2 KVALITATIV OCH KVANTITATIV SAMMANSÄTTNING 1 ml lösning innehåller 150 mg enoxaparinnatrium vilket motsvarar IE (anti-xa).

Transkript

1 PRODUKTRESUMÉ 1 LÄKEMEDLETS NAMN Klexane 150 mg/ml injektionsvätska, lösning, förfylld spruta 2 KVALITATIV OCH KVANTITATIV SAMMANSÄTTNING 1 ml lösning innehåller 150 mg enoxaparinnatrium vilket motsvarar IE (anti-xa). För fullständig förteckning över hjälpämnen, se avsnitt LÄKEMEDELSFORM Injektionsvätska, lösning. 4 KLINISKA UPPGIFTER 4.1 Terapeutiska indikationer Trombosprofylax - antikoagulation vid extrakorporeal cirkulation under hemodialys och hemofiltration. Behandling av djup ventrombos och lungemboli när trombolytisk behandling eller kirurgi inte är aktuell. Behandling av instabil kranskärlssjukdom (instabil angina och icke-q-vågs-myokardinfarkt) i kombination med ASA (acetylsalicylsyra). 4.2 Dosering och administreringssätt Antikoagulation vid hemodialys och hemofiltration 1 mg/kg kroppsvikt injiceras i den arteriella delen som bolusdos. Denna dos är vanligen tillräcklig för 4 timmars hemodialys. Om fibrin bildas rekommenderas en ny injektion med 0,5-1 mg/kg kroppsvikt, allt beroende på hur lång tid dialysen beräknas pågå. Hos dialyspatienter med hög blödningsrisk bör dosen minskas till 0,5 mg/kg kroppsvikt vid dubbel kärltillgång alternativt 0,75 mg/kg kroppsvikt vid enkel kärltillgång. Behandling av akut djup ventrombos med eller utan lungemboli Klexane ges som subkutan injektion en gång dagligen med dosen 1,5 mg/kg (150 IE/kg). Tvådosförfarande, med dosen 1 mg/kg (100 IE/kg) 2 gånger per dygn, rekommenderas för patienter med svåra tromboemboliska sjukdomstillstånd. Som regel insätts omedelbart samtidig behandling med vitamin K-antagonister. Behandlingen med Klexane bör fortsätta till dess P-PK(INR) har stigit till en terapeutisk nivå, vanligen minst 5 dygn. Behandling av instabil kranskärlssjukdom (instabil angina och icke-q-vågs-myokardinfarkt) 1 mg/kg kroppsvikt ges subkutant var 12:e timme, samtidigt med peroralt ASA. Behandlingen bör fortsätta tills ett kliniskt stabilt tillstånd uppnåtts. Vanlig behandlingstid är minst 2-8 dagar.

2 För särskilda rekommendationer med avseende på dosintervall för spinal/epidural anestesi och perkutan koronar revaskularisering se avsnitt 4.4. Speciella patientgrupper Äldre: Ingen dosreduktion är nödvändig för äldre patienter såvida njurfunktionen inte är nedsatt (se avsnitt 4.4: blödning hos äldre, 5.2 samt 4.2: svår njurfunktionsnedsättning). Barn: Effekt och säkerhet av enoxaparin hos barn har inte dokumenterats. Svår njurfunktionsnedsättning: Dosreduktion är nödvändig för patienter med svår njurfunktionsnedsättning (d.v.s. kreatininclearance <30 ml/min). Som terapeutisk dosregim rekommenderas för dessa patienter 1 mg/kg en gång dagligen och för profylax rekommenderas 20 mg en gång dagligen. De rekommenderade dosjusteringarna ska inte användas vid indikationen för hemodialys. Leverinsufficiens: då kliniska studier saknas bör försiktighet iakttas hos patienter med nedsatt leverfunktion. Administreringssätt Klexane kan ges subkutant eller via den arteriella linjen av en dialyskrets (under hemodialys). Klexane får ej ges intramuskulärt. 4.3 Kontraindikationer - Överkänslighet mot enoxaparinnatrium, heparin och/eller dess derivat, inklusive andra lågmolekylära hepariner. - Allvarlig aktiv blödning eller tillstånd med hög risk för okontrollerad blödning såsom: - Septisk endokardit - Svår koagulationsrubbning - Akut gastroduodenalt ulcus - Hjärnblödning - Skador och operationer i centrala nervsystemet, ögat och örat Vid behandling av akut djup ventrombos: Regional anestesi (se avsnitt 4.8). 4.4 Varningar och försiktighet Blödning hos äldre: Ingen ökad risk för blödning observerades hos äldre vid profylaktisk behandlingsregim. Äldre patienter, speciellt från 80 år och äldre, har en ökad risk för blödningskomplikationer med terapeutiska dosregimer. Noggrann klinisk monitorering är tillrådlig (se avsnitt 4.2: äldre samt 5.2). Försiktighet bör iakttas vid användning till patienter med nedsatt njur- eller leverfunktion (se avsnitt 4.2 och 5.2). Nedsatt njurfunktion: Hos patienter med nedsatt njurfunktion är exponeringen av enoxaparin ökad, vilket leder till ökad blödningsrisk. Hos patienter med svår njurfunktionsnedsättning

