % CI) Median, veckor (95 % CI) Omvandling till accel.fas/blastfas f Omvandling under behandling, n Progressionsfri överlevnad g K-M vid år 1, % (95 % CI) K-M vid år 2, % (95 % CI) Median, månader (95 % CI) Total överlevnad g K-M vid år 1, % (95 % CI) K-M vid år 2, % (95 % CI) Median, månader (95 % CI) N=287 N/A N/A N=115 N/A N/A N=69 55,1 (42,6; 67,1) 46,4 (34,3; 58,8) N=60 28,3 (17,5; 41,4) 18,3 (9,5; 30,4) 85,0 (80,4; 88,9) 73,0 (64,0; 80,9) 34,8 (23,7; 47,2) 15,0 (7,1; 26,6) N/A N/A 12 (11,1; 12,1) 8,9 (4,1; 12,0) N=244 84,6 (79,0; 88,8) 72,1 (65,2; 77,8) N/R N= N=288 91,3 (86,8; 94,3) 80,6 (74,3; 85,4) N/R N=288 96,8 (94,0; 98,3) 90,6 (86,5; 93,5) N=84 72,6 (60,7; 81,5) 67,4 (54,9; 77,2) N/R N=118 5 N=119 78,3 (67,9; 85,6) 75,1 (64,2; 83,1) N/R N=119 91,4 (84,6; 95,3) 84,0 (75,8; 89,6) N=38 80,0 (60,5; 90,5) N/A c N/R N=63 N=17 25,0 (7,8; 47,2) N/A c 31,5 (28,9; 48,0) 4 N/A N=76 N=64 64,9 (51,8; 75,3) N/A c 22,1 (14,6; N/E) N=76 76,0 (64,7; 84,2) 14,4 (6,0; 26,4) N/A c 5,5 (3,2; 8,3) N=64 N/R N/R N/R 11,1 (8,9; 19,8) *Se ovan för effektresultaten för undergruppen av patienter gällande den godkända indikationen. N/A c 43,8 (31,3; 55,6) Datum för datainsamling: 15 februari 2012 för kronisk fas behandlad med imatinib och minst ytterligare en TKI och 28 mars 2011 för accelererad fas och blastfas behandlad med enbart imatinib. Förkortningar: K-M = Kaplan-Meier, N/A = Not applicable (ej tillämpligt), N/R = Not reached (ej uppnått), N/E = Not estimable (kan ej beräknas), CI = konfidensintervall, MCyR = Major Cytogenetic Response (betydande cytogenetisk respons), CCyR = Complete Cytogenetic Response (komplett cytogenetisk respons), OHR = Overall Haemotologic Response (total hematologisk respons), CHR = Complete haemotologic Response (komplett hematologisk respons). Kriterier för cytogenetisk respons: Betydande cytogenetisk respons innebar komplett (0 % Ph-positiva metafaser från benmärgen eller < 1 % positiva celler vid fluoroscerande in situ-hybridisering (FISH)) eller partiell (1 % - 35 %) cytogenetisk respons. Cytogenetisk respons baserades på procentandelen Ph-positiva metafaser bland >/= 20 metafasceller i varje enskilt benmärgsprov. FISH-analys (>/= 200 celler) kunde användas för cytogenetisk bedömning efter baslinjen om >/=20 metafaser inte var tillgängliga. N/A c 14

15 Total hematologisk respons (OHR) = betydande hematologisk respons (komplett hematologisk respons + inga tecken på leukemi) eller återgång till kronisk fas (RCP). Samtliga typer av respons bekräftades efter 4 veckor. Komplett hematologisk respons (CHR) för KML i accelererad fas och blastfas: Antal vita blodkroppar lägre än eller lika med institutionell övre normalgräns (ULN), blodplättar över eller lika med /mm 3 och färre än /mm 3, absolut neutrofiltal (ANC) över eller lika med 1,0 x 10 9 /l, inga blaster eller promyelocyter i perifert blod, mindre än 5 % myelocyter + metamyelocyter i benmärgen, mindre än 20 % basofiler i perifert blod, ingen extramedullär involvering. Inga tecken på leukemi (NEL): Uppfyller alla andra kriterier för komplett hematologisk respons förutom att trombocytopeni kan föreligga (antal blodplättar över