BILAGA I PRODUKTRESUMƒ

Transkript

1 BILAGA I PRODUKTRESUMƒ 3

2 1. L KEMEDLETS NAMN CRIXIVAN 200 mg 2. AKTIVA INNEHLLS MNEN CRIXIVAN kapslar 200 mg innehåller 250 mg indinavirsulfat motsvarande 200 mg indinavir. 3. L KEMEDELSFORM Kapslar. 4. KLINISKA UPPGIFTER 4.1 Indikationer CRIXIVAN är indicerat i kombination med antiretrovirala nukleosidanaloger för behandling av HIV-1 infekterade vuxna patienter med avancerad eller progredierande immunbrist. Kombinationer med zidovudin, zidovudin/didanosin och zidovudin/lamivudin minskar virusmängden i serum och ökar antalet CD4-celler. En preliminär analys från tidigare avslutade studier och pågående studier visar att indinavir fördröjer progression av sjukdomen. Kliniska studier pågår för att bekräfta den kliniska nyttan av indinavir. Se 5.1, farmakodynamiska effekter. 4.2 Dosering Rekommenderad dos av CRIXIVAN är 800 mg peroralt var 8:e timme. CRIXIVAN skall användas i kombination med andra antiretrovirala medel (såsom nukleosidanaloger). Kapslarna skall sväljas hela. Eftersom CRIXIVAN måste tas i intervall om 8 timmar bör ett schema, som är bekvämt för patienten, läggas upp. För optimal absorption bör CRIXIVAN ges utan föda, men med vatten, 1 timme före eller 2 timmar efter en måltid. Alternativt kan CRIXIVAN ges med en lätt måltid, med låg fetthalt. För att försäkra sig om tillräcklig hydrering, rekommenderas att patienten dricker minst 1,5 liter vätska under loppet av 24 timmar. En dosreduktion av CRIXIVAN till 600 mg var 8:e timme bör övervägas när det ges samtidigt med ketokonazol, pga att plasmakoncentrationen av indinavir ökar. 4

3 Hos patienter med mild till måttlig leverinsufficiens orsakad av cirrhos, bör dosen av CRIXIVAN minskas till 600 mg var 8:e timme. Medicinsk behandling av patienter med ett eller flera njurstensanfall i anamnesen måste inkludera adekvat hydrering och man bör överväga dosreduktion till 600 mg var 8:e timme. Denna dosering kan vara förenad med en minskad risk för njursten, men den kan också innebära en minskning av den antiretrovirala aktiviteten hos indinavir. Därför bör de potentiella riskerna och fördelarna med en dosreduktion noga övervägas. Se även

4 4.3 Kontraindikationer Kliniskt signifikant överkänslighet för någon komponent i produkten. Indinavir skall inte ges samtidigt med läkemedel med smal terapevtisk bredd och som är substrat till CYP3A4. Samtidig tillförsel kan resultera i kompetitiv hämning av metabolismen av dessa läkemedel och skapa förutsättning för allvarliga och/eller livshotande biverkningar såsom hjärtarrytmier (t ex terfenadin, astemizol, cisaprid), förlängd sedering eller andningsdepression (t ex alprazolam, triazolam, midazolam). 4.4 Varningar och fšrsiktighetsmœtt Symtom på njursten inkluderande flanksmärta med eller utan hematuri (inklusive mikroskopisk hematuri) har rapporterats hos 2,6 % av patienterna (55/2077) vilka fått rekommenderad dos av CRIXIVAN (2,4 g dagligen) och 7 % av patienterna (7/100) som fått CRIXIVAN i doser över 2,4 g dagligen. Adekvat hydrering rekommenderas hos alla patienter som behandlas med CRIXIVAN (se Dosering). Dosen av CRIXIVAN skall reduceras hos patienter med mild till måttlig leverinsufficiens orsakad av cirrhos beroende på att dessa patienter har en minskad metabolism av indinavir (se Dosering). Patienter med svår leverinsufficiens har inte studerats. I avsaknad av sådana studier skall försiktighet iakttagas eftersom förhöjda nivåer av indinavir kan uppträda. Säkerheten hos patienter med försämrad njurfunktion har ej studerats; mindre än 20% av indinavir utsöndras emellertid i urinen som oförändrat läkemedel eller som metaboliter. I kliniska studier var majoriteten av de undersökta patienterna kaukasiska män. Säkerhet och effekt hos barn har ej fastställts. I kliniska studier exkluderades patienter behandlade med rifampicin, rifabutin eller kronisk behandling med acyklovir. Patienter som behandlades intermittent med acyklovir var däremot inte exkluderade från kliniska studier. Varje kapsel innehåller 74 mg vattenfri laktos. Denna mängd är förmodligen inte tillräcklig för att framkalla specifika symtom på intolerans. Fall av ökad blödningsbenägenhet, inklusive spontana hematom och hemartroser har rapporterats hos patienter med hemofili typ A och B som behandlats med proteashämmare. Hos vissa av dessa patienter gavs ytterligare faktor VIII. I mer än hälften av de rapporterade fallen fortsattes behandlingen med proteashämmare eller återinsattes om behandlingen avbrutits. Ett orsakssamband har anförts även om verkningsmekanismen ej klarlagts. Blödarsjuka patienter skall därför göras uppmärksamma på möjligheten av en ökad blödningsbenägenhet. 4.5 Interaktioner 6

5 Specifika interaktionsstudier är utförda med indinavir och följande läkemedel: zidovudin, zidovudin/lamivudin, stavudin, trimetoprim/sulfametoxazol, flukonazol, isoniazid, klaritromycin, kinidin, cimetidin och ett peroralt antikonceptionsmedel (noretisteron/etinylöstradiol 1/35). Inga kliniskt signifikanta interaktioner observerades med dessa läkemedel. Kliniskt signifikanta interaktioner med andra läkemedel beskrivs nedan. Rifabutin En kliniskt signifikant läkemedelsinteraktion observerades med rifabutin. Tillförsel av indinavir i en dos om 800 mg var 8:e timme med rifabutin i en dos om 300 mg en gång dagligen i 10 dagar resulterade i en 34 %-ig minskning av AUC och en 25 %-ig minskning av C max för indinavir. Däremot ökade AUC för rifabutin med cirka 173 % och C max för rifabutin med cirka 134 %, en kliniskt signifikant interaktion. Denna ökning av plasmakoncentrationen av rifabutin är sannolikt relaterad till hämning av CYP 3A4- medierad metabolism av rifabutin genom indinavir. En dosreduktion av rifabutin till halva standarddosen är nödvändig när indinavir och rifabutin ges samtidigt. Ketokonazol Tillförsel av ketokonazol, en potent hämmare av CYP 3A4, i en dos om 400 mg tillsammans med indinavir i en dos om 400 mg resulterade i en 62 %-ig ökning av AUC för indinavir, vilken är kliniskt signifikant samt en 14 %-ig ökning av C max för indinavir. En dosminskning av indinavir till 600 mg var 8:e timme bör övervägas när indinavir och ketokonazol ges samtidigt. Rifampicin Farmakokinetiska data från en interaktionsstudie med rifampicin är ännu ej tillgängliga. Eftersom rifampicin är en potent inducerare av CYP 3A4, som påtagligt kan minska plasmakoncentrationen av indinavir, rekommenderades ej samtidig användning av CRIXIVAN och rifampicin. Övriga En formell interaktionsstudie mellan indinavir och metadon har ej utförts. Samtidig användning kan resultera i ökad plasmakoncentration av metadon. Den kliniska betydelsen av detta är okänd. En formell interaktionsstudie mellan indinavir och itrakonazol har ej utförts. Eftersom itrakonazol är en potent hämmare av CYP3A4 kan samtidig användning resultera i kliniskt signifikant ökning av plasmakoncentrationen av indinavir. Samtidig användning av andra läkemedel vilka är inducerare av CYP 3A4, såsom fenobarbital, fenytoin, dexametason och karbamazepin, kan minska plasmakoncentrationen av indinavir. Effekten och säkerheten av indinavir i kombination med andra proteashämmare har ej fastställts. Samtidig användning med ritonavir resulterar sannolikt i signifikanta ökningar av plasmakoncentrationen av indinavir. 7