3 (kreatininclearance <30 ml/min) är denna exponering signifikant större och en dosjustering är rekommenderad för terapeutisk och profylaktisk dosregim. Även om ingen dosreduktion rekommenderas för moderat (kreatininclearance ml/min) och mild (kreatininclearance ml/min) njurfunktionsnedsättning är noggrann monitorering tillrådlig (se avsnitt 4.2 och 5.2). Vid behandling av akut djup ventrombos hos patienter med njurinsufficiens bör laboratoriemässig övervakning ske, företrädesvis bestämningar med anti-xa metoder (amidolytisk metod med kromogent substrat). Anti-Xa aktiviteten kan kontrolleras dag 2 och 4 ca 3 timmar efter subkutan administration och bör ligga i intervallet 0,5-1,2 IE anti-xa/ml. Låg vikt: En ökad exponering av enoxaparinnatrium vid profylaktiska doser har observerats hos personer med låg vikt (kvinnor <45 kg, män <57 kg), som kan resultera i ökad risk för blödning. Därför rekommenderas noggrann kontroll av dessa patientgrupper. Laboratoriekontroller: Vid doser som används profylaktiskt mot ventrombos påverkas inte blödningstiden eller standardanalyser av koagulation signifikant av enoxaparinnatrium. Inte heller trombocytaggregation eller bindning av fibrinogen till trombocyter påverkas. Vid höga doser kan ökning av APTT (aktiverad partiell tromboplastintid) och ACT ( activated clotting time ) förekomma. Ökning av APTT och ACT är inte linjärt korrelerade till en ökning av enoxaparinnatriums antitrombosaktivitet och är därför olämpliga och otillförlitliga att använda för monitorering av enoxaparinnatriumaktivitet. Blödning: Liksom med andra antikoagulantia kan blödning uppstå (se avsnitt 4.8) Om blödning uppstår, bör orsaken till blödningen undersökas och lämplig behandling inledas. Hjärtklaffsprotes: Användning av Klexane injektionsvätska för att förebygga tromboembolism hos patienter med hjärtklaffsprotes har ej studerats tillräckligt. Enstaka fall av hjärtklaffstromboser har rapporterats hos patienter med hjärtklaffsprotes när dessa fått enoxaparin som förebyggande mot tromboembolism. Andra samtidigt förekommande faktorer, inklusive underliggande sjukdom och otillräcklig klinisk data, begränsar utvärderingen av dessa fall. Gravida kvinnor med hjärtklaffsprotes: Användning av Klexane injektionsvätska för att förebygga tromboembolism hos gravida kvinnor med hjärtklaffsprotes har ej studerats tillräckligt. I en klinisk studie på gravida kvinnor med hjärtklaffsprotes där enoxaparin gavs (1 mg/kg 2 gånger per dygn) för att minska risken för tromboembolism utvecklade 2 av 8 kvinnor tromber som blockerade klaffarna vilket resulterade i att patienterna och fostren avled. Enstaka biverkningsrapporteringar har gjorts på hjärtklaffstrombos hos gravida kvinnor med hjärtklaffsprotes när dessa fått enoxaparin som förebyggande mot tromboembolism. Risken för trombeoembolism hos kvinnor med hjärtklaffsprotes är ökad under graviditeten. Enoxaparin, liksom all annan antikoagulantia-behandling, bör användas med försiktighet vid tillstånd med ökad blödningsrisk såsom: - nedsatt hemostas - tidigare gastrointestinala ulcerationer - färsk ischemisk stroke - okontrollerad svår arteriell hypertoni - diabetesretinopati

