BILAGA I PRODUKTRESUMÉ

Transkript

1 BILAGA I PRODUKTRESUMÉ 1

2 Detta läkemedel är föremål för utökad övervakning. Detta kommer att göra det möjligt att snabbt identifiera ny säkerhetsinformation. Hälso- och sjukvårdspersonal uppmanas att rapportera varje misstänkt biverkning. Se avsnitt 4.8 om hur man rapporterar biverkningar. 1. LÄKEMEDLETS NAMN Thorinane 2000 IE (20 mg) i 0,2 ml injektionsvätska, lösning i förfylld spruta 2. KVALITATIV OCH KVANTITATIV SAMMANSÄTTNING En förfylld spruta med 0,2 ml innehåller 2000 IE (20 mg) enoxaparinnatrium. En ml innehåller 100 mg enoxaparinnatrium. Framställd ur tarmmukosa från svin. För fullständig förteckning över hjälpämnen, se avsnitt LÄKEMEDELSFORM Injektionsvätska, lösning i förfylld spruta Klar, färglös till svagt gul vätska. 4. KLINISKA UPPGIFTER 4.1 Terapeutiska indikationer Thorinane är avsett för vuxna för: - profylax mot venös tromboembolism, särskilt hos patienter som genomgår ortopedisk, allmän eller onkologisk kirurgi - profylax av venös tromboembolism hos patienter i sängläge på grund av akut sjukdom som till exempel akut hjärtsvikt, akut andningssvikt, allvarlig infektion samt förvärrad reumatoid sjukdom som orsakar immobilisering av patienten (gäller styrkan 40 mg/0,4 ml) - behandling av djup ventrombos (DVT) med eller utan lungemboli - behandling av instabil angina och icke-q-vågsinfarkt i kombination med acetylsalicylsyra (ASA) - behandling av akut hjärtinfarkt med ST-höjning (STEMI) inkluderande patienter som ska få konservativ behandling eller som senare ska behandlas med perkutan transluminal koronarangioplastik (gäller styrkan 60 mg/0,6 ml, 80 mg/0,8 ml och 100 mg/1 ml) - trombosprofylax i den extrakorporeala cirkulationen under hemodialys. 4.2 Dosering och administreringssätt Dosering Vuxna Profylax mot venös tromboembolism, särskilt hos patienter som genomgår ortopedisk, allmän eller onkologisk kirurgi Hos patienter med måttlig risk för venös tromboembolism (t.ex. efter bukkirurgi) är rekommenderad dos 20 mg enoxaparinnatrium subkutant en gång dagligen. Vanligtvis ordineras behandling med enoxaparinnatrium i 7 till 10 dagar. Hos vissa patienter kan denna behandlingstid förlängas. Vid ökad risk för ventrombos och embolism ska enoxaparinnatrium administreras till dess att patienten är 2

3 mobiliserad. Hos patienter som genomgår allmänkirugi ska den initiala dosen ges 2 timmar preoperativt. Hos patienter med högre risk för venös tromboembolism (t.ex. före ortopedisk kirurgi) är rekommenderad dos 40 mg enoxaparinnatrium subkutant en gång dagligen, med den initiala dosen administrerad cirka 12 timmar före kirurgi. Profylax av venös tromboembolism, särskilt hos patienter immobiliserade på grund av allvarlig sjukdomstillstånd som till exempel akut hjärtsvikt, akut andningssvikt, allvarlig infektion samt förvärrad reumatoid sjukdom som orsakar immobilisering av patienten (gäller styrkan 40 mg/0,4 ml Rekommenderad dos enoxaparinnatrium 40 mg subkutant dagligen. Behandling med enoxaparinnatrium ordineras i minst 6 dagar och fortsätter tills patienten är fullt mobiliserad och i högst 14 dagar. Behandling av djup ventrombos med eller utan lungemboli Enoxaparinnatrium kan ges subkutant, antingen i dosen 1,5 mg/kg kroppsvikt en gång dagligen eller i dosen 1 mg/kg kroppsvikt två gånger dagligen. Rekommenderad dos till patienter med tromboemboliska komplikationer är 1 mg/kg kroppsvikt givet subkutant två gånger dagligen. Vanlig behandlingstid är 5 dagar. Orala antikoagulantia ska sättas in vid behov och behandling med enoxaparinnatrium fortsätta tills antikoagulerande effekt har uppnåtts. Behandling av instabil angina och icke-q-vågsinfarkt i kombination med peroralt ASA Rekommenderad dos enoxaparinnatrium är 1 mg/kg kroppsvikt subkutant var 12:e timme givet tillsammans med peroralt ASA i dosen 100 till 325 mg en gång dagligen. Hos dessa patienter ska enoxaparinnatrium förskrivas i minst 2 dagar och behandlingen ska fortsätta tills behandlingsmålet uppnås. Vanlig behandlingstid är 2 till 8 dagar. Behandling av akut hjärtinfarkt med ST-höjning (STEMI) inkluderande konservativt behandlade patienter eller patienter som ska genomgå ytterligare perkutan transluminal koronarangioplastik (gäller styrkan 60 mg/0,6 ml, 80 mg/0,8 ml och 100 mg/1 ml) Rekommenderad dos enoxaparinnatrium är en intravenös engångsdos på 30 mg omedelbart följt av en subkutan dos på 1 mg/kg, vilket i sin tur följs av 1 mg/kg subkutant var 12:e timme (högst 100 mg för de två första doserna, följt av 1 mg/kg subkutant). För dosering till patienter 75 år, se avsnitt 4.2, Äldre. Vid administrering tillsammans med trombolytika (fibrin- eller icke-fibrinspecifika) bör enoxaparinnatrium ges mellan 15 minuter före och 30 minuter efter start av fibrinolytisk behandling. Alla patienter bör få acetylsalicylsyra (ASA) omedelbart efter diagnosen akut hjärtinfarkt med SThöjning förutsatt att inga kontraindikationer föreligger (läkemedlet ges i dosen 75 mg till 325 mg en gång dagligen). Behandling med enoxaparinnatrium kan förskrivas i 8 dagar eller fortsätta fram tills utskrivning från sjukhus. För patienter som får behandling med perkutan koronarintervention (PCI): Om den senaste subkutana dosen enoxaparinnatrium gavs mindre än 8 timmar före ballongvidgning är ytterligare dosering inte nödvändig. Om den senaste subkutana dosen enoxaparinnatrium gavs mer än 8 timmar före ballongvidgning bör 0,3 mg/kg enoxaparinnatrium ges som intravenös bolusdos. Förebyggande av extrakorporeal blodproppsbildning under hemodialys Rekommenderad dos enoxaparinnatrium, motsvarande 1 mg/kg kroppsvikt, administrerat i artärslangen i början av en dialysbehandling är vanligtvis tillräckligt för en 4-timmarsbehandling. Om fibrinringar bildas, t.ex. efter långvarig dialysbehandling, kan en ytterligare dos på 0,5 till 1 mg/kg kroppsvikt ges. För patienter med hög blödningsrisk ska dosen sänkas till 0,5 mg/kg kroppsvikt vid dubbel kärlaccess eller 0,75 mg/kg vid enkel kärlaccess. Särskilda patientgrupper 3

