TBE - Klinik och forskningsnytt

Transkript

1 TBE - Klinik och forskningsnytt TBE-dagen Lars Lindquist Infektionskliniken Karolinska Universitetssjukhuset

2 Min presentation Fokus på TBE-sjukdomens klinik och epidemiologi samt nyheter inom TBE-området Andra har presenterat eller kommer att presentera: En mer detaljerad information om 2017-års TBE-statistik Diagnostik Vaccinationsrekommendationer

3 Kan öka sin kroppsvikt 200 ggr 3 år 20 (=1%) 2000 ägg 1 Fästingen suger blod i genomsnitt 5 dag Adult 4 Icke-kompetenta värdar Reservoar kompetenta värdar* 2 Larv Accidentell värd 3 Sjukdom *främst näbbmus, sork, skogsmus, hare som har viremi vilket icke-kompetenta värddjur inte har Nymf Co-feeding transmission

4

5 Picture: G Hassle

6 Fästingen ostörd suger blod i 4-7 dag (genomsnitt 5) Honan ökar sin vikt 200 ggr

7 Hur smittas man av TBE? Vektor: Ixodes ricinus eller Ixodes persulcatus Ovanligt: Födoämnes smitta (opastöriserad mjölk) Mycket ovanligt: Blodtransfusion, bröstmjölk Reservoir: Fästingen själv pga överföringssättet med cofeeding och den långa livstiden för en fästing från larv till vuxen, men även sorken som kronisk bärare är reservoir och data som talar för transovariell överföring till fostret

8 Epidemiologi TBE TBEV prevalens hos fästingar vanl 1-3% i endemiskt område men kan i vissa områden gå upp mot 10% och i Ryssland 30%. Data från södra Sverige talar för att <1% av fästingarna där är TBE-infekterade. Seroprevalens hos människa i tex högendemiska områden i Stockholms skärgård 14-22% varav ca 1/4-1/3 vårdats för TBE

9 Olika subtyper av TBE och dess utbredning TBE-Eu: Huvusakligen en bi-fasisk sjukdom men lägre förmåga (tropism) för CNS TBE-Sib: Kan orsaka kronisk sjukdom TBE-FE: Monofasisk, hög tropism för CNS Ixodes ricinus Ixodes persulcatus

10 Studies in Finland have shown that the connection between TBEV subtype and tick species is more dynamic than previously believed Ixodes persulcatus infected with TBE-Eu. The most northen focus of TBE in the world. Ixodes ricinus infected with TBE-Eu Ixodes persulcatus infgected with TBE-Sib

11 Is it a slow continious western expansion of TBE that we see? I ricinus I persulcatus I persulcatus TBE-Eu TBE-Sib TBE-FE? The last yrs 2000 yrs ago

12 Early 1990 s Northern tick expansion in Sweden 2008 Jaenson T, et al, 2012

13 Fästingar ses på allt högre höjder i tex Alperna pga klimatförändringar Utbrott bland personer som tidigare druckit opastöriserad mjölk utan risk insjuknat i TBE. Helt nyligen (2018) 2 fall TBE efter intag av opastöriserad getmjölk i Tyskland

14 Gillar hög luftfuktighet, ogillar uttorkning Nymfer blir aktiva vid dygnmedeltemp +6 grader och larver vid +8 grader Larver känsligast för uttorkning. Snabbt varmt på våren = co-feeding

15 Gärna lövskog med tät undervegetation

16 Skyddar viss klädsel mot TBE? Skyddar myggrepellerande medel i praktiken? Är det meningsfullt att ge sådana råd? Om så vilka råd skall vi ge?