4 - nyligen genomförda operationer i nervsystemet eller ögat - samtidig användning av läkemedel som påverkar hemostasen (se avsnitt 4.5). Spinal/epiduralanestesi: Liksom vid annan antikoagulantiabehandling har fall av hematom i spinalkanalen rapporterats vid användning av enoxaparin i samband med spinal/epiduralanestesi, vilket kan leda till långvarig eller permanent förlamning. Detta är sällsynt vid doser på 40 mg dagligen eller lägre. Risken ökar vid högre doser samt om epiduralkatetern kvarligger postoperativt eller vid samtidig behandling med andra läkemedel som påverkar hemostasen (t ex NSAID-preparat). Risken tycks också öka vid upprepad punktion eller skada vid punktion. För att reducera den potentiella blödningsrisken associerad med samtidig användning av enoxaparin och epidural- eller spinalanestesi/analgesi bör läkemedlets farmakokinetiska profil tas i beaktande. Insättning och avlägsnande av katetern bör ske när den antikoagulerande effekten av enoxaparin är låg. Insättning och avlägsnande av en kateter bör inte ske förrän timmar efter administrering av profylaktiska doser av enoxaparin och först efter 24 timmar vid användning av högre doser (1 mg/kg 2 gånger dagligen eller 1,5 mg/kg dagligen). Nästa enoxaparindos bör inte ges tidigare än 2 timmar efter att katetern dragits. Om antikoagulantia ges i samband med spinal/epiduralanestesi bör patienten övervakas noggrant och följas med avseende på kliniska tecken och symtom på försämrat neurologiskt status såsom ryggvärk, känsel- och motoriskt bortfall (domningar eller svaghet i benen), tarm och/eller blåsdysfunktion. Patienter bör uppmanas att söka läkare omedelbart vid något av ovan nämnda symtom. Koronarangioplastik (PCI): För att minimera risken för blödning efter koronarangioplastik (PCI) vid behandling av instabil angina och icke-q-vågsmyokardinfarkt, följ exakt den rekommenderade doseringen för Klexane. Det är viktigt att uppnå hemostas vid injektionsstället efter koronarangioplastiskt ingrepp. Vid användning av artärförslutningsanordning kan katetern dras bort omedelbart. Vid användning av manuell kompression bör katetern dras bort 6 timmar efter den sista subkutana injektionen av Klexane. Om behandlingen med Klexane ska fortsätta, bör nästa planerade dos ej ges tidigare än 6-8 timmar efter att katetern dragits. Platsen för ingreppet bör övervakas med tanke på tecken på blödning eller hematombildning. Trombocytopeni och trombocytfunktionsstörningar: Stor försiktighet skall iakttas hos patienter som tidigare utvecklat trombocytopeni under heparinbehandling med eller utan trombos. Behandling av dessa patienter bör endast ske i samråd med expert på området och regelbunden kontroll av trombocytvärdet bör då utföras. Risk för antikroppsöverförd heparininducerad trombocytopeni föreligger även med lågmolekylära hepariner och kan kvarstå i åtskilliga år. In vitro-test av trombocytaggregation har begränsat prediktivt värde vid misstanke om tidigare heparininducerad trombocytopeni. Om trombocytopeni skulle inträffa sker detta, hos icke-sensibiliserade patienter, vanligtvis mellan det 5:e och 21:a dygnet efter insättandet av enoxaparin-behandlingen. Hos sensibiliserade patienter kan förloppet ske inom några få timmar. Om en signifikant sänkning av trombocytvärdet uppträder (30 till 50 % av initialvärdet) måste i praktiken enoxaparin-behandlingen omedelbart utsättas och patienten

5 sättas över på annan behandling. Patienten bör informeras om att han/hon skall undvika heparin-innehållande läkemedel i framtiden. Olika lågmolekylära hepariner bör inte användas omväxlande med varandra, eftersom de skiljer sig åt när det gäller tillverkningsprocess, molekylvikter, specifika anti-xa aktiviteter, enheter och dosering. Detta medför skillnader i farmakokinetiska och därmed sammanhängande biologiska aktiviteter (t ex antitrombinaktivitet och trombocytinteraktioner). Man måste därför ta hänsyn till och noga följa de anvisningar som gäller varje enskild produkt. 4.5 Interaktioner med andra läkemedel och övriga interaktioner Samtidig behandling med läkemedel som påverkar hemostatiska funktioner, såsom systemiska salicylater, acetylsalicylsyra och NSAID-preparat (inklusive ketorolak), dextran, tiklopidin, clopidogrel, systemiska glukokortikoider, trombolytika och antikoagulantia samt andra trombocythämmande medel som glykoprotein IIb/IIIa-antagonister, kan förstärka den antikoagulatoriska effekten av Klexane och bör undvikas om inte strikt indikation föreligger. Om kombination inte kan undvikas bör enoxaparinbehandlingen följas noga med klinisk monitorering och laboratoriekontroller. 