6 En formell interaktionsstudie mellan indinavir och didanosin har ej utförts. Ett normalt (surt) ph i ventrikeln kan emellertid vara nödvändigt för optimal absorption av indinavir medan syra snabbt bryter ned didanosin, till vilket buffertmedel är tillsatt för att öka ph. Indinavir och didanosin bör intas med minst 1 timmes mellanrum på fastande mage (se produktinformation för didanosin). Antiretrovirala aktiviteten var oförändrad när didanosin gavs tre timmar efter behandling med indinavir i en klinisk studie. För optimal absorption bör indinavir ges med vatten 1 timme före eller 2 timmar efter måltid. Alternativt kan indinavir tas med en lätt måltid med låg fetthalt. Intag av indinavir tillsammans med en måltid rik på kalorier, fett och protein minskar absorptionen av indinavir. 4.6 Graviditet och amning Användning under graviditet CRIXIVAN har ej studerats hos gravida kvinnor. Fram till dess ytterligare data föreligger bör CRIXIVAN användas under graviditet endast om potentiella fördelar överväger potentiella risker för fostret. Hyperbilirubinemi, rapporterat företrädesvis som förhöjt indirekt bilirubin, har inträffat hos 10 % av patienterna under behandling med CRIXIVAN. Eftersom det är okänt om indinavir kan förvärra fysiologisk hyperbilirubinemi hos nyfödda, måste noggrant övervägande göras om CRIXIVAN bör användas hos gravida kvinnor vid tiden för förlossningen (se Biverkningar). Toxicitetsstudier avseende fosterutveckling utförda på råttor och kaniner vid doser jämförbara med eller något högre än vid human exponering visade inga tecken på teratogen effekt. Inga yttre eller viscerala förändringar relaterade till behandlingen observerades hos råttor. Behandlingsrelaterade förändringar i form av extra revben (vid eller under dosen för human exponering) och av cervikala revben (doser jämförbara med eller något högre än vid human exponering) sågs hos råttor. Inga behandlingsrelaterade yttre, viscerala eller skelettala förändringar observerades hos kaniner. Inga behandlingsrelaterade aborter eller effekter på embryo/fosteröverlevnad eller fostervikt observerades hos något av djurslagen. Användning under amning Medicinsk expertis rekommenderar att HIV-infekterade kvinnor inte skall amma sina spädbarn under några omständigheter för att undvika överföring av HIV. Det är okänt om indinavir utsöndras i modersmjölk. Emellertid har förekomst av indinavir i råttmjölk visats och utsöndringen i råttmjölk manifesterades såsom minskad vikt hos avkomman vid digivning. Fram till dess ytterligare data föreligger bör mödrar instrueras att sluta amma under behandling. 4.7 Trafikvarning 8

7 Det finns inga data som tyder på att indinavir påverkar förmågan att köra bil och använda maskiner. Patienterna bör emellertid informeras om att yrsel och dimsyn har rapporterats under behandling med indinavir. 4.8 Biverkningar I kontrollerade kliniska studier som utförts över hela världen gavs indinavir enbart eller i kombination med andra antiretrovirala medel (zidovudin, didanosin, stavudin och/eller lamivudin) till cirka 2000 patienter av vilka majoriteten var kaukasiska män (15 % kvinnor). Indinavir förändrade inte typen, frekvensen eller svårighetsgraden av kända betydande biverkningar förenade med användningen av zidovudin, didanosin eller lamivudin. Kliniska biverkningar rapporterade av undersökarna som möjliga, troliga eller definitivt läkemedelsrelaterade hos 5 % av patienterna behandlade med CRIXIVAN enbart eller i kombinationsterapi (n=309) under 24 veckor är listade nedan. Många av dessa biverkningar var också identifierade som vanligt förekommande medicinska tillstånd i denna population. Dessa biverkningar var: illamående (35,3%), huvudvärk (25,2%), diarré (24,6%), asteni/trötthet (24,3%), hudutslag (19,1%), dålig smak i munnen (19,1%), torr hud (16,2%), buksmärtor (14,6%), kräkningar (11,0%), yrsel (10,7%), dyspepsi(10,7%), flatulens (7,8%), sömnlöshet (7,4%), klåda (7,4%), hypestesi (7,1%), muntorrhet (6,8%), dysuri (6,5%), sura uppstötningar (6,5%), parestesier (5,2%) och myalgi (5,2%). Med undantag av torr hud, hudutslag och dålig smak i munnen var förekomsten av biverkningar lika eller högre bland patienter behandlade med antiretrovirala nukleosidanaloger än bland patienter som behandlats med CRIXIVAN enbart eller i kombinationsterapi. Denna generella biverkningsprofil kvarstod upp till 48 veckor för 107 patienter behandlade med CRIXIVAN enbart eller i kombination. Njursten inkluderande flanksmärta med eller utan hematuri (inklusive mikroskopisk hematuri) har rapporterats hos 2,6 % (55/2077) av patienterna som erhållit CRIXIVAN enbart eller i kombination med andra antiretrovirala medel. Dessa fall antogs vara läkemedelsrelaterade och var inte förenade med nedsatt njurfunktion. Njursten uppträdde oftare vid doser över 2,4 g/dag jämfört med doser lägre än 2,4 g/dag. Laboratorievärden Avvikande laboratorievärden, som rapporterats av undersökarna som möjliga, troliga eller definitivt läkemedelsrelaterade hos 10 % av patienterna behandlade med CRIXIVAN enbart eller i kombination var: förhöjda värden av MCV, ALAT, ASAT, indirekt bilirubin, totalt serumbilirubin; en minskning av neutrofiler; hematuri, proteinuri, kristalluri. Isolerad asymtomatisk hyperbilirubinemi (total bilirubin 2,5 mg/dl, 43 mikromol/l) övervägande rapporterad som förhöjt indirekt bilirubin och sällan förenad med stegringar i ALAT, ASAT eller alkaliska fosfataser, har inträffat hos cirka 10 % av patienterna behandlade med CRIXIVAN enbart eller i kombination med andra antiretrovirala medel. 9