17 Konfirmerade fall av TBE per invånare i EU 2014 Denna typ av karta över TBE är svår att använda för bedömning av risk då TBE är en Också stor skillnad i underlaget för rapporterade fall : 9 länder (inkl Sweden, Slovenia, Hungary) rapporterar enbart fall med påvisat CNS-engagemang 3 alla symtomatiska fall inkl fall utan CNSengagemang (t ex Estlan) 8 länder inkluderar även asymtomatiska fall (t ex Lettland och Litauen)

18 Fokal sjukdom mer så i Europa än i Ryssland

19 TBE uppvisar både en ökad geografisk spridning och ett ökat antal fall vilket då återspeglar en kontinuerligt ökad risk för smitta i Sverige Denna ibland kraftigt ökade risk tydliggörs inte alltid i vissa högendemiska områden pga utbredd vaccination

20 TBE = 391 fall 2012 = = omväxlande varm och kall vinter, fästingar vaknar och gör av med energi och fryser sedan ihjäl när det blir kallt igen därför färre fall 2014

21

22 2017

23 Incidensen har ökat markant i vårt land men TBE varierar avsevärt mellan olika områden och skulle nog variera än mer om inte vaccinerade så pass mycket i vissa områden 2017

24 Vad är ett riskområde? Det finns en del problem att beskriva detta och därför ge kloka vaccinationsrekommendationer!

25 Definition av riskområden FoHM Incidensvillkoret: incidensen är högre än 1/ Ökningsregeln: förekomst av en positiv förändring två år i rad enligt beräkningen ovan. Regeln används tillsammans med incidensvillkoret, det vill säga incidensen ska vara högre än 1/ första året som förändringen är positiv. Fallregeln: Högriskområde = minst 25 TBE-fall har förekommit under en 5-årsperiod. Riskområde= antingen har minst 5 fall förekommit under en 5-årsperiod eller minst 2 fall under 1 år. Fallregeln tar inte hänsyn till incidensen, det vill säga antalet fall per invånare, utan bara till det absoluta antalet fall. Därför är regeln mindre säker när den används i stora kommuner/landsting. Ur: Vaccination mot TBE Underlag för regionala rekommendationer. Folkhälsomyndigheten, 2014

26 När kan man då rekommendera vaccination enl FoHM? Vaccination skulle kunna rekommenderas för län/kommuner som under perioden klassificerats som högriskområden enligt fallregeln (minst 25 fall på 5 år) och/eller uppfyllt incidensvillkoret (en incidens > 1/ ), även om ökningsregeln inte signalerat. Incidensvillkoret säkerställer att vaccination rekommenderas även i högriskområden där det inte skett någon ökning de senaste åren. Ur: Vaccination mot TBE Folkhälsomyndigheten, 2014

27 Län Fall 2015 Inc 2015 Fall 2016 Inc 2016 Kommentar Stockholms * 75 3,3 80 3,5 Rekord 2012* incidens 6,1 Uppsala* 51 (rekord) 14, ,2 Västra Götaland* 40 (rekord) 2,6 25 1,6 Södermanland* 41 14,4 22 7,7 Västmanlands* 18 (rekord) 6,8 16 6,0 Östergötlands* 6 1,3 13 2,9 Örebro* 6 2,1 7 (rekord) 2,4 Värmlands* 3 1,1 6 2, incidens 4,6=rekord Kalmar ,7 Skåne 5 (rekord) 0,38 4 0,3 Blekinge ,3 Dalarna ,7 Kronoberg 2 1,0 2 1,0 Gävleborg 1 0,35 1 0,35 Jönköpings 3 0,84 1 0,28 * 2012=140 fall = incidens 6,1 Dock 2017 ändå fler fall smittade i Stockholm som vi får höra mer om senare! Gotland 3 5, : 0,1,0,1,0,3,0 fall Totalt i Sverige 268 2, , inc 3,0; 2017=4,1