4 Äldre Vid behandling av akut STEMI hos äldre patienter 75 år får en initial intravenös bolusdos inte användas. Initial dosering med 0,75 mg/kg kroppsvikt subkutant var 12:e timme (högst 75 mg för de två första doserna) ska följas av dosering med 0,75mg/kg för återstående doser. För övriga indikationer är ingen dosreduktion nödvändig för äldre patienter såvida inte njurfunktionen är nedsatt (se avsnitt 4.4, Nedsatt njurfunktion, avsnitt 4.4, Blödning hos äldre, Nedsatt njurfunktion och avsnitt 5.2). Pediatrisk population Säkerhet och effekt för enoxaparinnatrium för barn och ungdomar under 12 år har inte fastställts. Inga data finns tillgängliga. Nedsatt njurfunktion Gravt nedsatt njurfunktion En dosjustering är nödvändig för patienter med gravt nedsatt njurfunktion (kreatininclearance < 30 ml/min), enligt nedanstående tabeller, eftersom exponering av enoxaparinnatrium är avsevärt högre i denna patientpopulation. Rekommenderade dosjusteringar för terapeutiska dosintervall med enoxaparinnatrium Normal dosering Dosering vid gravt nedsatt njurfunktion 1 mg/kg kroppsvikt subkutant två gånger 1 mg/kg kroppsvikt subkutant en gång dagligen dagligen 1.5 mg/kg kroppsvikt subkutant en gång 1 mg/kg kroppsvikt subkutant en gång dagligen dagligen Behandling av akut hjärtinfarkt med ST-höjning (STEMI) hos patienter < 75 år 30 mg intravenös engångsbolus plus 1 mg/kg subkutan dos följt av 1 mg/kg två gånger dagligen. (Högst 100 mg för de första två subkutana doserna) 30 mg intravenös engångsbolus plus 1 mg/kg subkutan dos följt av 1 mg/kg en gång dagligen. (Högst 100 mg endast för den första subkutana dosen) Behandling av akut STEMI hos äldre patienter 75 år 0,75 mg/kg subkutant två gånger dagligen utan initial bolus. (Högst 75 mg för de första två subkutana doserna) 1 mg/kg subkutant en gång dagligen utan initial bolus. (Högst 100 mg endast för den första subkutana dosen) Dosjusteringar för profylaktiska dosintervall med enoxaparinnatrium Normal dosering Dosering vid gravt nedsatt njurfunktion 40 mg subkutant en gång dagligen 20 mg subkutant en gång dagligen 20 mg subkutant en gång dagligen 20 mg subkutant en gång dagligen De rekommenderade dosjusteringarna gäller inte för hemodialysindikationen. Måttlig och lindrig leverfunktionsnedsättning Även om inga dosjusteringar rekommenderas till patienter med måttligt nedsatt njurfunktion (kreatininclearance ml/min) eller lindrigt nedsatt njurfunktion (kreatininclearance ml/min) rekommenderas noggrann klinisk övervakning under behandling med enoxaparinnatrium. Se även avsnitt 4.4, Nedsatt njurfunktion och avsnitt

5 Nedsatt leverfunktion Då kliniska studier saknas ska försiktighet iakttas vid behandling av patienter med nedsatt leverfunktion. Kroppsvikt Inga dosjusteringar rekommenderas hos patienter med fetma eller låg kroppsvikt (se avsnitt 4.4 och 5.2). Spinal- och/eller epiduralanestesi Försiktighet bör iakttas hos patienter som får med spinal och (eller) epidural anestesi. Dosen kan behöva justeras (se avsnitt 4.4). Administreringssätt Subkutan injektion Enoxaparinnatrium ges som subkutan injektion för att förebygga venös tromboembolism, som behandling för djup ventrombos, för behandling av instabil angina och icke-q-vågsinfarkt och för behandling av akut STEMI. Intravenös injektion Vid behandling av akut STEMI ska behandling inledas med en enstaka snabb intravenös injektion, omedelbart följt av en subkutan injektion. Injektion i artärslangen i den extrakorporeala cirkulationen För att förebygga extrakorporeal blodproppsbildning under hemodialys ges enoxaparinnatrium som en injektion i artärslangen i den extrakorporeala cirkulationen. Thorinane ska inte administreras intramuskulärt. Subkutan injektionsteknik Injektion görs helst med patienten liggande och genom djup subkutan injektion. Administreringen ska alterneras mellan vänster och höger anterolateral eller posterolateral bukvägg. Hela nålen ska föras in vertikalt i hudvecket mellan tummen och pekfingret. Hudvecket ska inte släppas förrän injektionen är avslutad. Injektionsstället ska inte gnuggas efter administrering av enoxaparinnatrium. Vid användning av förfylld spruta med 20 mg eller 40 mg ska luftbubblan i sprutan inte avlägsnas före injektion eftersom detta kan resultera i en reducerad dos. 4.3 Kontraindikationer - Överkänslighet mot den aktiva substansen, heparin eller dess derivat, inklusive lågmolekylärt heparin. - Akut bakteriell endokardit - Svår blodkoagulationsstörning - Större blödning - Trombocytopeni hos patienter med ett positivt in vitro-aggregationstest i närvaro av enoxaparin - Aktivt mag- och/eller tolvfingertarmssår - Stroke (undantaget apoplexi efter artärförträngning) - Ökad blödningsrisk. 4.4 Varningar och försiktighet Ökad blödningsrisk Blödning kan uppstå var som helst (se avsnitt 4.8). Om blödning uppstår ska den lokaliseras och 5