8 Flertalet patienter fortsatte behandling med CRIXIVAN utan dosreduktion och bilirubinvärdena sjönk gradvis mot basvärdet. Hyperbilirubinemi uppträdde oftare vid doser över 2,4 g/dag jämfört med doser lägre än 2,4 g/dag. 4.9 verdosering Inga rapporter finns tillgängliga avseende överdosering på människa. Det är okänt huruvida indinavir elimineras vid peritoneal - eller hemodialys. 5. FARMAKOLOGISKA EGENSKAPER 5.1 Farmakodynamik Terapeutisk klassifikation: Visushämmande medel, ATC kod J05A E02 Verkningsmekanism Indinavir hämmar rekombinant HIV-1 och HIV-2 proteas med en ca 10 gånger högre selektivitet för HIV-1 än HIV-2 proteas. Indinavir binds reversibelt till proteasets aktiva bindningsställe och hämmar enzymet kompetitivt. Denna hämning förhindrar klyvning av virala prekursor-polyproteiner som normalt förekommer under mognad av den nybildade viruspartikeln. De resulterande omogna partiklarna är inte infektiösa och kan ej förorsaka nya infektionscykler. Indinavir hämmade ej signifikant de eukaryota proteaserna humant renin, humant kathepsin D, humant elastas och human faktor Xa. Mikrobiologi Indinavir i koncentrationen 50 till 100 nm medierade 95%-ig hämning (IC 95 ) av viral spridning (relativt en obehandlad virusinfekterad kontroll) i humana T-lymfoida cellkulturer och primära humana monocyter/makrofager som infekterats med HIV-1 varianterna LAI, MN och RF respektive en HIV-variant med tropism för makrofager (SF-162). Indinavir i koncentrationer från 25 till 100 nm medierade 95 %-ig hämning av viral spridning i kulturer av mitogen-aktiverade humana perifera mononukleära blodceller infekterade med olika primära kliniska isolat av HIV-1, inkluderat isolat resistenta mot zidovudin och en icke-nukleosid hämmare av omvänt transkriptas. Synergistisk antiretroviral aktivitet observerades då humana lymfoida T-celler infekterade med LAI-varianten av HIV-1 inkuberades med indinavir och antingen zidovudin, didanosin eller en icke-nukleosid hämmare av omvänt transkriptas. Resistens Förlust av suppressionen av virala RNA-nivåer sågs hos vissa patienter, dock bibehölls ofta antalet CD4-celler över den nivå patienterna hade innan behandlingen påbörjades. När suppressionen av viralt RNA minskade var detta oftast förknippat med uppkomsten av virusresistens. Resistensen korrelerade till en ansamling av mutationer i det virala genomet som resulterade i aminosyrasubstitutioner i det virala proteaset. Minst elva HIV-1-proteas aminosyrapositioner, vid vilka substitutioner är associerade med resistens, har identifierats. Ingen enstaka mutation kunde orsaka mätbar resistens mot hämmaren. Generellt sett, resulterade samtidigt uttryck av större antal substitutioner 10

9 vid de elva identifierade positionerna i högre grad av resistens. Substitutioner vid dessa positioner verkade ackumuleras sekventiellt, förmodligen som resultat av pågående viral replikation. Det bör framhållas att minskad suppression av virala RNA-nivåer sågs mer frekvent då behandling med CRIXIVAN initierades med doser lägre än den rekommenderade perorala dosen 2,4 g/dag. Därför skall behandling med CRIXIVAN påbörjas med den rekommenderade dosen för att öka suppressionen av viral replikation och därmed förhindra uppkomsten av resistenta virusstammar. Samtidig behandling med indinavir och nukleosidanaloger (för vilka patienten är naiv) kan minska risken för resistensutveckling mot både indinavir och nukleosidanalogerna. I en jämförande studie gav kombinationsbehandling med nukleosidanaloger (trippelterapi med zidovudin och didanosin) skydd mot selektion av virus som uttryckte minst en resistensassocierad aminosyrasubstitution både för indinavir (från 13/24 till 2/20 i behandlingsvecka 24) och för nukleosidanalogerna (från 10/16 till 0/20 i behandlingsvecka 24). Kombinationsterapi med CRIXIVAN är att föredra på grund av risken för resistensutveckling. Korsresistens Patient-isolat av HIV-1 med minskad känslighet för indinavir uttryckte varierande mönster och grad av resistens mot en rad HIV-proteashämmare, däribland ritonavir och saquinavir. Total korsresistens sågs mellan indinavir och ritonavir, dock varierade korsresistensen mot saquinavir mellan isolaten. Många av aminosyrasubstitutionerna i proteaset vilka rapporterats vara associerade med resistens mot ritonavir och saquinavir var också associerade med resistens mot indinavir. Farmakodynamiska effekter Behandling med indinavir enbart eller i kombination med andra antiretrovirala medel (såsom nukleosidanaloger) har hittills dokumenterats minska virusmängden och öka CD4-lymfocyterna hos patienter med CD4-celler under 500 celler/µl. Effekten av indinavir (ensamt eller kombinerat med andra antiretrovirala medel) på biologiska markörer för sjukdomsaktivitet, CD4-celler och virala RNA-mängder i serum, utvärderades i flera studier på HIV-1 seropositiva patienter med CD4-celler < 500 celler/mm 3. Dessa studier har dokumenterat att indinavir, 2,4 g/dag genomgående var associerade med ökningar i medianantalet CD4-celler på celler/mm 3 och median-sänkningar i virala serum-rna-mängder på över 1 log 10 kopior/ml vilka kvarstod minst 24 veckor. Cirka 40 % av dessa patienter hade sänkningar av de virala RNAnivåerna i serum ner till under 500 kopior/ml, gränsen för mätbar nivå. I en studie där patienterna behandlats i 24 veckor var medianvärdet för minskningen i viralt RNA i serum 0,67 log 10 (89%) för den grupp som erhållit enbart indinavir, 1,88 log 10 (98%) för den grupp som behandlats med indinavir i kombination med zidovudin och lamivudin samt 0,66 log 10 (78%) för den grupp som behandlats med zidovudin och 11