4.6 Graviditet och amning Graviditet Djurstudier har inte påvisat några tecken på fetotoxicitet eller teratogenicitet. På dräktig råtta är passagen av 35 S-enoxaparin över moderkakan till fostret minimal. På människa finns inga belägg för att enoxaparin passerar över placentabarriären under graviditetens andra trimester. Det finns ingen information tillgänglig beträffande första och tredje trimestern. Då adekvata och välkontrollerade studier på gravida kvinnor inte finns, och då djurstudier inte alltid är prediktiva för effekt på människa, bör enoxaparin användas under graviditet endast efter särskilt övervägande av läkaren. Enoxaparinnatrium rekommenderas ej till gravida kvinnor med hjärtklaffsprotes (se avsnitt 4.4: Gravida kvinnor med hjärtklaffsprotes samt Hjärtklaffsprotes). Amning På digivande råttor är koncentrationen av 35 S-enoxaparin och dess radioaktivt märkta metaboliter i mjölk mycket låg. Det är inte känt om oförändrat enoxaparin utsöndras i human modersmjölk. Absorption av enoxaparin via peroralt intag är osannolikt. Som försiktighetsåtgärd bör dock mödrar som får enoxaparin tillrådas att undvika amning. 4.7 Effekter på förmågan att framföra fordon och använda maskiner Klexane har ingen effekt på förmågan att framföra fordon och använda maskiner.

6 4.8 Biverkningar Blödning Liksom med andra antikoagulantia kan blödning uppstå under enoxaparinbehandling om andra riskfaktorer föreligger (t ex: skador där risk för blödning föreligger, användning av invasiv behandling eller läkemedel som påverkar hemostasen (se avsnitt 4.4 och 4.5)). Större blödningar såsom retroperitoneal- och intrakranialblödning har rapporterats, i vissa fall med dödlig utgång. Fall med intraspinala hematom har rapporterats vid samtidig användning av enoxaparin och spinal/epiduralanestesi eller punktion av spinalkanalen, vilket har givit upphov till neurologiska skador inkluderande långvarig eller permanent förlamning (se avsnitt 4.4). Trombocytopeni Mild, övergående asymtomatisk trombocytopeni har rapporterats under de första dagarna av behandlingen. Sällsynta fall av antikroppsmedierad svår trombocytopeni (typ II) med trombos har rapporterats, i vissa fall komplicerades trombosen av organinfarkt eller ischemi (se avsnitt 4.4). Lokala reaktioner Smärta, hematom och mild lokal irritation kan uppstå efter subkutan injektion av enoxaparin. I sällsynta fall har hårda, inflammerade knutor (som inte är enoxaparinfyllda cystor) observerats på injektionsstället. Knutorna resorberas efter ett par dagar och föranleder inte att behandlingen avbryts. Enstaka fall av hudnekros, vanligen förekommande på injektionsstället, har rapporterats för heparin och lågmolekylära hepariner. Hudnekrosen föregås vanligen av purpura eller infiltrerade och smärtsamma erytematösa fläckar, vilket kräver att behandlingen avbryts. Andra reaktioner Kutana eller systemiska allergiska reaktioner, inklusive anafylaktisk/anafylaktoid reaktion, är sällsynt men kan inträffa. I vissa fall kan det bli nödvändigt att avbryta behandlingen. Mycket sällsynta fall av hypersensitiv kutan vaskulit har rapporterats. Asymtomatiska och reversibla höjningar av trombocytvärden och leverenzymnivåer har rapporterats. Fall av hyperkalemi har observerats för lågmolekylära hepariner. Övergående alopeci har observerats för lågmolekylära hepariner. 4.9 Överdosering Symtom och svårighetsgrad Oavsiktlig överdosering med enoxaparinnatrium efter intravenös, extrakorporeal eller subkutan administrering kan medföra blödningskomplikationer. Absorption efter peroral administrering av enoxaparin är osannolik, även efter stora doser.