eller lika med /mm 3 och under /mm 3 ) och/eller neutropeni (ANC över eller lika med 0,5 x 10 9 /l och under 1,0 x 10 9 /l). Återgång till kronisk fas (RCP, return to chronic phase) = karaktäristika för accelererad fas eller blastfas försvinner men sjukdomen är fortfarande i kronisk fas. a b c d e f g Inkluderar patienter (N) med giltig baslinjebedömning. I denna analys kan patienter i kronisk fas med respons vid baslinjen som bibehöll denna respons räknas som respondenter. Kortaste uppföljningstid (tiden från den sista patientens första dos till datum för datainsamling) var 25 månader för kronisk fas, 12 månader för accelererad fas och 18 månader för blastfas. Avser patienter i kronisk fas och inkluderar patienter (N) som uppnådde eller upprätthöll MCyR. Inga 2-årsdata redovisas för patienter i accelererad fas eller blastfas eftersom minsta uppföljningstid för dessa är 12 respektive 18 månader. Urvalets storlek (N) omfattar patienter med en giltig hematologisk bedömning vid baslinjen. I dessa analyser kan patienter med respons vid baslinjen som bibehöll denna respons räknas som respondenter. Inkluderar patienter (N) som uppnådde eller upprätthöll komplett hematologisk respons (gäller kronisk fas) och total hematologisk respons (gäller accelererad fas och blastfas). Inkluderar patienter (N) med minst 1 hematologisk bedömning efter baslinjen. Inkluderar patienter (N) som fick minst en dos Bosulif. Grundat på den begränsade mängd klinisk information som framkom i fas 1/2-studien finns vissa tecken på klinisk aktivitet hos patienter med Bcr-Abl-mutationer (se tabell 4). Tabell 4 Respons indelad efter Bcr-Abl-mutationsstatus vid baslinjen hos bedömningsbara patienter: tidigare behandling med imatinib och dasatinib och/eller nilotinib (tredje linjen) Bcr-Abl-mutationsstatus vid baslinjen Incidens vid baslinjen n (%) a MCyR uppnådd eller kvarstående Resp/Eval b (%) n=110 Mutation bedömd 86 (100,0) 32/82 (39,0) Ingen mutation 46 (53,5) 18/45 (40,0) Minst 1 mutation 40 (46,5) 14/37 (37,8) Dasatinibresistenta mutationer 10 (11,6) 1/9 (11,1) E255K/V 2 (2,3) 0/2 F317L 8 (9,3) 1/7 (14,3) Nilotinibresistenta mutationer c 12 (14,0) 7/12 (58,3) Y253H 6 (7,0) 5/6 (83,3) E255K/V 2 (2,3) 0/2 F359C/V 5 (5,8) 3/5 (60,0) Datum för datainsamling: 15 februari 2012 Förkortningar: MCyR = major cytogenetic response (betydande cytogenetisk respons), Resp=responders, Eval = bedömningsbara. Obs: Mutationer vid baslinjen konstaterades innan patienten fick den första dosen studieläkemedel 15

16 a Procentvärdet baseras på antalet patienter med bedömd mutation vid baslinjen. b Den bedömningsbara populationen omfattar patienter med giltig sjukdomsbedömning vid baslinjen. c 1 person hade mer än 1 mutation i denna kategori. En patient med E255V-mutation, tidigare behandlad med nilotinib, uppnådde CHR (komplett hematologisk respons) som bästa svar. In vitro-tester visade att bosutinib hade begränsad aktivitet mot T315I- och V299L-mutation. Klinisk aktivitet hos patienter med dessa mutationer förväntas därför inte. Klinisk studie av tidigare obehandlad KML i kronisk fas En internationell, randomiserad, öppen, jämförande fas 3-multicenterstudie