28 Specifika riskområden för TBE inom länet anges av 9/13 regioner baserat på information på deras Smittskyddsenheters hemsidor (enl FoHM 2014) Region Område med smittrisk Stockholm Uppsala Sörmland Östergötland Kronoberg Blekinge Värmland Västmanland Dalarna Gävleborg Gotland Västra Götaland Skärgårdsomr från runt Norrtälje i norr till Södertälje i söder, omr runt Mälaren. Skärgården runt Öregrund, områdena runt Mälaren Eskilstuna, Strängnäs, Flen, Gnesta, Trosa, Nyköping. Omberg, västra delen av länet. Ingen information om specifika områden. Aspö, Karlskronas skärgård. Vänernära områden. Mälarnära områden, Färna, Kungsör, Västerås, Hallstahammar Ingen information om specifika områden. Ingen information om specifika områden. Ingen information om specifika områden. Strandnära området östsidan av Vänern och västsidan av Vättern, småsjöarna i norra Skaraborg, Lerdala nordväst om Skövde, område ostsydost om Tidaholm, Vilske-Kleva väster om Falköping/Mösseberg, kring sjöarna Ånimmen och Östebosjön (mellan Åmål och Mellerud), området sydost om Brålanda, Fjällbacka och omr kring Grebbestad, Skredsvik väster om Uddevalla, omr nordost om Lödöse, sydöstra Orust och vid sjön Stora Hällungen öster om Stenungsund, Kärna väster om Kungälv, Norra Änggårdsbergen i Göteborg. Örebro Tillkommit efter 2014

29 Utifrån detta så försöker man rita en aktuell riskkarta för TBE i Sverige

30 Det finns 2 uppenbara problem när man ska tolka aktuell statistik: Problem 1 1. Ett område som man beskriver i sina rekommendationer kan ha låg incidens och finns inte med i angivna riskområden på länsbasis även om det i några mindre delar av dessa område finns områden med hög risk. (Utspädningseffekten) Exempel: Skåne och t ex området Sandhammaren i Löderups socken sydöstra Skåne

31 Skåne nämns inte av FoHM : 52 fall varav 28 fall säkert smittade i Skåne och 24 fall oklart om smittade i eller utanför Skåne. Kartan visar smittort för fall fall under 18 år, dvs fyller inte fallrekommendationerna för vaccination. Vad säger Smittskydd Skåne: Att området utgör ett av 2 riskområden för TBE i Skåne där man rekommenderar vaccination inkl sommarboende. 8 fall i Sandhammaren under 18 år, dvs fyller inte fallrekommendationerna för vaccination. Vad säger Smittskydd Skåne: Att Sandhammaren utgör ett av 3 riskområden för TBE i Skåne där man rekommenderar vaccination inkl sommarboende. Sandhammaren

32 Ex Sandhammaren Här bor 1000 personer (exkl Sommargäster) 8 fall på 18 år är 0,44 fall per år 0,44 fall/år hos 1000 personer är en incidens på 44/ dvs en skyhög incidens. SLUTSATS: Man kan inte utgå från ett helt läns incidens när man rekommenderar vaccination. Smittskydd Skåne rekommendation är således helt logisk och självklar

33 Problem 2 2. När man relaterar risken till antalet fall så får man inte glömma att ta hänsyn till att i vissa områden som tidigare genererat flertalet fall har många vaccinerats och risken idag att smittas är inte sällan t.o.m. högre än tidigare trots att antalet fall drastiskt gått ner. Exemplet Stockholms skärgård

34 snitt Sverige SLL SLL/Sverige % 69% 53% 48% 59% 52% 42% 54% snitt Sverige SLL SLL/Sverige % 45% 49% 49% 49% 47% 31% 38% 44% x 3 SLL Ökning genomsnitt antal fall vs dvs 10 år är i SLL (+30%), och i Sverige utom SLL (+118%) dvs en 3 gånger så stor ökning jfr med SLL vilket indikerar att vi torde kunna haft cirka 3 gånger så många fall i SLL om vi inte vaccinerat så många i högriskområden. TBE anmälningspliktig juli 2004

35 YTTERLIGARE STÖD FÖR 3 GGR SÅ MÅNGA FALL I SLL OM VI INTE VACCINERAT SÅ PASS MYCKET I RISKOMRÅDEN Utveckling av TBE-fall jfr med 2014 Slutsats: Dessa data talar för att om inte en stor del av personer inom ssk högriskområden typ södra Södertörn vaccinerats skulle antalet fall vara betydligt högre, i denna jämförelse +275% Dvs vi skulle om inte vaccination ha utifrån antal fall 2017 istället ha 390 fall i Stockholm om ingen vaccinerats + 275% 2014 jfr med medel för åren % 2014 jfr med