10 lamivudin. Vid 24 veckor var andelen patienter vilkas virala RNA-nivåer hade minskat till ej detekterbara värden (<500 kopior /ml) 35% i den grupp som behandlats med enbart indinavir och 91% i den grupp som erhållit indinavir i kombination med zidovudin/lamivudin. I zidovudin/lamivudin gruppen hade 0% av patienterna nått dessa nivåer vid 24 veckor. Medianvärden för antal CD4-celler vid 24 veckor ökade i alla behandlingsgrupperna. 5.2 Farmakokinetik Absorption Indinavir absorberas snabbt under fasta med en tid till maximal plasmakoncentration på 0,8 timmar + 0,3 timmar (medelvärde + S.D). En större än dosproportionell ökning i plasmakoncentrationerna av indinavir observerades i dosintervallet mg. I intervallet 800 mg till 1000 mg är avvikelsen från dosproportionalitet mindre uttalad. Som ett resultat av den korta halveringstiden, 1,8 + 0,4 timmar, sågs endast en minimal ökning i plasmakoncentrationerna efter multipla doser. Tillförsel av indinavir tillsammans med en måltid rik på kalorier, fett och protein resulterade i en fördröjd och minskad absorption med en cirka 80 %-ig minskning av AUC och 86 % -ig minskning av C max. Tillförsel tillsammans med lätta måltider (t ex rostat bröd med marmelad eller fruktkonserv, äppeljuice och kaffe med mjölk med låg fetthalt och socker eller corn flakes, mjölk med låg fetthalt och socker) resulterade i plasmakoncentrationer jämförbara med motsvarande fastevärden. Distribution Indinavir var inte bundet till plasmaproteiner i någon högre grad (39 % obundet) hos människa. Data saknas avseende penetration av indinavir till centrala nervsystemet hos människa. Biotransformation Sju huvudmetaboliter identifierades och de metaboliska stegen identifierades som glukuronidering vid pyridinkvävet, pyridin-n-oxidering med och utan 3 -hydroxylering vid indanringen, 3 -hydroxylering av indan, p-hydroxylering av fenylmetyldelen och N- depyridometylering med och utan 3 -hydroxylering. In vitro studier med levermikrosomer från människa visade att CYP 3A4 är det enda P450 isoenzym, som spelar en viktig roll vid den oxidativa metabolismen av indinavir. Analys av plasma- och urinprov från personer som fick indinavir indikerade att indinavirmetaboliterna hade föga proteashämmande aktivitet. Eliminering Indinavir i dosintervallet mg givet till både friska frivilliga och HIVinfekterade patienter visade en något större än dosproportionell ökning av indinavir i urinen. Renalt clearance (116 ml/min) av indinavir är koncentrationsoberoende i det kliniska dosintervallet. Mindre än 20 % av indinavir utsöndras via njurarna. Genomsnittliga urinutsöndringen av oförändrat läkemedel efter engångsdos under fasta 12

11 var 10,4 % efter en dos på 700 mg och 12,0 % efter en dos på 1000 mg. Indinavir eliminerades snabbt med en halveringstid på 1,8 timmar. Patientfaktorer Farmakokinetiken av indinavir tycks ej påverkas av kön eller ras. Patienter med mild till måttlig leverinsufficiens och kliniska tecken på cirros visade tecken på minskad metabolism av indinavir, som resulterade i cirka 60 % högre medelvärde för AUC efter en dos om 400 mg. Den genomsnittliga halveringstiden för indinavir ökade till cirka 2,8 timmar. Vid steady-state, efter en doseringsregim om 800 mg var 8:e timme, uppnådde HIVseropositiva patienter i en studie AUC-värden om nm h, maximala plasmakoncentrationer om nm och plasmakoncentrationer 8 timmar efter doseringstillfället om 211 nm. 5.3 Prekliniska uppgifter Kristaller har setts i urinen hos råttor, en apa och en hund. Kristallerna har ej satts i samband med läkemedelsinducerad njurskada. En ökning av tyroideas vikt samt follikulär cellhyperplasi av tyroidea, beroende på en ökning i tyroxin-clearance, sågs hos råttor behandlade med indinavir vid doser 160 mg/kg/dag. En ökning av leverns vikt sågs hos råttor behandlade med indinavir vid doser 40 mg/kg/dag och åtföljdes av hepatocellulär hypertrofi vid doser 320 mg/kg/dag. Den maximala icke-letala perorala dosen av indinavir var åtminstone 5000 mg/kg hos råtta och mus, den högsta dos som testats i akuta toxicitetstudier. Studier på råttor visade att upptaget i hjärnvävnad var begränsat, distributionen in i och ut ur lymfatiska systemet var snabb och utsöndringen i mjölk hos digivande råttor var betydande. Distribution av indinavir genom placentabarriären var signifikant hos råttor men begränsad hos kaniner. Mutagenicitet: Indinavir hade inte någon mutagen eller genotoxisk aktivitet i studier med eller utan metabolisk aktivering. Carcinogenicitet: Carcinogenicitetsstudier med indinavir pågår. 13

12 6. FARMACEUTISKA UPPGIFTER 6.1 Innehållsämnen Varje kapsel innehåller de inaktiva ingredienserna vattenfri laktos och magnesiumstearat. Kapselhöljet innehåller beståndsdelarna gelatin, titandioxid, kiseldioxid och natriumlaurylsulfat. Kapslarna om 200 mg är tryckta med tryckfärg innehållande titandioxid (E171) och indigokarmin (E132). Kapslarna är vita, ogenomskinliga och märkta CRIXIVAN 200 mg med blå text. 6.2 Blandbarhet Ej relevant. 6.3 Hållbarhet Hållbarheten är 18 månader. 6.4 Förvaringsanvisningar Känsliga för fukt. Förvaras i väl tillsluten förpackning. 6.5 Förpackning CRIXIVAN 200 mg tillhandahålles i HDPE-burkar med ett polypropylenlock och folieförsegling vilka innehåller 180, 270 eller 360 kapslar. Förpackningarna innehåller torkmedel, som ej skall avlägsnas från burken. Patienterna bör informeras om att inte svälja torkmedlet. 7. DEN SOM INNEHAR GODK NNANDET Merck Sharp & Dohme Limited Hertford Road, Hoddesdon Hertfordshire EN11 9 BU Storbritannien 8. NUMMER I GEMENSKAPENS L KEMEDELSREGISTER 9. DATUM F R F RSTA GODK NNANDE OCH F RNYAT GODK NNANDE 10. DATUM F R VERSYN AV PRODUKTRESUMƒN 14

13 1. L KEMEDLETS NAMN CRIXIVAN 400 mg 2. AKTIVA INNEHLLS MNEN CRIXIVAN kapslar 400 mg innehåller 500 mg indinavirsulfat motsvarande 400 mg indinavir. 3. L KEMEDELSFORM Kapslar. 4. KLINISKA UPPGIFTER 4.1 Indikationer CRIXIVAN är indicerat i kombination med antiretrovirala nukleosidanaloger för behandling av HIV-1 infekterade vuxna patienter med avancerad eller progredierande immunbrist. Kombinationer med zidovudin, zidovudin/didanosin och zidovudin/lamivudin minskar virusmängden i serum och ökar antalet CD4-celler. En preliminär analys från tidigare avslutade studier och pågående studier visar att indinavir fördröjer progression av sjukdomen. Kliniska studier pågår för att bekräfta den kliniska nyttan av indinavir. Se 5.1, farmakodynamiska effekter. 4.2 Dosering Rekommenderad dos av CRIXIVAN är 800 mg peroralt var 8:e timme. CRIXIVAN skall användas i kombination med andra antiretrovirala medel (såsom nukleosidanaloger). Kapslarna skall sväljas hela. Eftersom CRIXIVAN måste tas i intervall om 8 timmar bör ett schema, som är bekvämt för patienten, läggas upp. För optimal absorption bör CRIXIVAN ges utan föda, men med vatten, 1 timme före eller 2 timmar efter en måltid. Alternativt kan CRIXIVAN ges med en lätt måltid, med låg fetthalt. För att försäkra sig om tillräcklig hydrering, rekommenderas att patienten dricker minst 1,5 liter vätska under loppet av 24 timmar. En dosreduktion av CRIXIVAN till 600 mg var 8:e timme bör övervägas när det ges samtidigt med ketokonazol, pga att plasmakoncentrationen av indinavir ökar. 15