av effekt och säkerhet har utförts på patienter med nydiagnostiserad Ph-positiv KML i kronisk fas. Patienterna randomiserades i förhållandet 1:1 till behandling med antingen bosutinib 500 mg en gång dagligen eller imatinib 400 mg en gång dagligen. Studiens primära syfte var att jämföra komplett cytogenetisk respons (CCyR) efter 1 år hos patienter med nydiagnostiserad Ph-positiv KML i kronisk fas som behandlades med bosutinib respektive imatinib. Det primära effektmåttet uppnåddes inte. Övriga effektmått var att bedöma betydande molekylär respons (MMR), att bedöma varaktigheten för CCyR, CHR och MMR, samt att bedöma tiden till omvandling till accelererad fas/blastfas. Totalt randomiserades 250 patienter till att få bosutinib och 252 patienter till att få imatinib. Dessa utgjorde ITT-populationen. Randomisering av patienterna stratifierades efter Sokal-score och geografiskt område. När det gått minst 24 månader efter den sista patientens första besök och efter en median behandlingstid på 27,51 månader, fick 62,9 % av patienterna som randomiserats till bosutinibgruppen och 71,3 % av patienterna som randomiserats till imatinibgruppen fortfarande första linjens behandling. Effektresultaten redovisas i tabell 5. Baserat på dessa resultat, har en positiv nytta-risk, för patienter med tidigare obehandlad KML i kronisk fas, inte fastställts. Tabell 5 Effektresultat för patienter med nydiagnostiserad KML i kronisk fas, ITT-population CCyR, % (95 % CI) Vid 24 mån. b Vid 12 mån. c Vid 6 mån. c Vid 3 mån. c Kumulativ CCyR b Mediantid till CCyR för respondenter enbart, veckor b, (95 % CI) MMR d, % (95 % CI) Vid 24 mån. b Vid 12 mån. b Vid 6 mån. b Vid 3 mån. b Kumulativ MMR b Mediantid till MMR för respondenter enbart, veckor b, (95 % CI) Bosutinib (n=250) 57,6 (51,5; 63,7) 70,0 (64,3; 75,7) 58,8 (52,7; 64,9) 49,2 (43,0; 55,4) 78,8 (73,7; 83,9) Imatinib (n=252) 65,1 (59,2; 71,0) 67,9 (62,1; 73,6) 48,8 (42,6; 55,0) 25,4 (20,0; 30,8) 81,0 (76,1; 85,8) p-värde a 0,081 0,601 0,024 <0,001 0,546 12,6 (12,4; 12,9) 24,3 (24,1; 24,6) <0,001 46,8 (40,6; 53,0) 39,2 (33,1; 45,3) 24,4 (19,1; 29,7) 6,4 (3,4; 9,4) 61,2 (55,2; 67,2) 41,3 (35,2; 47,3) 25,4 (20,0; 30,8) 10,3 (6,6; 14,1) 2,8 (0,7; 4,8) 52,0 (45,8; 58,2) 0,205 <0,001 <0,001 0,051 0,035 36,0 (35,4; 36,3) 48,3 (48,1; 59,7) 0,004 16

17 CMR d % (95 % CI) Vid 24 mån. b 0,8 (0,0; 1,9) Kumulativ CMR b 2,4 (0,5; 4,3) 5,2 (2,4; 7,9) 0,164 0,200 8,0 (4,6; 11,4) Antal patienter med omvandling till accelererad fas/blastfas 4 14 n/a under behandlingen b,e K-M-beräkning av OS vid 24 mån. b 97,4 (94,3; 98,8) 94,7 (91,0; 96,9) n/a % (95 % CI) a Analyserna stratifierades efter Sokal-riskgrupp (låg, intermediär, hög) och område. Samtliga p- värden är tvåsidiga. b Datum för datainsamling: 26 sept Minsta uppföljningstid: 24 månader. c Datum för datainsamling: 31 aug Minsta uppföljningstid: 12 månader. d MMR (3 log sensitivitet) definieras som ((Bcr-kopior/Abl-kopior) IS ) </= 0,001 och Abl-kopior >/= och CMR (4,5 log sensitivitet) definieras som [(Bcr-kopior/Abl-kopior) IS ] </= 0, och Abl-kopior >/= 25,614 e Tre patienter (1 på bosutinib och 2 på imatinib) uppnår de fastställda