36 Säsongsvariation Sverige (baserat på insjuknandedatum) 2017 Toppsäsong: 2017: okt (ovanl sent) 2016: juli 2015: augusti 2014: juni 2013: sept 2012: aug

37 Fall per ålder och kön i Sverige 2016

38 Risk för TBE för svenska inhemska resenärer till Stockolms skärgård 1 of besökare insjuknat i TBE som övernattar >6 days Ungefär samma risk som att vara amerikansk soldat och stationeras i Bosnien eller södra Tyskland där risken är ca 1/ per vecka att insjukna i TBE

39 Blir det fästingår i år? eller blir det fästingår nästa år? Vet man?

40 Varför ökar antalet TBE-fall? Ökad uppmärksamhet på TBE? Tveksamt, möjligen sista åren avseende TBE hos barn Rådjursstammen ökat kraftigt sedan 1990-t (rävskabb, fredad jakt vissa tider, kalhyggen, vinterutfodring) viktigaste födan för fästingen afler fästingar + spridning norrut Klimatet Klimatet det aktuella året av stor betydelse, 2012 lång säsong, bra balans mellan värme och fuktighet Fästingsäsongen rekordlång 2011, tidig vår Globala långsiktig klimatförändringen spelar lite roll för ökningen sista åren men kan på längre sikt spela roll

41 Forts. Situationen året innan; Bäddat för mycket TBE 2011 redan 2010 Gott sorkår 2010 Snabbt varmt på våren nymfer och larver föder samtidigt många fästingar infekterade som börjar säsongen 2011 Många rådjur dog under kalla vintern varför den stora mängden fästingar tvingades i högre grad föda på sorkar vilket I sin tur medför ökad risk för TBE-överföring till fästingarna Beteendet hos människor Gott svampår 2011 och lång säsong, folk ute och smittas

42 Tidigt 1990-tal 2008 Jaenson T, et al, 2012

43

44 Olika sjukdomsyttringar av TBE Feber/influensalik sjukdom Enbart meningit Encepahalit Myelit GODARTAD FORM ALLVARLIG FORM

45 Klinisk bild vid TBE Fästingbett Feber Fas 1 Median 5 d (2-10 d) IgM IgG Inkubationstid Median 8 d (4-28 d) Symtomfritt intervall Median 7 d (1-21 d) Meningoencefalit Fas 2 Typiskt bifasisk förlopp ses i 72-87%

46 Andelen med svår TBE i olika åldersgrupper (södra Tyskland åren (n=656) Kaiser R. Brain, 1999

47 Uppföljning av vuxna TBE-patienter i Sverige och Litauern 1/3 har bestående skador av varierande grad vid uppföljning efter 1-5 år Ca 10% får svåra neurologiska skador 1-2% dör 2-6% bestående förlamning

48 Riskfaktorer för svår TBE med långvariga/bestående sequelae Svår sjuktom vid inkomst Ålder >50 år Långsam utveckling av neutraliserande antikroppar Monofasiskt sjukdomsförlopp

49 TBE hos barn

50 Barn <7 år med TBE inom Stockholms län år: 2 2 år: 6 3 år: 15 4 år: 22 5 år: 12 6 år: 13 7 år: 16 TOTALT: 86 barn Mona Insulander Smittskyddstockholm, 2014

51 12 konsekutiva (prospektiva* och retrospektiva) studier av TBE hos barn upp till 15 år Författare / land Studieår Svår sjukdom Ålder Bestående men Harasek/Österrike / år 1 Falk/Österrike / år 0 Helwig/Tyskland / år 0 Messner/Österrike /93 2 varav 1 <7år 1 dödsfall (11 år) Rakar/Slovenien / (7-15 år) 6 (alla >7 år) Cizman/Slovenien /133 7 varav 1 <7 år 4 (alla >7 år) Kaiser/Tyskland* /77?? Kaiser/Tyskland* ?/124 8 varav 1 svår Tomazic/Slovenien* /77?? Lesnicar/Slovenien /371? 0 Fritsch/Österrike /116? 2 varav 1 svår (5 år) Stähelin-Massik/ Schweiz /55 2 (minst) 1 (9 år) TOTALT /1199 (7,2%) varav 2 barn <7 år 23/1246 (1,8%) varav 1 barn <7 år