6 lämpig behandling sättas in. Enoxaparinnatrium ska användas med försiktighet vid tillstånd med ökad blödningsrisk såsom: - nedsatt hemostas (koagulationsrubbningar eller onormal blodproppsupplösning) - mag- och/eller tolvfingertarmssår i anamnesen - nylig ischemisk stroke - dekompenserad svår hypertoni - diabetesretinopati - nyligen genomgånget neurokirurgiskt eller oftalmiskt ingrepp - samtidig användning av läkemedel som påverkar hemostasen. Heparininducerad trombocytopeni Hos patienter med trombocytopeni orsakad av användning av heparin, med eller utan trombos, ska enoxaparinnatrium användas med yttersta försiktighet. Risk för trombocytopeni orsakad av heparinanvändning kan kvarstå i flera år. In vitro-test av trombocytaggregation har begränsat diagnostiskt värde vid misstanke om tidigare heparininducerad trombocytopeni. Ett beslut om behandling av dessa patienter med enoxaparinnatrium får endast fattas i samråd med en expert på området. Trombocyträkning Vid användning av lågmolekylära hepariner medför antikroppsbildningen en risk för heparininducerad trombocytopeni. Trombocytopeni inträffar vanligtvis mellan det 5:e och 21:a dygnet efter insättandet av behandling med enoxaparinnatrium. Av denna anledning bör trombocyträkning göras innan behandling med enoxaparinnatrium inleds och därefter regelbundet under behandling. Om en signifikant sänkning av trombocytvärdet uppträder (30 till 50 % av initialvärdet) måste behandling med enoxaparinnatrium omedelbart utsättas och patienten bytas över till en annan behandling. Hyperkalemi Heparin kan hämma utsöndring av aldosteron från binjurarna och leda till hyperkalemi, särskilt hos patienter med diabetes mellitus, kronisk njursvikt, preexisterande metabol acidos, förhöjd kaliumhalt i plasma eller som tar kaliumsparande diuretika. Risken för hyperkalemi förefaller högre vid långtidsbehandling, men hyperkalemi är normalt reversibelt. Kaliumhalten i plasma ska mätas hos riskpatienter innan behandling med heparin påbörjas och övervakas regelbundet därefter, särskilt om behandlingen varar längre än 7 dagar. Spinal- och/eller epiduralanestesi Samtidig användning av enoxaparinnatrium och spinal-/epiduralanestesi kan resultera i intramedullärt hematom. Detta kan leda till långvarig eller permanent förlamning. Sådana komplikationer är sällsynta vid användning av enoxaparinnatrium i doser på 40 mg dagligen eller mindre. Risken för intramedullärt hematom ökar vid administrering av högre doser enoxaparinnatrium, användning av permanent epiduralkatetrar efter kirurgi eller vid samtidig användning av andra läkemedel som påverkar hemostasen, såsom icke-steroida antiinflammatoriska läkemedel (NSAID:er) (se avsnitt 4.5). Risken för intramedullärt hematom verkar även vara högre vid posttraumatiska lesioner och flera punktionsställen längs den cerebrospinala axeln, och hos patienter efter kirurgi eller med spinala missbildningar i anamnesen. För att reducera den potentiella risken för blodutgjutning i ryggradskanalen associerad med samtidig användning av enoxaparinnatrium och anestesi eller analgesi administrerat subaraknoidalt eller epiduralt bör läkemedlets farmakokinetiska profil tas i beaktande (se avsnitt 5.2). Insättning och avlägsnande av katetern bör ske när den antikoagulerande effekten av enoxaparin är låg. Den exakta tidpunkten för att uppnå en tillräckligt låg antikoagulerande effekt hos varje patient är dock inte känd. Insättning och avlägsnande av en kateter bör ske minst 12 timmar efter administrering av enoxaparinnatrium i låg dos (20 mg en gång dagligen, 30 mg en eller två gånger dagligen alternativt 40 mg en gång dagligen) och minst 24 timmar efter administrering av enoxaparinnatrium i hög dos (0,75 mg/kg kroppsvikt två gånger dagligen, 1 mg/kg kroppsvikt två gånger dagligen eller 1,5 mg/kg kroppsvikt en gång dagligen). Nivåerna av anti-xa är fortfarande detekterbara vid dessa tidpunkter. En 6

7 fördröjning av inläggningen eller avlägsnandet av en kateter garanterar inte att intramedullärt hematom undviks. För att få en längre fördröjning ska patienter som får 0,75 mg/kg kroppsvikt två gånger dagligen eller 1 mg/kg kroppsvikt två gånger dagligen inte få den andra enoxaparindosen i dessa behandlingsregimer innan katetern har satts in eller avlägsnats. Även om det inte går att rekommendera en specifik tidpunkt för när den efterföljande dosen av enoxaparin ska ges efter avlägsnandet av en kateter, bör man överväga att senarelägga dosen i minst 4 timmar. Detta baseras på en nytta-riskbedömning avseende både trombos- och blödningsrisken med hänsyn taget till ingreppet och patientens riskfaktorer. För patienter med kreatininclearance < 30 ml/min är det nödvändigt att göra ytterligare överväganden, eftersom elimineringstiden för enoxaparin är förlängd. Överväg för dessa patienter att fördubbla tiden tills katetern avlägsnas dvs. vänta i minst 24 timmar vid behandling med enoxaparin i låg dos (30 mg en gång dagligen) och i minst 48 timmar vid behandling med högre doser (1 mg/kg kroppsvikt/dag). Om läkaren beslutar att ge antikoagulantia i samband med spinal-/epiduralanestesi eller lumbalpunktion måste försiktighet iakttas och patienten övervakas noggrant med avseende på eventuella tecken och symtom på neurologisk försämring såsom värk längs ryggens mittlinje, sensoriskt och motoriskt bortfall (domningar eller svaghet i nedre extremiteter), tarm- och/eller blåsdysfunktion. Patienter ska uppmanas att informera sjuksköterska eller läkare omedelbart om de upplever något av ovan nämnda tecken eller symtom. Om spinalt hematom misstänks ska akut diagnos och behandling inkluderande ryggmärgskompression initieras. Perkutan koronarintervention (PCI) För att minimera risken för blödning efter koronarangioplastik vid behandling av instabil angina, icke- Q-vågsinfarkt och akut hjärtinfarkt med ST-höjning, ska rekommenderade doseringsintervallen för enoxaparinnatrium följas exakt. Det är viktigt att uppnå hemostas vid injektionsstället efter PCI. Om en förslutningsanordning används kan katetern dras bort omedelbart. Vid användning av manuell kompression bör katetern dras bort 6 timmar efter den sista intravenösa/subkutana injektionen av enoxaparinnatrium. Om behandlingen med enoxaparinnatrium ska fortsätta, bör nästa planerade dos inte ges tidigare än 6-8 timmar efter att katetern tagits bort. Platsen för ingreppet bör övervakas med avseende på tecken på blödning eller hematombildning. Hjärtklaffprotes Det saknas adekvata studier i vilka enoxaparinnatriums antikoagulerande egenskaper har undersökts hos patienter med hjärtklaffprotes och användning av enoxaparin rekommenderas därför inte. Begränsade data och bidragande faktorer från patienter med hjärtklaffprotes som fått behandling med enoxaparin (inkluderande gravida kvinnor och foster som kan ha högre risk för tromboemboliska händelser,[se avsnitt 4.6]) talar emot användning av enoxaparin till patienter med hjärtklaffprotes Blödning hos äldre Ingen ökad risk för blödning har observerats hos äldre inom de profylaktiska dosintervallen. Äldre patienter (särskilt i åldern 80 år och äldre) kan ha ökad risk för blödningskomplikationer inom de terapeutiska dosintervallen. Noggrann klinisk övervakning rekommenderas i denna patientgrupp (se avsnitt 4.2 och 5.2). Nedsatt njurfunktion Hos patienter med nedsatt njurfunktion förknippas ökad exponering för enoxaparin med en ökad blödningsrisk. På grund av en mycket högre koncentration av enoxaparinnatrium i serum hos patienter med gravt nedsatt njurfunktion (kreatininclearance < 30 ml/min) rekommenderas dosjusteringar vid terapeutiska och profylaktiska dosintervall. Även om inga dosjusteringar är nödvändiga till patienter med måttligt nedsatt njurfunktion (kreatininclearance 30 till 50 ml/min) eller lindrigt nedsatt njurfunktion (kreatininclearance 50 till 80 ml/min) ska dessa patienter stå under noggrann klinisk övervakning under behandling med enoxaparinnatrium (se avsnitt 4.2 och 5.2). Patienter med låg kroppsvikt En ökad koncentration enoxaparinnatrium efter användning av profylaktiska doser (ej viktjusterade) har observerats hos kvinnor med låg kroppsvikt (< 45 kg, män) och män med låg kroppsvikt (< 57 kg) vilket kan leda till en ökad blödningsrisk. Noggrann klinisk övervakning av dessa patienter 7