7 Antidot och behandling De antikoagulatoriska effekterna av enoxaparin kan i stor utsträckning neutraliseras genom långsam intravenös injektion av protamin. Protamindosen beror på den dos enoxaparinnatrium som har injicerats. 1 mg protamin neutraliserar den antikoagulatoriska effekten av 1 mg enoxaparinnatrium om enoxaparinnatrium administrerats under föregående 8 timmar. En infusion på 0,5 mg protamin per 1mg enoxaparinnatrium kan administreras om enoxaparinnatrium givits mer än 8 timmar innan administrering av protamin eller om ytterligare en dos protamin beslutats vara nödvändig. Administrering av protamin är ej nödvändig 12 timmar efter injektion av enoxaparinnatrium. Dock neutraliseras inte enoxaparins anti-xa effekt fullständigt ens med höga doser protamin (maximalt omkring 60 %). Därför rekommenderas ej högre protamindoser än de angivna. Försiktighet måste iakttas vid administration av högre doser Protamin, se tillverkarens anvisningar och kontakta vid behov koagulationsexpert. 5 FARMAKOLOGISKA EGENSKAPER 5.1 Farmakodynamiska egenskaper Farmakoterapeutisk grupp; Antikoagulantia, ATC-kod: B01AB05 Klexane innehåller enoxaparinnatrium, ett lågmolekylärt heparin med en medelmolekylmassa på cirka Enoxaparinnatrium framställs genom alkalisk depolymerisering av bensylesterderivat av heparin utvunnet ur tarmmukosa från svin. In vitro har enoxaparin en hög anti-xa aktivitet (cirka 100 IE/mg) och låg anti-iia-eller antitrombinaktivitet (cirka 28 IE/mg). Farmakodynamiska parametrar vid enoxaparinnatriumkoncentrationer i intervallet mg/ml var jämförbara hos friska frivilliga. 5.2 Farmakokinetiska egenskaper Vid subkutan administrering är biotillgängligheten med avseende på anti-xa aktivitet, nära 100%. Maximala plasmanivåer av anti-xa aktivitet nås efter ca 3-5 timmar och åstadkommer ca 0,2; 0,4; 1,0 och 1,3 anti-xa IE/ml efter singeldoser av 20 mg, 40 mg, 1 mg/kg och 1,5 mg/kg, respektive. Plasmanivåerna av anti-iia aktivitet är ungefär tio gånger lägre än för anti-xa-aktiviteten vid subkutan administrering. Farmakokinetiken är linjär i det rekommenderade dosintervallet. Efter upprepad subkutan administrering av 40 mg en gång dagligen och 1,5 mg/kg dagligen hos friska frivilliga uppnåddes steady state dag 2 med en genomsnittlig 15%-ig ökning av exponeringen jämfört med efter en singeldos. Efter upprepad subkutan administrering av 1 mg/kg två gånger dagligen uppnås steady state efter 3-4 dagar med en genomsnittlig ökning på 65% jämfört med en singeldos, och genomsnittlig topp och dalnivå på 1,2 och 0,52 IE/ml, respektive. Distributionsvolymen för enoxaparinnatriums anti-xa aktivitet är ca 5 liter. Eliminationen förefaller monofasisk med en halveringstid på 4 timmar efter en subkutan singeldos och ungefär 7 timmar efter upprepad dosering.