52 Age of children having long-lasting sequelae in 10 caseseries in children sequele <7 years of age is unusual Country Year No <1 Slovenia Slovenia Slovenia Germany Germany Austria Austria more with light sequelae, age not given Austria F Austria Schweiz

53 Sammanfattning av resultat: Av totalt 1169 barn i dessa uppföljningsstudier hade 23 resttillstånd vid uppföljning (2%) men bara ett barn < 7 år Det finns dock flera fallpresentationer på barn under 7 år med bestående restillstånd

54 Förutom barn <7 år i dessa studier så har ytterligare minst 7 barn med bestående neurologiska resttillstånd publicerats Nyfött barn smittat genom bröstmjölk av mamma smittad just före förlossningen (svårt resttillstånd) (Vaisviliene D. Proceedings of the 4th Potsdam Symposium on Tick-borne Diseases, 1997:100-13) 17 dagar gammalt barn (hemipares och utvecklingsstörning) (Jones N et al. Pediatr Infect Dis 2007:26(2):185-6) 6 veckor gammal flicka med svår TBE med upprepade kramper och patologisk MRT. Återställd efter 11 mån uppföljning (Schweiz) 3 mån gammal flicka med svår TBE, medvetandesänkt med status epilepticus vårdad på neuro-iva i respirator. Inga resttillstånd efter 1 års uppföljning (Österrike) 10 mån gammalt barn med permanent förlamning av en arm (Wahlberg et al. J Internal Med 1989:225:173-7) Två 5 år gamla barn med svåra resttillstånd som insjuknat efter att de fått post-expositionsprofylax med hyperimmunglobulin mot TBE (hemiparesis och spastic paraparesis+ slapp pares av en arm (Kluger et al Lancet 1995:346: Waldvogel et al Eur J Pediatr 1996:155:775-9)

55 3 fall kända Dödsfall hos barn med TBE 11-årig pojke död i hjärnstamsencefalit i anslutning till operation av misstänkt appendicit (Messner et al. 1981) 12-årig pojke under steroidbehandling pga histiocytos (anectotal report) 15-årig flicka som insjuknade mellan 1:a och 2:a TBEvaccindosen i hjärnödem och inklämning. (Brauchli YB et al. Pediatr Infect Dis 2008:27:336-8)

56 66 svenska barn med TBE - andel med milda, måttliga samt svåra symtom i akutskedet Mild = meningit svår 37% måttlig 17% mild 46% Måttlig = meningitsymtom samt kramp, eller fokal neurologi, eller patologiskt EEG Svår = encefalit Åsa Fawler, The journal of Pediatrics, Jan

57 Uppföljning av TBE hos barn (Karolinska) (pers meddelande Åsa Fowler) Kvarvarande problem hos 70% (28/40) av barnen 3-17 år (medel 10 år). Uppföljning efter 2-6 år. Huvudvärk ca 60% Kognitiva problem ca 60% Minne Koncentration Trötthet 45% Irritabilitet 42% Även de med till synes relativt mild sjukdom kan uppvisa kvarvarande problem Alla åldrar

58 Barn och TBE studier barnklin Huddinge) Slutsats Barn har ofta vaga symtom vid TBE (hv, illamående, feber, trötthet). Svårt att redogöra för sina besvär? TBE troligen underdiagnostiserad sjukdom hos barn Sundin et al, 2011 Hansson et al, 2011

59 90 Reported cases of TBE in Stockholm County Diagnostiserade fall av TBE i Stockholms län åldersfördelning by age Antal Ålder If data from the Pediatric Department in Stockholm year 2010 are added the number of cases in children in Stockholm should be 3 times as high