kriterierna för accelererad fas och blastfas, men en medicinsk granskning av data tyder på att så inte är fallet. Ingen anpassning gjordes för multipla tester. Förkortningar: n/a= not available (ej tillgängligt); CI=konfidensintervall; CCyR=Complete Cytogenetic Response (komplett cytogenetisk respons); MMR=major molecular response (betydande molekylär respons), CMR=Complete Molecular Response (komplett molekylär respons); IS=International Scale. Pediatrisk population Europeiska läkemedelsmyndigheten har senarelagt kravet att skicka in studieresultatet för Bosulif för en eller flera grupper av den pediatriska populationen för behandling av KML (information om pediatrisk användning finns i avsnitt 4.2). Villkorat godkännande Detta läkemedel har fått ett villkorat godkännande för försäljning. Detta innebär att det ska komma fler uppgifter om läkemedlet. Europeiska läkemedelsmyndigheten går igenom ny information om detta läkemedel minst varje år och uppdaterar denna produktresumé när så behövs. 5.2 Farmakokinetiska egenskaper Absorption Efter administrering av en singeldos om 500 mg bosutinib tillsammans med föda till friska försökspersoner var absorptionen relativt långsam. Mediantiden till max-koncentration (t max ) var 6 timmar. Genomsnittligt +SD C max -värde var ng/ml och genomsnittlig AUC var ng x tim/ml. Bosutinib uppvisar dosproportionella ökningar av AUC och C max över dosintervallet 200 till 600 mg. Födointag ökade C max 1,8 gånger och AUC 1,7 gånger för bosutinib jämfört med vid fasta. Efter 15 dagliga doser av bosutinib tillsammans med föda, hos patienter med KML, var genomsnittligt C max -värde ng/ml och genomsnittlig AUC var ng x tim/ml. Bosutinibs löslighet är ph-beroende och absorptionen minskar med ökat gastriskt ph (se avsnitt 4.5). Distribution Efter en singeldos om 500 mg bosutinib tillsammans med föda hade bosutinib en genomsnittlig skenbar distributionsvolym på l ± l, vilket tyder på att bosutinib i hög grad distribueras till extravaskulär vävnad. Bosutinib hade hög bindningsgrad till humana plasmaproteiner in vitro (94 %) och ex vivo hos friska personer (96 %). Bindningen var inte koncentrationsberoende. 17

18 Metabolism In vitro- och in vivo-studier har visat att bosutinib (modersubstansen) i första hand metaboliseras i levern hos människa. Efter administrering av en singeldos eller multipla doser bosutinib (400 eller 500 mg) till människa, var de främsta cirkulerande metaboliterna oxidativt deklorerat (M2) och N- demetylerat (M5) bosutinib. Bosutinib-N-oxid (M6) utgjorde en mindre mängd cirkulerande metabolit. Den systemiska exponeringen för den N-demetylerade metaboliten utgjorde 25 % av modersubstansen, medan den oxidativt deklorerade metaboliten utgjorde 19 % av modersubstansen. Samtliga tre metaboliter uppvisade en aktivitet som var 5 % av bosutinibs aktivitet i en analys av förankringsoberoende proliferation (hos Src-transformerade fibroblaster). Bosutinib och N- demetylbosutinib var de viktigaste läkemedelsrelaterade komponenterna i feces. In vitro-studier av humana levermikrosomer har visat att det viktigaste cytokrom P450-isozymet som är involverat i nedbrytningen av