8 rekommenderas därför (se avsnitt 5.2). Patienter med fetma Patienter med fetma har högre risk för tromboembolism. Säkerhet och effekt av profylaktiska doser hos feta patienter (BMI > 30 kg/m 2 ) har inte kunnat fastställas och det finns ingen konsensus för dosjustering. Dessa patienter ska observeras noggrant för tecken och symtom på tromboembolism. Laboratorietester Enoxaparinnatrium påverkar inte blödningstiden eller allmänna koagulationsparametrar vid doser som används profylaktiskt mot tromboembolism. Inte heller påverkas trombocytaggregation eller bindning av fibrinogen till trombocyter. Vid höga doser enoxaparinnatrium kan förlängning av aktiverad partiell tromboplasmintid (APTT) och aktiverad koagulationstid (ACT) förekomma. Förlängda APTT och ACT är inte linjärt korrelerade till en ökning av enoxaparinnatriums antikoagulerande effekt. Att mäta APTT och ACT är därför ett olämpligt och otillförlitligt sätt att övervaka enoxaparinnatriums aktivitet. Riskbedömning och klinisk övervakning är de bästa indikatorerna för den potentiella blödningsrisken. I allmänhet är rutinmässig övervakning av anti-xa-aktivitet inte nödvändig. Övervakning av anti-xa-aktivitet ska dock övervägas hos patienter som får behandling med lågmolekylärt heparin och med en ökad blödningsrisk (t.ex. patienter med nedsatt njurfunktion, äldre patienter eller patienter med extrem kroppsvikt) eller aktiv blödning. Natriuminnehåll Detta läkemedel innehåller mindre än 1 mmol natrium (23 mg) per dos, dvs. är näst intill natriumfritt. 4.5 Interaktioner med andra läkemedel och övriga interaktioner Samtidig behandling med läkemedel som påverkar hemostasen, såsom systemiska salicylater, acetylsalicylsyra och NSAID-preparat, inklusive ketorolak, dextran, tiklopidin, klopidogrel, systemiska glukokortikoider, trombolytika och antikoagulantia samt andra trombocythämmande medel som glykoprotein IIb/IIIa-antagonister, bör sättas ut innan behandling med inoxaparin påbörjas. Om kombination inte kan undvikas bör enoxaparin användas under noggrann klinisk övervakning och laboratorietester utföras för att kontrollera koagulationsförmågan. 4.6 Fertilitet, graviditet och amning Graviditet Djurstudier har inte gett några belägg för fostertoxcicitet eller teratogenicitet. I dräktiga råttor är passagen av 35 S-enoxaparin över placenta till fostret minimal. Det finns inga belägg för att enoxaparin passerar placentabarriären hos människa under graviditetens andra trimester. Information saknas för den andra och tredje trimestern. Eftersom det inte finns adekvata och välkontrollerade studier på gravida kvinnor, och då djurstudier inte alltid är prediktiva för effekt på människa, ska detta läkemedel användas under graviditet endast om läkaren anser att ett klart behov föreligger. Adekvata studier saknas avseende användning av enoxaparin för trombosprofylax hos gravida kvinnor med mekanisk klaffprotes. I en klinisk studie (genomförd i Afrika) på gravida kvinnor med mekanisk klaffprotes som gavs enoxaparin 1 mg/kg kroppsvikt två gånger dagligen för att minska risken för tromboembolism, utvecklade 2 av 8 kvinnor blodproppar som resulterade i en propp i klaffen och ledde till maternell död och fosterdöd. Enstaka fall av hjärtklafftrombos har rapporterats efter marknadsföring hos gravida kvinnor med mekanisk hjärtklaffprotes som fick behandling med enoxaparin som trombosprofylax. Gravida kvinnor med mekanisk hjärtklaffprotes kan ha högre risk för tromboembolism. Användning av enoxaparinnatrium rekommenderas inte till gravida kvinnor med hjärtklaffprotes (se avsnitt 4.4). 8