14 Hos patienter med mild till måttlig leverinsufficiens orsakad av cirrhos, bör dosen av CRIXIVAN minskas till 600 mg var 8:e timme. Medicinsk behandling av patienter med ett eller flera njurstensanfall i anamnesen måste inkludera adekvat hydrering och man bör överväga dosreduktion till 600 mg var 8:e timme. Denna dosering kan vara förenad med en minskad risk för njursten, men den kan också innebära en minskning av den antiretrovirala aktiviteten hos indinavir. Därför bör de potentiella riskerna och fördelarna med en dosreduktion noga övervägas. Se även Kontraindikationer Kliniskt signifikant överkänslighet för någon komponent i produkten. Indinavir skall inte ges samtidigt med läkemedel med smal terapevtisk bredd och som är substrat till CYP3A4. Samtidig tillförsel kan resultera i kompetitiv hämning av metabolismen av dessa läkemedel och skapa förutsättning för allvarliga och/eller livshotande biverkningar såsom hjärtarrytmier (t ex terfenadin, astemizol, cisaprid), förlängd sedering eller andningsdepression (t ex alprazolam, triazolam, midazolam). 4.4 Varningar och fšrsiktighetsmœtt Symtom på njursten inkluderande flanksmärta med eller utan hematuri (inklusive mikroskopisk hematuri) har rapporterats hos 2,6 % av patienterna (55/2077) vilka fått rekommenderad dos av CRIXIVAN (2,4 g dagligen) och 7 % av patienterna (7/100) som fått CRIXIVAN i doser över 2,4 g dagligen. Adekvat hydrering rekommenderas hos alla patienter som behandlas med CRIXIVAN (se Dosering). Dosen av CRIXIVAN skall reduceras hos patienter med mild till måttlig leverinsufficiens orsakad av cirrhos beroende på att dessa patienter har en minskad metabolism av indinavir (se Dosering). Patienter med svår leverinsufficiens har inte studerats. I avsaknad av sådana studier skall försiktighet iakttagas eftersom förhöjda nivåer av indinavir kan uppträda. Säkerheten hos patienter med försämrad njurfunktion har ej studerats; mindre än 20% av indinavir utsöndras emellertid i urinen som oförändrat läkemedel eller som metaboliter. I kliniska studier var majoriteten av de undersökta patienterna kaukasiska män. Säkerhet och effekt hos barn har ej fastställts. I kliniska studier exkluderades patienter behandlade med rifampicin, rifabutin eller kronisk behandling med acyklovir. Patienter som behandlades intermittent med acyklovir var däremot inte exkluderade från kliniska studier. Varje kapsel innehåller 149 mg vattenfri laktos. Denna mängd är förmodligen inte tillräcklig för att framkalla specifika symtom på intolerans. 16

15 Fall av ökad blödningsbenägenhet, inklusive spontana hematom och hemartroser har rapporterats hos patienter med hemofili typ A och B som behandlats med proteashämmare. Hos vissa av dessa patienter gavs ytterligare faktor VIII. I mer än hälften av de rapporterade fallen fortsattes behandlingen med proteashämmare eller återinsattes om behandlingen avbrutits. Ett orsakssamband har anförts även om verkningsmekanismen ej klarlagts. Blödarsjuka patienter skall därför göras uppmärksamma på möjligheten av en ökad blödningsbenägenhet. 4.5 Interaktioner Specifika interaktionsstudier är utförda med indinavir och följande läkemedel: zidovudin, zidovudin/lamivudin, stavudin, trimetoprim/sulfametoxazol, flukonazol, isoniazid, klaritromycin, kinidin, cimetidin och ett peroralt antikonceptionsmedel (noretisteron/etinylöstradiol 1/35). Inga kliniskt signifikanta interaktioner observerades med dessa läkemedel. Kliniskt signifikanta interaktioner med andra läkemedel beskrivs nedan. Rifabutin En kliniskt signifikant läkemedelsinteraktion observerades med rifabutin. Tillförsel av indinavir i en dos om 800 mg var 8:e timme med rifabutin i en dos om 300 mg en gång dagligen i 10 dagar resulterade i en 34 %-ig minskning av AUC och en 25 %-ig minskning av C max för indinavir. Däremot ökade AUC för rifabutin med cirka 173 % och C max för rifabutin med cirka 134 %, en kliniskt signifikant interaktion. Denna ökning av plasmakoncentrationen av rifabutin är sannolikt relaterad till hämning av CYP 3A4- medierad metabolism av rifabutin genom indinavir. En dosreduktion av rifabutin till halva standarddosen är nödvändig när indinavir och rifabutin ges samtidigt. Ketokonazol Tillförsel av ketokonazol, en potent hämmare av CYP 3A4, i en dos om 400 mg tillsammans med indinavir i en dos om 400 mg resulterade i en 62 %-ig ökning av AUC för indinavir, vilken är kliniskt signifikant samt en 14 %-ig ökning av C max för indinavir. En dosminskning av indinavir till 600 mg var 8:e timme bör övervägas när indinavir och ketokonazol ges samtidigt. Rifampicin Farmakokinetiska data från en interaktionsstudie med rifampicin är ännu ej tillgängliga. Eftersom rifampicin är en potent inducerare av CYP 3A4, som påtagligt kan minska plasmakoncentrationen av indinavir, rekommenderades ej samtidig användning av CRIXIVAN och rifampicin. Övriga En formell interaktionsstudie mellan indinavir och metadon har ej utförts. Samtidig användning kan resultera i ökad plasmakoncentration av metadon. Den kliniska betydelsen av detta är okänd. 17