bosutinib är CYP3A4. Läkemedelsinteraktionsstudier har visat att ketokonazol och rifampicin har betydande effekt på farmakokinetiken för bosutinib (se avsnitt 4.5). Ingen nedbrytning av bosutinib observerades med CYP 1A2, 2A6, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1, eller 3A5. Eliminering Efter intag av en dos bosutinib 500 mg peroralt tillsammans med föda var genomsnittligt halveringstid cirka 34 timmar och genomsnittlig clearance (Cl/F) var l/tim. I en massbalansstudie med oralt bosutinib återfanns i genomsnitt 94,6 % av den totala dosen inom 9 dagar. Feces var den huvudsakliga utsöndringsvägen (91,3 % av dosen), medan 3,29 % återfanns i urinen. 75 % av dosen återfanns inom 96 timmar. Utsöndring av oförändrat bosutinib i urinen var låg med ungefär 1 % av dosen, hos såväl friska försökspersoner som personer med avancerade maligna solida tumörer. Särskilda populationer Nedsatt leverfunktion: En 200 mg-dos bosutinib administrerad tillsammans med föda utvärderades i en kohort på 18 patienter med nedsatt leverfunktion (Child-Pugh klass A, B och C) och 9 friska försökspersoner. C max för bosutinib i plasma ökade 2,4 gånger, 2 gånger respektive 1,5 gånger i Child- Pugh-klasserna A, B och C. AUC för bosutinib i plasma ökade 2,3 gånger, 2 gånger respektive 1,9 gånger. T 1/2 för bosutinib ökade hos patienter med nedsatt leverfunktion jämfört med hos friska personer. Ålder, kön och etnicitet: Inga formella studier har utförts för att bedöma effekterna av dessa demografiska faktorer. Populationsfarmakokinetiska analyser av patienter med Ph-positiv leukemi eller malign solid tumör visar att ålder, kön, kroppsvikt och etnicitet inte har några kliniskt relevanta effekter. Pediatrisk population: Bosulif har ännu inte studerats hos barn under 18 år. 5.3 Prekliniska säkerhetsuppgifter Bosutinib har undersökts i studier av säkerhetsfarmakologi, toxicitet vid upprepade doser, gentoxicitet, reproduktionstoxicitet och fototoxicitet. Säkerhetsfarmakologi Bosutinib hade inga effekter på andningsfunktionen. I en studie av centrala nervsystemet (CNS) uppvisade råttor som behandlades med bosutinib minskad pupillstorlek och försämrad gångförmåga. Ingen nivå för ej observerad effekt (NOEL, No Observed Effect Level) fastställdes avseende pupillstorlek, men NOEL för försämrad gångförmåga inträffad vid exponeringar som var > 8 gånger högre än exponeringen hos KML-patienter som behandlades med en 500 mg-dos. Bosutinibs aktivitet in vitro i herg-analyser tydde på att det finns en möjlighet till förlängning av hjärtats repolarisering (QT-intervallet). I en studie där bosutinib gavs till hundar peroralt orsakade bosutinib inte några förändringar av blodtrycket, onormalt förmaks- eller kammarflimmer, eller förlängt PR-, QRS- eller QTc-intervall på EKG vid exponeringar upp till 2 gånger den kliniska exponeringen vid 500 mg-dosen (jämförelse av C max och baserat på obunden fraktion hos respektive art). En fördröjd ökning av hjärtfrekvensen observerades. I en studie där bosutinib gavs till hundar intravenöst, observerades övergående ökning av hjärtfrekvensen och sänkning av blodtrycket samt minimal förlängning av QTc- 18