9 Amning I digivande råttor är koncentrationen av 35 S-enoxaparin eller dess märkta metaboliter i mjölk mycket låg. Det är inte känt om oförändrat enoxaparin utsöndras i bröstmjölk. Oral absorption av enoxaparin är osannolikt. Som försiktighetsåtgärd ska dock ammande mödrar som får enoxaparin uppmanas att undvika amning. 4.7 Effekter på förmågan att framföra fordon och använda maskiner Enoxaparin har ingen effekt på förmågan att köra och använda maskiner. 4.8 Biverkningar Sammanfattning av säkerhetsprofilen Blödning I kliniska studier var blödning den vanligast rapporterade biverkningen. Detta inkluderade större blödningar, vilket rapporterades som mest hos 4,2 % av patienterna (kirurgipatienter 1 ). Några av dessa fall hade dödlig utgång. Liksom med andra antikoagulantia kan blödning uppstå under enoxaparinbehandling i närvaro av andra riskfaktorer såsom organskador där risk för blödning föreligger, användning av invasiv behandling eller samtidig användning av läkemedel som påverkar hemostasen (se avsnitt 4.4 och 4.5). Lista över biverkningar i tabellform Enoxaparin har utvärderats hos patienter som fått enoxaparin i kliniska prövningar. Testen inkluderade 1776 patienter med risk för tromboembolism som tog enoxaparin som profylax mot venös tromboembolism efter ortopedisk kirurgi eller bukkirurgi, 1169 patienter i sängläge på grund av akut sjukdomstillstånd som fick enoxaparin som profylax mot venös tromboembolism, 559 patienter som behandlades för djup ventrombos med eller utan lungemboli, 1578 patienter som fick enoxaparin för behandling av instabil angina och icke-q-vågsinfarkt samt patienter som fick enoxaparin som behandling av akut hjärtinfarkt med ST-höjning. Biverkningar som observerats i kliniska studier och som rapporterats efter godkännande för försäljning presenteras nedan. Frekvenser definieras enligt följande: mycket vanliga ( 1/10); vanliga ( 1/100, <1/10); mindre vanliga ( 1/1 000, <1/100); sällsynta ( 1/10 000, <1/1 000); mycket sällsynta (< 1/10 000) och ingen känd frekvens (kan inte beräknas från tillgängliga data). Biverkningar rapporterade efter godkännande för försäljning har kommit in som spontanrapporter och frekvensen anges därför som ingen känd frekvens (kan inte beräknas från tillgängliga data). MedDRA organsystem Blodkärl Alla indikationer Ingen känd frekvens: Fall av spinalt hematom (neuraxialt Profylax hos kirurgipat ienter Mycket vanliga: Blödning* Sällsynta: Profylax hos medicinsk a patienter Vanliga: Blödning* Behandli ng av patienter med DVT med eller utan LE Mycket vanliga: Blödning* Mindre Behandli ng av patienter med instabil angina och icke- Q- vågsinfar kt Vanliga: Blödning* Sällsynta: Retroperit Behandlin g av patienter med akut STEMI Vanliga: Blödning* Mindre vanliga: 9

10 Blodet och lymfsystemet hematom) har rapporterats vid samtidig användning av enoxaparinnatriu m och spinal- /epiduralanestesi eller spinalpunktion och postoperativa kvarkatetrar. Dessa reaktioner har orsakat olika grader av neurologiska skador inkluderande långvarig eller permanent förlamning Ingen känd frekvens: Hemorragisk anemi; fall av immunoallergisk trombocytopeni med trombocytos. I några fall komplicerades trombocytosen av organinfarkt eller ischemi (se avsnitt 4.4); eosinofili Retroperit oneal blödning Mycket vanliga: Trombocyt os** Vanliga: Trombocyt openi Mindre vanliga: Trombocy topeni vanliga: Intrakrani ell blödning Retroperit oneal blödning Mycket vanliga: Trombocy tos** Vanliga: Trombocy topeni oneal blödning Mindre vanliga: Trombocy topeni Intrakraniel l blödning Retroperito neal blödning Vanliga: Trombocyt os** Trombocyt openi Mycket sällsynta: Immuno al lergisk trombocyto peni: Immunsystem et Vanliga: Allergisk reaktion Sällsynta: Anafylaktisk/an afylaktoid reaktion Centrala och perifera nervsystemet Lever och gallvägar Ingen känd frekvens: Anafylaktisk/an afylaktoid reaktion inklusive chock Ingen känd frekvens: Huvudvärk Mycket vanliga: Förhöjda 10

11 leverenzymer (huvudsakligen transaminaser** *) Ingen känd frekvens: Hepatocellulär leverskada; kolestatisk leverskada Hud och subkutan vävnad Vanliga: Urtikaria, klåda, erytem Mindre vanliga: Bullös dermatit Muskuloskele tala systemet och bindväv Ingen känd frekvens: Kutan vaskulit, hudnekros vanligen vid injektionsstället (dessa företeelser föregås vanligen av purpura eller infiltrerande och smärtsamma erytematösa plack). Behandlingen med enoxaparinnatriu m måste avbrytas. Knutor på injektionsstället (inflammerade knutor som inte är enoxaparinfyllda cystor). Knutorna försvinner efter några dagar och bör inte föranleda avbrytande av behandlingen. Alopeci Ingen känd frekvens: Osteoporos efter långtidsbehandli 11

12 Allmänna symtom och/eller symtom vid administrerin gsstället ng (mer än 3 månader). Vanliga: Hematom vid injektionsstället, smärta erytem vid eller annan reaktion vid injektionsstället Mindre vanliga: Lokal irritation, hudnekros vid injektionsstället Undersökning Sällsynta: ar Hyperkalemi *: såsom hematom, ekkymos på annan plats än injektionsstället, hematom i sår, hematuri, epistaxis, gastrointestinal blödning. **: trombocytökning > 400 x 10 9 /l ***: transaminasnivåer >3 gånger övre normalvärdesgränsen : såsom ödem vid injektionsstället, blödning, hypersensitivitet, inflammation, svullnad, smärta eller reaktioner (utan närmare specifikation) vid injektionsstället. 1 Hos kirurgipatienter bedömdes blödningskomplikationerna som större om: 1) blödningen orsakade en signifikant klinisk händelse eller 2) åtföljdes av en sänkning av hemoglobinnivån 2 g/dl eller en transfusion av två eller fler enheter blodprodukter. Retroperitoneala och intrakraniella blödningar bedömdes alltid som större. Rapportering av misstänkta biverkningar Det är viktigt att rapportera misstänkta biverkningar efter att läkemedlet godkänts. Det gör det möjligt att kontinuerligt övervaka läkemedlets nytta riskförhållande. Hälso- och sjukvårdspersonal uppmanas att rapportera varje misstänkt biverkning via det nationella rapporteringssystemet listat i bilaga V. 4.9 Överdosering Tecken och symtom Oavsiktlig överdosering med enoxaparinnatrium efter intravenös, extrakorporeal eller subkutan administrering kan medföra blödningskomplikationer. Peroralt administrerat enoxaparin absorberas endast i ringa grad och även stora doser torde inte ha allvarliga följder. Detta kan kontrolleras med plasmaanalys av anti-xa- och anti-iia-aktiviteter. Behandling De antikoagulerande effekterna kan i stor utsträckning neutraliseras genom långsam intravenös injektion av protaminsulfat eller protaminhydroklorid. Protamindosen beror på den dos enoxaparin som givits; 1 mg protaminsulfat neutraliserar den antikoagulerande effekten av 1 mg enoxaparinnatrium om enoxaparinnatrium administrerats under de föregående 8 timmarna. En infusion på 0,5 mg protamin per 1 g enoxaparinnatrium kan administreras om enoxaparinnatrium administrerats mer än 8 timmar före administrering av protamin eller om en andra dos protamin anses nödvändig. Administrering av protamin är eventuellt inte nödvändigt 12 timmar efter injektion av enoxaparinnatrium. Dock neutraliseras inte enoxaparins anti-xa-aktivitet fullständigt även med höga doser protamin (högst 60 %). 12