16 En formell interaktionsstudie mellan indinavir och itrakonazol har ej utförts. Eftersom itrakonazol är en potent hämmare av CYP3A4 kan samtidig användning resultera i kliniskt signifikant ökning av plasmakoncentrationen av indinavir. Samtidig användning av andra läkemedel vilka är inducerare av CYP 3A4, såsom fenobarbital, fenytoin, dexametason och karbamazepin, kan minska plasmakoncentrationen av indinavir. Effekten och säkerheten av indinavir i kombination med andra proteashämmare har ej fastställts. Samtidig användning med ritonavir resulterar sannolikt i signifikanta ökningar av plasmakoncentrationen av indinavir. En formell interaktionsstudie mellan indinavir och didanosin har ej utförts. Ett normalt (surt) ph i ventrikeln kan emellertid vara nödvändigt för optimal absorption av indinavir medan syra snabbt bryter ned didanosin, till vilket buffertmedel är tillsatt för att öka ph. Indinavir och didanosin bör intas med minst 1 timmes mellanrum på fastande mage (se produktinformation för didanosin). Antiretrovirala aktiviteten var oförändrad när didanosin gavs tre timmar efter behandling med indinavir i en klinisk studie. För optimal absorption bör indinavir ges med vatten 1 timme före eller 2 timmar efter måltid. Alternativt kan indinavir tas med en lätt måltid med låg fetthalt. Intag av indinavir tillsammans med en måltid rik på kalorier, fett och protein minskar absorptionen av indinavir. 4.6 Graviditet och amning Användning under graviditet CRIXIVAN har ej studerats hos gravida kvinnor. Fram till dess ytterligare data föreligger bör CRIXIVAN användas under graviditet endast om potentiella fördelar överväger potentiella risker för fostret. Hyperbilirubinemi, rapporterat företrädesvis som förhöjt indirekt bilirubin, har inträffat hos 10 % av patienterna under behandling med CRIXIVAN. Eftersom det är okänt om indinavir kan förvärra fysiologisk hyperbilirubinemi hos nyfödda, måste noggrant övervägande göras om CRIXIVAN bör användas hos gravida kvinnor vid tiden för förlossningen (se Biverkningar). Toxicitetsstudier avseende fosterutveckling utförda på råttor och kaniner vid doser jämförbara med eller något högre än vid human exponering visade inga tecken på teratogen effekt. Inga yttre eller viscerala förändringar relaterade till behandlingen observerades hos råttor. Behandlingsrelaterade förändringar i form av extra revben (vid eller under dosen för human exponering) och av cervikala revben (doser jämförbara med eller något högre än vid human exponering) sågs hos råttor. Inga behandlingsrelaterade yttre, viscerala eller skelettala förändringar observerades hos kaniner. Inga behandlingsrelaterade aborter eller effekter på embryo/fosteröverlevnad eller fostervikt observerades hos något av djurslagen. 18

17 Användning under amning Medicinsk expertis rekommenderar att HIV-infekterade kvinnor inte skall amma sina spädbarn under några omständigheter för att undvika överföring av HIV. Det är okänt om indinavir utsöndras i modersmjölk. Emellertid har förekomst av indinavir i råttmjölk visats och utsöndringen i råttmjölk manifesterades såsom minskad vikt hos avkomman vid digivning. Fram till dess ytterligare data föreligger bör mödrar instrueras att sluta amma under behandling. 4.7 Trafikvarning Det finns inga data som tyder på att indinavir påverkar förmågan att köra bil och använda maskiner. Patienterna bör emellertid informeras om att yrsel och dimsyn har rapporterats under behandling med indinavir. 4.8 Biverkningar I kontrollerade kliniska studier som utförts över hela världen gavs indinavir enbart eller i kombination med andra antiretrovirala medel (zidovudin, didanosin, stavudin och/eller lamivudin) till cirka 2000 patienter av vilka majoriteten var kaukasiska män (15 % kvinnor). Indinavir förändrade inte typen, frekvensen eller svårighetsgraden av kända betydande biverkningar förenade med användningen av zidovudin, didanosin eller lamivudin. Kliniska biverkningar rapporterade av undersökarna som möjliga, troliga eller definitivt läkemedelsrelaterade hos 5 % av patienterna behandlade med CRIXIVAN enbart eller i kombinationsterapi (n=309) under 24 veckor är listade nedan. Många av dessa biverkningar var också identifierade som vanligt förekommande medicinska tillstånd i denna population. Dessa biverkningar var: illamående (35,3%), huvudvärk (25,2%), diarré (24,6%), asteni/trötthet (24,3%), hudutslag (19,1%), dålig smak i munnen (19,1%), torr hud (16,2%), buksmärtor (14,6%), kräkningar (11,0%), yrsel (10,7%), dyspepsi(10,7%), flatulens (7,8%), sömnlöshet (7,4%), klåda (7,4%), hypestesi (7,1%), muntorrhet (6,8%), dysuri (6,5%), sura uppstötningar (6,5%), parestesier (5,2%) och myalgi (5,2%). Med undantag av torr hud, hudutslag och dålig smak i munnen var förekomsten av biverkningar lika eller högre bland patienter behandlade med antiretrovirala nukleosidanaloger än bland patienter som behandlats med CRIXIVAN enbart eller i kombinationsterapi. Denna generella biverkningsprofil kvarstod upp till 48 veckor för 107 patienter behandlade med CRIXIVAN enbart eller i kombination. Njursten inkluderande flanksmärta med eller utan hematuri (inklusive mikroskopisk hematuri) har rapporterats hos 2,6 % (55/2077) av patienterna som erhållit CRIXIVAN enbart eller i kombination med andra antiretrovirala medel. Dessa fall antogs vara läkemedelsrelaterade och var inte förenade med nedsatt njurfunktion. Njursten uppträdde oftare vid doser över 2,4 g/dag jämfört med doser lägre än 2,4 g/dag. Laboratorievärden 19

18 Avvikande laboratorievärden, som rapporterats av undersökarna som möjliga, troliga eller definitivt läkemedelsrelaterade hos 10 % av patienterna behandlade med CRIXIVAN enbart eller i kombination var: förhöjda värden av MCV, ALAT, ASAT, indirekt bilirubin, totalt serumbilirubin; en minskning av neutrofiler; hematuri, proteinuri, kristalluri. Isolerad asymtomatisk hyperbilirubinemi (total bilirubin 2,5 mg/dl, 43 mikromol/l) övervägande rapporterad som förhöjt indirekt bilirubin och sällan förenad med stegringar i ALAT, ASAT eller alkaliska fosfataser, har inträffat hos cirka 10 % av patienterna behandlade med CRIXIVAN enbart eller i kombination med andra antiretrovirala medel. Flertalet patienter fortsatte behandling med CRIXIVAN utan dosreduktion och bilirubinvärdena sjönk gradvis mot basvärdet. Hyperbilirubinemi uppträdde oftare vid doser över 2,4 g/dag jämfört med doser lägre än 2,4 g/dag. 20