8 Plasmaclearance för enoxaparinnatrium mätt som Xa inhibition uppskattas till i genomsnitt 0,74 l/timme efter 6 timmars intravenös infusion av 1,5 mg/kg. Enoxaparinnatrium metaboliseras främst i levern och genomgår desulfatering och/eller depolymerisation men en betydande elimination sker även via njurarna. Hos patienter med svårt nedsatt njurfunktion (GFR < 30 ml/min) har man uppmätt en minskning av clearance på upp till 50% och vid moderat njurfunktionsnedsättning (GFR > 30, < 50 ml/min) en minskning på ca 20-35%. Då njurfunktionen minskar med åldern så kan äldre uppvisa en sämre elimination av enoxaparinnatrium (se avsnitt 4.2). Studier har visat att under hemodialys är eliminationen oförändrad jämfört med kontrollgruppen, men däremot var AUC två gånger högre jämfört med kontrollgruppen efter intravenösa singeldoser på 0,25 eller 0,50 mg/kg. 5.3 Prekliniska säkerhetsuppgifter Vid sidan av enoxaparins antikoagulativa effekt, sågs inga tecken på oönskade effekter i råtta och hund vid 15 mg/kg/dag (subkutant) i 13-veckors toxicitetsstudier eller i råtta och apa vid 10 mg/kg/dag (subkutant och intravenöst) i 26-veckors toxicitetsstudier. Enoxaparin påverkade inte reproduktionsförmågan hos hon- och hanråttor i doser upp till 20 mg/kg/dag (subkutant). Inga tecken på teratogena eller fosterskadande effekter sågs med enoxaparin vid behandling upp till 30 mg/kg/dag (subkutant) i råtta och kanin. Enoxaparin visade inte på någon genotoxicitet i in vitro och in vivo standardtester. Inga karcinogenicitetsstudier har utförts med enoxaparin. 6 FARMACEUTISKA UPPGIFTER 6.1 Förteckning över hjälpämnen Vatten för injektionsvätskor. 6.2 Inkompatibiliteter Detta läkemedel får inte blandas med andra läkemedel än de som nämns under avsnitt Hållbarhet 2 år 6.4 Särskilda förvaringsanvisningar Förvaras vid högst 25 o C. Får ej frysas. 6.5 Förpackningstyp och innehåll 2x0,6 ml, 5x0,6 ml, 10x0,6 ml, 2x0,8 ml, 5x0,8 ml, 10x0,8 ml, 2x1 ml, 5x1 ml och 10x1 ml. Eventuellt kommer inte alla förpackningsstorlekar att marknadsföras. 6.6 Särskilda anvisningar för destruktion och övrig hantering Klexane förfyllda sprutor är färdiga för omedelbart bruk.

9 Subkutan injektion Injektionen skall helst göras med patienten liggande. Klexane ges genom en djup subkutan injektion. Växla injektionsställe mellan vänster och höger anterolateral eller posterolateral bukvägg. Nålen skall införas i hela dess längd mitt i ett hudveck, som hålls mellan tummen och pekfingret. Hudvecket skall inte släppas förrän hela injektionen getts. Gnugga inte injektionsstället efter administreringen. Injektion i arteriell linje under hemodialys Klexane administreras via den arteriella linjen av en dialyskrets. 7 INNEHAVARE AV GODKÄNNANDE FÖR FÖRSÄLJNING sanofi-aventis AB Box Bromma 8 NUMMER PÅ GODKÄNNANDE FÖR FÖRSÄLJNING DATUM FÖR FÖRSTA GODKÄNNANDE/FÖRNYAT GODKÄNNANDE / DATUM FÖR ÖVERSYN AV PRODUKTRESUMÉN