60 Hur kan TBE förebyggas? Undvika att bli fästingbiten Inspektera kroppen ofta. Ta bort fästingen innan den hunnit fästa sig, en fästing kan ta lång tid på sig att hitta ett bra bettställe Att ta bort en fästing som fäst sig inom t förhindrar borrelia men inte TBE. Myggmedel kortvarig effekt och fästingar beter sig inte som myggor, kryper omkring i kläder etc. Vaccination

61 Påvisande av NS1-antikroppar för att utskilja vaccinationsgenombrott hos TBE-vaccinerade Antikroppar med vanlig serologi mot både hela viruspartikeln + och mot NS1-antigenet ses hos 48/50 (96%) TBEverifierade fall Antikroppar mot hela viruspartikel ses hos 47/50 (95%) vaccinerade med FSME Immun men ingen har antikroppar mot NS1-antigenet (då NS1 inte ingår i vaccinet) Slutsats: Påvisande av NS1-antikroppar bekräftar att det rör sig om ett vaccinationsgenombrott hos tidigare TBEvaccinerad Albinsson B et al. Distinction between serological responses following tick-borne encephalitis virus (TBEV) infection vs vaccination, Sweden Eurosurveillance 18 Jan 2018

62 Påvisande av TBE-virus-RNA med RT-PCR har också studerats för att verifiera diagnosen i fall där antikroppsdiagnostiken är osäker I denna studie hittade man 8 RT-PCR-positiva, 4 av dessa var seronegativa i IgM och IgG mot TBE. Slutsats: RT-PCR för påvisande av TBEV-RNA är ingen rutinmetod, men kan användas i utvalda fall där man misstänker TBE trots negativ serologi. (Veje M et al. European J Clin Microbiol Infect Dis 2018, 37: )

63 TBE-vaccination av äldre Äldre svarar med lägre antikroppstitrar vid TBEvaccination oavsett vaccin och är tydligt överrepresenterade bland vaccinationsgenombrott Vi har därför i Sverige sedan några år rekommenderat att personer från 60 år behöver en extrados Nya utökade data visar att en tydlig ökning av vaccinationsgenombrott ses redan vid 50 års ålder vilket motiverat en sänkning av åldersgränsen för en extrados till äldre. (Vaccinationsgenombrott får ni höra mer om senare idag så jag går inte in närmare på det nu.)

64 TBE-endemiska landsting i Sverige rekom sedan febr 2018 en extrados redan från 50 åå Oavsett fabrikantens rekom för dos 4 viktigt att dos 4 ges inför säsongen

65 Problemet med detta schema är ofta att man inte hinner ge 3 doser innan säsongsstart En ännu opublicerad studie (Rombo, Lindquist et al) visat att till personer >50 år så är extra-dosschema 0, 7, lika bra som 0, 30, Detta stöds också av en aktuell studie (Beran J et al Vaccine, 2018 in press) Detta gäller såväl antikroppsnivåer innan dos 4 som efter dos 4. Därför är detta snabbschemat oftast att föredra och bör generellt ersätta schemat dag 0, 30,

66 Också visat tidigare och i aktuell studie stöd för att avståndet efter dos 4 kan ökas ytterligare Data hos vuxna talar för att efter 4 doser skyddet kan förlängas till > 5 år i med konventionellt schema i alla fall om <50 år (Paulke-Korinek et al Vaccine, 2013). Endast 1/166 hade NT <10 efter 8 år även om GMT var ca hälften hos >50 åå Data hos barn talar också för att intervallet kan förlängas till 5 år redan efter 3 doser (Wittermann C et al. Vaccine. 2015, 33(15):1824). Beran J et al Vaccine, 2018 in press visat att efter 6 år hade % NT-titrar >10 och efter 10 år hade 90-94% NT-titrar >10. Ett annan intressant resultat av denna studie är att om man ger en extrados inför första säsong (d 0, 7, 21) och booster efter 1 år kan man förlänga boosterintervallet till nästa dos till minst 6 år (gäller <50 år) Dessa data har dock ännu inte slagit igenom i våra eller andras nationella rekommendationer!