19 4.9 verdosering Inga rapporter finns tillgängliga avseende överdosering på människa. Det är okänt huruvida indinavir elimineras vid peritoneal - eller hemodialys. 5. FARMAKOLOGISKA EGENSKAPER 5.1 Farmakodynamik Terapeutisk klassifikation: Visushämmande medel, ATC kod J05A E02 Verkningsmekanism Indinavir hämmar rekombinant HIV-1 och HIV-2 proteas med en ca 10 gånger högre selektivitet för HIV-1 än HIV-2 proteas. Indinavir binds reversibelt till proteasets aktiva bindningsställe och hämmar enzymet kompetitivt. Denna hämning förhindrar klyvning av virala prekursor-polyproteiner som normalt förekommer under mognad av den nybildade viruspartikeln. De resulterande omogna partiklarna är inte infektiösa och kan ej förorsaka nya infektionscykler. Indinavir hämmade ej signifikant de eukaryota proteaserna humant renin, humant kathepsin D, humant elastas och human faktor Xa. Mikrobiologi Indinavir i koncentrationen 50 till 100 nm medierade 95%-ig hämning (IC 95 ) av viral spridning (relativt en obehandlad virusinfekterad kontroll) i humana T-lymfoida cellkulturer och primära humana monocyter/makrofager som infekterats med HIV-1 varianterna LAI, MN och RF respektive en HIV-variant med tropism för makrofager (SF-162). Indinavir i koncentrationer från 25 till 100 nm medierade 95 %-ig hämning av viral spridning i kulturer av mitogen-aktiverade humana perifera mononukleära blodceller infekterade med olika primära kliniska isolat av HIV-1, inkluderat isolat resistenta mot zidovudin och en icke-nukleosid hämmare av omvänt transkriptas. Synergistisk antiretroviral aktivitet observerades då humana lymfoida T-celler infekterade med LAI-varianten av HIV-1 inkuberades med indinavir och antingen zidovudin, didanosin eller en icke-nukleosid hämmare av omvänt transkriptas. Resistens Förlust av suppressionen av virala RNA-nivåer sågs hos vissa patienter, dock bibehölls ofta antalet CD4-celler över den nivå patienterna hade innan behandlingen påbörjades. När suppressionen av viralt RNA minskade var detta oftast förknippat med uppkomsten av virusresistens. Resistensen korrelerade till en ansamling av mutationer i det virala genomet som resulterade i aminosyrasubstitutioner i det virala proteaset. Minst elva HIV-1-proteas aminosyrapositioner, vid vilka substitutioner är associerade med resistens, har identifierats. Ingen enstaka mutation kunde orsaka mätbar resistens mot hämmaren. Generellt sett, resulterade samtidigt uttryck av större antal substitutioner vid de elva identifierade positionerna i högre grad av resistens. Substitutioner vid dessa positioner verkade ackumuleras sekventiellt, förmodligen som resultat av pågående viral replikation. 21

20 Det bör framhållas att minskad suppression av virala RNA-nivåer sågs mer frekvent då behandling med CRIXIVAN initierades med doser lägre än den rekommenderade perorala dosen 2,4 g/dag. Därför skall behandling med CRIXIVAN påbörjas med den rekommenderade dosen för att öka suppressionen av viral replikation och därmed förhindra uppkomsten av resistenta virusstammar. Samtidig behandling med indinavir och nukleosidanaloger (för vilka patienten är naiv) kan minska risken för resistensutveckling mot både indinavir och nukleosidanalogerna. I en jämförande studie gav kombinationsbehandling med nukleosidanaloger (trippelterapi med zidovudin och didanosin) skydd mot selektion av virus som uttryckte minst en resistensassocierad aminosyrasubstitution både för indinavir (från 13/24 till 2/20 i behandlingsvecka 24) och för nukleosidanalogerna (från 10/16 till 0/20 i behandlingsvecka 24). Kombinationsterapi med CRIXIVAN är att föredra på grund av risken för resistensutveckling. Korsresistens Patient-isolat av HIV-1 med minskad känslighet för indinavir uttryckte varierande mönster och grad av resistens mot en rad HIV-proteashämmare, däribland ritonavir och saquinavir. Total korsresistens sågs mellan indinavir och ritonavir, dock varierade korsresistensen mot saquinavir mellan isolaten. Många av aminosyrasubstitutionerna i proteaset vilka rapporterats vara associerade med resistens mot ritonavir och saquinavir var också associerade med resistens mot indinavir. Farmakodynamiska effekter Behandling med indinavir enbart eller i kombination med andra antiretrovirala medel (såsom nukleosidanaloger) har hittills dokumenterats minska virusmängden och öka CD4-lymfocyterna hos patienter med CD4-celler under 500 celler/µl. Effekten av indinavir (ensamt eller kombinerat med andra antiretrovirala medel) på biologiska markörer för sjukdomsaktivitet, CD4-celler och virala RNA-mängder i serum, utvärderades i flera studier på HIV-1 seropositiva patienter med CD4-celler < 500 celler/mm 3. Dessa studier har dokumenterat att indinavir, 2,4 g/dag genomgående var associerade med ökningar i medianantalet CD4-celler på celler/mm 3 och median-sänkningar i virala serum-rna-mängder på över 1 log 10 kopior/ml vilka kvarstod minst 24 veckor. Cirka 40 % av dessa patienter hade sänkningar av de virala RNAnivåerna i serum ner till under 500 kopior/ml, gränsen för mätbar nivå. I en studie där patienterna behandlats i 24 veckor var medianvärdet för minskningen i viralt RNA i serum 0,67 log 10 (89%) för den grupp som erhållit enbart indinavir, 1,88 log 10 (98%) för den grupp som behandlats med indinavir i kombination med zidovudin och lamivudin samt 0,66 log 10 (78%) för den grupp som behandlats med zidovudin och lamivudin. Vid 24 veckor var andelen patienter vilkas virala RNA-nivåer hade minskat till ej detekterbara värden (<500 kopior /ml) 35% i den grupp som behandlats med enbart indinavir och 91% i den grupp som erhållit indinavir i kombination med zidovudin/lamivudin. I zidovudin/lamivudin gruppen hade 0% av patienterna nått dessa 22

21 nivåer vid 24 veckor. Medianvärden för antal CD4-celler vid 24 veckor ökade i alla behandlingsgrupperna. 5.2 Farmakokinetik Absorption Indinavir absorberas snabbt under fasta med en tid till maximal plasmakoncentration på 0,8 timmar + 0,3 timmar (medelvärde + S.D). En större än dosproportionell ökning i plasmakoncentrationerna av indinavir observerades i dosintervallet mg. I intervallet 800 mg till 1000 mg är avvikelsen från dosproportionalitet mindre uttalad. Som ett resultat av den korta halveringstiden, 1,8 + 0,4 timmar, sågs endast en minimal ökning i plasmakoncentrationerna efter multipla doser. Tillförsel av indinavir tillsammans med en måltid rik på kalorier, fett och protein resulterade i en fördröjd och minskad absorption med en cirka 80 %-ig minskning av AUC och 86 % -ig minskning av C max. Tillförsel tillsammans med lätta måltider (t ex rostat bröd med marmelad eller fruktkonserv, äppeljuice och kaffe med mjölk med låg fetthalt och socker eller corn flakes, mjölk med låg fetthalt och socker) resulterade i plasmakoncentrationer jämförbara med motsvarande fastevärden. Distribution Indinavir var inte bundet till plasmaproteiner i någon högre grad (39 % obundet) hos människa. Data saknas avseende penetration av indinavir till centrala nervsystemet hos människa. 23