13 5. FARMAKOLOGISKA EGENSKAPER 5.1 Farmakodynamiska egenskaper Farmakoterapeutisk grupp: antikoagulantia, heparingruppen. ATC-kod: B01A B05 Verkningsmekanism Enoxaparin är ett lågmolekylärt heparin med en genomsnittlig molekylvikt på 4500 dalton. In vitro har renat enoxaparin en hög anti-faktor Xa- (anti-xa) (cirka 100 IE/mg) och låg anti-faktor IIa- (anti-iia) eller antitrombinaktivitet (cirka 28 IE/mg). Den antikoagulerande aktiviteten medieras via antitrombin III (ATIII), vilket resulterar i antitrombotisk effekt hos människa. Utöver anti-xa och anti-iia-aktivitet har ytterligare antikoagulerande och antiinflammatoriska egenskaper identifierats hos friska frivilliga och patienter samt i prekliniska modeller. Detta inkluderar ATIII-beroende hämning av andra koagulationsfaktorer som faktor VIIa, induktion av frisättning av endogent TFI (tissue factor pathway inibitor) liksom minskad frisättning av von Willebrandfaktorn (vwf) från vaskulärt endotel in i blodomloppet. Man vet att dessa faktorer bidrar till enoxaparins övergripande antikoagulerande effekt. Klinisk effekt Behandling av instabil angina och icke-q-vågsinfarkt I en stor dubbelblind multicenterstudie undersöktes 3171 patienter intagna i den akuta fasen av instabil angina eller icke-q-vågsinfarkt. Slumpvis utvalda patienter fick peroralt ASA i dosen 100 till 325 mg en gång dagligen i kombination med intravenös infusion av ofraktionerat heparin i en dos individuellt justerad till APTT eller i kombination med enoxaparin administrerat subkutant i dosen 1 mg/kg kroppsvikt var 12:e timme. Patienter behandlades på sjukhus fram till klinisk stabilisering, revaskularisering eller utskrivning. Inläggning på sjukhus varade mellan 2 och 8 dagar. Kliniska data insamlades för 30 dagars behandling. Jämfört med ofraktionerat heparin gav enoxaparin en signifikant lägre incidens av ny koronar hjärtsjukdom, hjärtinfarkt och död. Riskreduktion för ovan nämnda komplikationer på 16,2 % på den 14:e behandlingsdagen kvarstod tills den 30:e behandlingsdagen. Behovet av revaskularisering med perkutan transluminal koronarangioplastik (PTCA) eller koronar bypass (CABG) (riskreduktion för återkommande koronar hjärtsjukdom, hjärtinfarkt eller död med 15,8 % på den 30:e behandlingsdagen). Behandling av akut hjärtinfarkt med ST-höjning I en stor klinisk multicenterprövning randomiserades patienter med akut STEMI lämpliga för fibrinolytisk behandling till att få antingen 30 mg enoxaparin som en intravenös engångsbolus omedelbart följt av 1 mg/kg kroppsvikt subkutant, följt av 1 mg/kg kroppsvikt subkutant var 12:e timme, eller till att få intravenöst heparin i en dos justerad för individuellt aktiverad partiell tromboplasmintid (APTT) i 48 timmar. Samtliga patienter fick även behandling med ASA i minst 30 dagar. Doseringsregimen med enoxaparin justerades för patienter med grav njurfunktionsnedsättning samt för äldre patienter ( 75 år). Enoxaparin som injektion administrerades fram till utskrivning från sjukhus eller i högst 8 dagar (beroende på vad som inföll först) patienter fick behandling med perkutan koronarangioplasik med administrering av antikoagulantia enligt bestämmelser för blindad administrering av prövningsläkemedel. I en grupp patienter behandlade med enoxaparin utfördes koronarangioplastik utan utsättning av enoxaparin (inget läkemedelsbyte) i enlighet med den behandlingsregim som fastställts i tidigare studier, dvs: - Ingen ytterligare dos om den senaste dosen gavs subkutant mindre än 8 timmar före 13

14 ballongvidgning. - Intravenöst enoxaparin i dosen 0,3 mg/kg kroppsvikt om den senaste dosen gavs subkutant mer än 8 timmar före ballongvidgning. När effekten av enoxaparin jämfört med ofraktionerat heparin jämfördes var incidensen av det primära effektmåttet, inkluderande död och ny hjärtinfarkt under de första 30 dagarna efter randomisering, 9,9 % i gruppen som fick enoxaparin jämfört med 12,0 % i gruppen som fick ofraktionerat heparin vilket motsvarar en relativ riskreduktion på 17 % (p<0,001). Behandlingsfördelarna med enoxaparin, sett som en ett bättre effektutfall, sågs efter 48 timmar. Den relativa risken för ny hjärtinfarkt reducerades med 35 % jämfört med behandling med ofraktionerat heparin (p<0,001). Den fördelaktiga effekten av enoxaparin på det primära effektmåttet var konstant över alla de viktigaste subgrupperna med avseende på ålder, kön, hjärtinfarktens läge, diabetes, tidigare hjärtinfarkt i anamnesen, typ av administrerad fibrinolytika och tid till behandling med prövningsläkemedlet. Behandlingsfördelarna med enoxaparin, påtagliga för flera effektutfall, visade att det efter 48 timmar fanns en minskning på 35 % i relativ riskreduktion med avseende på ny hjärtinfarkt, jämfört med behandling med ofraktionerat heparin (p<0,001). Den fördelaktiga effekten av enoxaparin på det primära effektmåttet var konsekvent över viktiga subgrupper inkluderande ålder, kön, hjärtinfarktens läge, diabetes eller hjärtinfarkt i anamnesen, typ av administrerad fibrinolytika och tid till behandling med studieläkemedel. En signifikant behandlingsfördel med enoxaparin jämfört med ofraktionerat heparin sågs hos patienter som fick behandling med koronarangioplastik inom 30 dagar efter randomisering (relativ riskreduktion på 23 %) eller som fick konservativ behandling (relativ riskreduktion på 15 %, p=0,27 för interaktion). Frekvensen av sammansatt effektmått med avseende på död, ny hjärtinfarkt eller intrakraniell blödning (ett mått på total klinisk fördel) efter 30 dagar var signifikant lägre (p>0,0001) i enoxaparingruppen (10,1 %) jämfört med heparingruppen (12,2 %), motsvarande en relativ riskreduktion på 17 % till fördel för behandling med enoxaparinnatrium. Enoxaparins gynnsamma effekt på det primära effektmåttet observerat under de första 30 dagarna bibehölls under en 12 månaders uppföljningsperiod. 5.2 Farmakokinetiska egenskaper Allmänna egenskaper Enoxaparins farmakokinetik har undersökts på basis av plasmanivåer av anti-xa-aktivitet och aktivitet för anti-iib vid rekommenderade doser efter engångsadministrering och upprepad subkutan administrering, samt intravenösa engångsinjektioner. Kvantifiering av farmakokinetisk anti-xa- och anti-iia-aktivitet validerades med amidolytisk metod med specifika substrat och enoxaparinstandard kalibrerad mot den internationella standarden (NIBSC) för lågmolekylära hepariner. Biotillgänglighet och absorption Absolut biotillgänglighet av enoxaparin efter subkutan injektion baserat på anti-xa-aktivitet är cirka 100 %. Volymen av injicerat läkemedel och koncentrationer i dosintervallet 100 till 200 mg/ml påverkade inte farmakokinetiken vid administrering av läkemedlet till friska frivilliga. Genomsnittliga maximala plasmanivåer av anti-xa-aktivitet uppnås efter 3 till 5 timmar efter subkutan injektion. Nivåer på cirka 0,2, 0,4, 1,0 och 1,3 IE/ml sågs hos friska frivilliga efter en subkutant administrerad engångsdos anti-xa IE/ml på 20 mg, 40 mg, 1 mg/kg respektive 1,5 mg/kg. 14