22 Biotransformation Sju huvudmetaboliter identifierades och de metaboliska stegen identifierades som glukuronidering vid pyridinkvävet, pyridin-n-oxidering med och utan 3 -hydroxylering vid indanringen, 3 -hydroxylering av indan, p-hydroxylering av fenylmetyldelen och N- depyridometylering med och utan 3 -hydroxylering. In vitro studier med levermikrosomer från människa visade att CYP 3A4 är det enda P450 isoenzym, som spelar en viktig roll vid den oxidativa metabolismen av indinavir. Analys av plasma- och urinprov från personer som fick indinavir indikerade att indinavirmetaboliterna hade föga proteashämmande aktivitet. Eliminering Indinavir i dosintervallet mg givet till både friska frivilliga och HIVinfekterade patienter visade en något större än dosproportionell ökning av indinavir i urinen. Renalt clearance (116 ml/min) av indinavir är koncentrationsoberoende i det kliniska dosintervallet. Mindre än 20 % av indinavir utsöndras via njurarna. Genomsnittliga urinutsöndringen av oförändrat läkemedel efter engångsdos under fasta var 10,4 % efter en dos på 700 mg och 12,0 % efter en dos på 1000 mg. Indinavir eliminerades snabbt med en halveringstid på 1,8 timmar. Patientfaktorer Farmakokinetiken av indinavir tycks ej påverkas av kön eller ras. Patienter med mild till måttlig leverinsufficiens och kliniska tecken på cirros visade tecken på minskad metabolism av indinavir, som resulterade i cirka 60 % högre medelvärde för AUC efter en dos om 400 mg. Den genomsnittliga halveringstiden för indinavir ökade till cirka 2,8 timmar. Vid steady-state, efter en doseringsregim om 800 mg var 8:e timme, uppnådde HIVseropositiva patienter i en studie AUC-värden om nm h, maximala plasmakoncentrationer om nm och plasmakoncentrationer 8 timmar efter doseringstillfället om 211 nm. 5.3 Prekliniska uppgifter Kristaller har setts i urinen hos råttor, en apa och en hund. Kristallerna har ej satts i samband med läkemedelsinducerad njurskada. En ökning av tyroideas vikt samt follikulär cellhyperplasi av tyroidea, beroende på en ökning i tyroxin-clearance, sågs hos råttor behandlade med indinavir vid doser 160 mg/kg/dag. En ökning av leverns vikt sågs hos råttor behandlade med indinavir vid doser 40 mg/kg/dag och åtföljdes av hepatocellulär hypertrofi vid doser 320 mg/kg/dag. Den maximala icke-letala perorala dosen av indinavir var åtminstone 5000 mg/kg hos råtta och mus, den högsta dos som testats i akuta toxicitetstudier. Studier på råttor visade att upptaget i hjärnvävnad var begränsat, distributionen in i och ut ur lymfatiska systemet var snabb och utsöndringen i mjölk hos digivande råttor var betydande. Distribution av indinavir genom placentabarriären var signifikant hos råttor men begränsad hos kaniner. 24

23 Mutagenicitet: Indinavir hade inte någon mutagen eller genotoxisk aktivitet i studier med eller utan metabolisk aktivering. Carcinogenicitet: Carcinogenicitetsstudier med indinavir pågår. 6. FARMACEUTISKA UPPGIFTER 6.1 InnehŒllsŠmnen Varje kapsel innehåller de inaktiva ingredienserna vattenfri laktos och magnesiumstearat. Kapselhöljet innehåller beståndsdelarna gelatin, titandioxid, kiseldioxid och natriumlaurylsulfat. Kapslarna om 400 mg är tryckta med tryckfärg innehållande titandioxid (E171), indigokarmin (E132) och järnoxid (E172). Kapslarna är vita, ogenomskinliga och märkta CRIXIVAN 400 mg med grön text. 6.2 Blandbarhet Ej relevant. 6.3 HŒllbarhet Hållbarheten är 18 månader. 6.4 Fšrvaringsanvisningar Känsliga för fukt. Förvaras i väl tillsluten förpackning. 6.5 Fšrpackning CRIXIVAN 400 mg tillhandahålles i HDPE-burkar med ett polypropylenlock och folieförsegling vilka innehåller 90 eller 180 kapslar. Förpackningarna innehåller torkmedel, som ej skall avlägsnas från burken. Patienterna bör informeras om att inte svälja torkmedlet. 7 DEN SOM INNEHAR GODK NNANDET Merck Sharp & Dohme Limited Hertford Road, Hoddesdon Hertfordshire EN11 9 BU Storbritannien 8. NUMMER I GEMENSKAPENS L KEMEDELSREGISTER 25

24 9. DATUM F R F RSTA GODK NNANDE OCH F RNYAT GODK NNANDE 10. DATUM F R VERSYN AV PRODUKTRESUMƒN 26

25 BILAGA II INNEHAVARE AV TILLVERKNINGSTILLSTNDET(EN) FÖR FRISLÄPPANDE AV TILLVERKNINGSSATSEN OCH VILLKOR F R GODKÄNNANDE F R FÖRS LJNING 27

26 A. -INNEHAVARE AV TILLVERKNINGSTILLSTNDET(EN) Tillverkare av det färdiga läkemedlet och ansvarig för import och frisläppande av tillverkningssatsen på EES-marknaden Merck Sharp & Dohme B.V., Waarderweg 39, P.O. Box 581, 2003 PA Harlem, NederlŠnderna Ett tillverkningstillstœnd utfšrdades den 13 februari 1996 av Ministeriet fšr hšlsa, všlfšrd och sport, P.O. Box 5850, 5850 HW Rijswijk, NederlŠnderna. B. VILLKOR ELLER BEGR NSNINGAR AVSEENDE UTF RDANDE OCH ANV NDNING LŠkemedel som i begršnsad utstršckning lšmnas ut pœ recept som inte fœr fšrnyas. C. S RSKILDA F RPLIKTELSER F R INNEHAVAREN AV F RS LJNINGSTILLSTNDET Fšretaget Œtog sig efter konsultation (brev av den 19 juni 1996) att inom en faststšlld tidsfrist till EMEA inge den information som kommittžn begšr. 1. taganden med avseende pœ kliniska aspekter som ingœr i punkt 1 skall utgšra grunden fšr en fšrnyad pršvning av lškemedlets fšrdelar och risker enligt artikel 13 (2) i rådets förordning (EEG) nr 2309/93 och del 4 G till rådets direktiv 75/318/EEG. 1. Fšrnyad pršvning Regelbundna lšgesrapporter frœn undersškningarna 033 (indinavir vs zidovudin vs indinavir/zidovudin), 037 (indinavir vs stavudin vs indinavir/stavudin) och 039 (indinavir vs zidovudin/lamivudin vs zidouvin/lamivudin/indinavir) bšr lšmnas in var sjštte mœnad efter CPMP:s yttrande och de slutliga undersškningsrapporterna bšr lšmnas in sœ snart som mšjligt dock senast den 31 december Resultaten från de kliniska effektmåttsundersökningarna 028 (indinavir vs zidvudin vs indinavir/zidovudin) och ACTG320 (zidovudin/lamivudin vs zidovudin/lamivudin/indinavir) bör lämnas in senast den 30 juni Regelbundna lägesrapporter för dessa undersökningar bör lämnas in var sjätte månad. Resultaten från den planerade interim analysen (028) bör lämnas in så snart de är tillgänglig. 28