15 En 30 mg intravenös bolusdos omedelbart följt av 1 mg/kg administrerat subkutant var 12:e timme gav initiala toppnivåer av anti-faktor Xa-nivå på 1,16 IE/ml (n=16) och en genomsnittlig exponering motsvarande 88 % av steady state-nivåer. Steady state uppnås den andra behandlingsdagen. Enoxaparins farmakokinetik förefaller linjär i det rekommenderade dosintervallet. Inter- och intraindividuella variationer är små. Efter upprepad subkutan administrering av 40 mg en gång dagligen och 1,5 mg/kg dagligen hos friska frivilliga uppnåddes steady state dag 2 med en genomsnittlig exponeringsökning på 15 % jämfört med efter en engångsdos. Steady state-nivåer av enoxaparinaktivitet uppskattas med tillförlitlighet med farmakokinetiska data från engångsdosering. Efter upprepad subkutan administrering av 1 mg/kg två gånger dagligen uppnås steady state dag 3 till 4 med genomsnittlig exponering cirka 65 % högre än efter en engångsdos med genomsnittliga toppoch dalvärden på cirka 1,2 respektive 0,52 IE/ml. Baserat på enoxaparinnatriums farmakokinetik är denna skillnad i steady state förväntad och inom det terapeutiska intervallet. Anti-IIa-aktivitet i plasma efter subkutan administrering är cirka tio gånger lägre än anti-xa-aktivitet. Genomsnittlig högsta anti-iia-aktivitet i plasma observeras cirka 3 till 4 timmar efter subkutan injektion och uppnår 0,13IE/ml och 0.19 IE/ml efter upprepad administrering av 1 mg/kg två gånger dagligen respektive 1,5 mg/kg dagligen. Distribution Distributionsvolymen för enoxaparinnatriums anti-xa aktivitet är cirka 5 liter och nära blodvolymen. Metabolism Enoxaparin metaboliseras främst i levern där det bryts ner till molekyler med lägre molekylvikt och avsevärt lägre biologisk aktivitet till följd av bruten disulfidbidning (desulfatering och depolymerisation). Eliminering Enoxaparinnatrium är en aktiv substans med lågt clearance med genomsnittligt anti-xaplasmaclearance på 0,74 l/timme efter en intravenös infusion med 1,5 mg/kg kroppsvikt över 6 timmar. Eliminationen förefaller monofasisk med en halveringstid på 4 timmar efter en subkutan engångsdos och ungefär 7 timmar efter upprepad dosering. Renalt clearance av aktiva fragment motsvarar cirka 10 % av den administrerade dosen och total renal utsöndring av aktiva och icke-aktiva fragment 40 % av dosen. Karakteristika hos olika patientgrupper Äldre Baserat på resultat från en populationsfarmakokinetisk analys skiljer sig enoxaparinnatriums kinetiska profil hos äldre patienter inte från den hos yngre patienter vid normal njurfunktion. Eftersom njurfunktionen minskar med åldern kan dock äldre patienter uppvisa minskad elimination av enoxaparinnatrium (se avsnitt 4.2, 4.4 och 5.2). Nedsatt njurfunktion Ett linjärt förhållande mellan anti-xa plasmaclearance och kreatininclearance vid steady state har observerats, vilket tyder på sänkt clearance av enoxaparinnatrium hos patienter med nedsatt njurfunktion. Anti-Xa-exponering representerat som ytan under kurvan (AUC) vid steady state är marginellt högre vid lindrigt nedsatt njurfunktion (kreatininclearance ml/min) och måttligt nedsatt njurfunktion (kreatininclearance ml/min) efter upprepade subkutana doser på 40 mg en gång dagligen. Hos patienter med gravt nedsatt njurfunktion (kreatininclearance < 30 ml/min) ses en genomsnittlig 65 % ökning i AUC vid steady state efter upprepade subkutana doser på 40 mg en gång dagligen (se avsnitt 4.4 och 4.2). 15

16 Vikt Efter upprepade dagliga subkutana doser på 1,5 mg/kg är genomsnittligt AUC för anti-xa-aktivitet marginellt högre vid steady state hos patienter med fetma (BMI kg/m 2 ) jämfört med icke-feta kontrollpatienter, medan A max inte är högre. En lägre viktjusterad clearance observeras hos feta patienter med subkutan dosering. Vid icke-justerad dosering konstaterades en 50 % högre anti-x-exponering hos viktkontrollerade kvinnor (< 45 kg) och 27 % högre hos viktkontrollerade män (< 57 kg) jämfört med normalviktiga kontrollpatienter (se avsnitt 4.4) efter en subkutan engångsdos på 40 mg. Hemodialys En studie i denna patientgrupp visade att elimineringstiden för enoxaparin är liknande motsvarande värden i kontrollgruppen, AUC var två gånger högre efter en intravenös engångsdos på 0,25 eller 0,50 mg/kg kroppsvikt. 5.3 Prekliniska säkerhetsuppgifter Inga långtidsstudier på djur har utförts för att utvärdera enoxaparins karcinogenicitet. Enoxaparin var inte mutagent i in vitro-tester, inkluderande Ames test, framåtmutationstest i muslymfomceller och kromosomaberrationstest på humana lymfocyter och inte heller i in vivo kromosomaberrationstest på benmärg hos råtta. Enoxaparin hade ingen effekt på fertilitet eller reproduktionsförmåga hos han- eller honråttor vid subkutana doser upp till 20 mg/kg/dag. Teratogenicitetsstudier har utförts på dräktiga råttor och kaniner med subkutana doser enoxaparin upp till 30 mg/kg/dag. Studierna gav inga belägg för fostertoxcicitet eller teratogenicitet orsakad av enoxaparin. Förutom enoxaparins antikoagulerande effekter sågs inga belägg för biverkningar vid 15 mg/kg/dag i 13 veckors toxicitetsstudier på råtta och hund eller vid 26 veckors toxicitetsstudier på råtta och apa. 6. FARMACEUTISKA UPPGIFTER 6.1 Förteckning över hjälpämnen Vatten för injektionsvätskor. 6.2 Inkompatibiliteter Subkutan injektion Thorinane ska inte blandas med andra injektioner eller infusioner. Intravenös (bolus-)injektion enbart för indikationen akut STEMI Detta läkemedel får inte blandas med andra läkemedel förutom de som nämns i avsnitt Hållbarhet Förfylld spruta 2 år Läkemedel utspätt med natriumklorid 9 mg/ml (0,9 %) injektionsvätska, lösning eller 5 % glukoslösning 8 timmar 16

17 6.4 Särskilda förvaringsanvisningar Förvaras vid högst 25 C. Får ej frysas. 6.5 Förpackningstyp och innehåll 0,2 ml lösning i en klar, färglös sprutcylinder av neutralt typ I-glas med fastsatt nål och nålskydd försluten med klorobutylgummipropp och en blå kolvstång av polypropylen. Förpackningar med 2 eller 10 förfyllda sprutor. Eventuellt kommer inte alla förpackningsstorlekar att marknadsföras. 6.6 Särskilda anvisningar för destruktion och övrig hantering Den förfyllda sprutan är klar för omedelbar användning (se avsnitt 4.2). Intravenös (bolus-)injektion endast för indikationen akut STEMI: Thorinane kan tryggt administreras med natriumklorid 9 mg/ml (0,9 %) injektionsvätska, lösning eller 5 % glukoslösning. Lösningen ska inspekteras visuellt före användning. Lösningen får inte användas vid synliga förändringar. Thorinane förfyllda sprutor är endast avsedda för engångsbruk; ej använt läkemedel ska kastas. Ej använt läkemedel och avfall ska kasseras enligt gällande anvisningar. Alla använda sprutor ska kastas i särskilda behållare på apotek eller sjukhus och inte tillsammans med hushållsavfall. 7. INNEHAVARE AV GODKÄNNANDE FÖR FÖRSÄLJNING Pharmathen S.A., 6 Dervenakion Pallini Attiki Grekland 8. NUMMER PÅ GODKÄNNANDE FÖR FÖRSÄLJNING EU/1/16/1131/001 EU/1/16/1131/ DATUM FÖR FÖRSTA GODKÄNNANDE/FÖRNYAT GODKÄNNANDE Datum för det första godkännandet: 10. DATUM FÖR ÖVERSYN AV PRODUKTRESUMÉN Ytterligare information om detta läkemedel finns på Europeiska läkemedelsmyndighetens webbplats 17

18 Detta läkemedel är föremål för utökad övervakning. Detta kommer att göra det möjligt att snabbt identifiera ny säkerhetsinformation. Hälso- och sjukvårdspersonal uppmanas att rapportera varje misstänkt biverkning. Se avsnitt 4.8 om hur man rapporterar biverkningar. 1. LÄKEMEDLETS NAMN Thorinane 4000 IE (40 mg) i 0,4 ml injektionsvätska, lösning i förfylld spruta 2. KVALITATIV OCH KVANTITATIV SAMMANSÄTTNING En förfylld spruta med 0,4 ml innehåller 4000 IE (40 mg) enoxaparinnatrium. En ml innehåller 100 mg enoxaparinnatrium. Framställt ur tarmmukosa från svin. För fullständig förteckning över hjälpämnen, se avsnitt LÄKEMEDELSFORM Injektionsvätska, lösning i förfylld spruta Klar, färglös till svagt gul vätska. 4. KLINISKA UPPGIFTER 4.1 Terapeutiska indikationer Thorinane är avsett för vuxna för: - profylax mot venös tromboembolism, särskilt hos patienter som genomgår ortopedisk, allmän eller onkologisk kirurgi - profylax mot venös tromboembolism hos patienter som är sängliggande på grund av akut sjukdom, inklusive akut hjärtsvikt, akut andningssvikt, svåra infektioner samt förvärrad reumatoid sjukdom som orsakar immobilisering av patienten (gäller styrkan 40 mg/0,4 ml) - behandling av djup ventrombos (DVT) med eller utan lungemboli - behandling av instabil angina och icke-q-vågsinfarkt i kombination med acetylsalicylsyra (ASA) - behandling av akut hjärtinfarkt med ST-höjning (STEMI) inkluderande patienter som ska få konservativ behandling eller som senare ska behandlas med perkutan transluminal koronarangioplastik (gäller styrkan 60 mg/0,6 ml, 80 mg/0,8 ml och 100 mg/1 ml) - trombosprofylax i den extrakorporeala cirkulationen under hemodialys. 4.2 Dosering och administreringssätt Dosering Vuxna Profylax mot venös tromboembolism, särskilt hos patienter som genomgår ortopedisk, allmän eller onkologisk kirurgi Hos patienter med måttlig risk för venös tromboembolism (t.ex. efter bukkirurgi) är rekommenderad dos 20 mg enoxaparinnatrium subkutant en gång dagligen. Vanligtvis ordineras behandling med enoxaparinnatrium i 7 till 10 dagar. Hos vissa patienter kan denna behandlingstid förlängas. Vid ökad risk för ventrombos och embolism ska enoxaparinnatrium administreras till dess att patienten är 18

19 mobiliserad. Hos patienter som genomgår allmänkirugi ska den initiala dosen ges 2 timmar preoperativt. Hos patienter med högre risk för venös tromboembolism (t.ex. före ortopedisk kirurgi) är rekommenderad dos 40 mg enoxaparinnatrium subkutant en gång dagligen, med den initiala dosen administrerad cirka 12 timmar före kirurgi. Profylax av venös tromboembolism, särskilt hos patienter immobiliserade på grund av allvarligt sjukdomstillstånd som till exempel akut hjärtsvikt, akut andningssvikt, allvarlig infektion samt förvärrad reumatoid sjukdom som orsakar immobilisering av patienten (gäller styrkan 40 mg/0,4 ml) Rekommenderad dos enoxaparinnatrium 40 mg subkutant dagligen. Behandling med enoxaparinnatrium ordineras i minst 6 dagar och fortsätter tills patienten är fullt mobiliserad och i högst 14 dagar. Behandling av djup ventrombos med eller utan lungemboli Enoxaparinnatrium kan ges subkutant, antingen i dosen 1,5 mg/kg kroppsvikt en gång dagligen eller i dosen 1 mg/kg kroppsvikt två gånger dagligen. Rekommenderad dos till patienter med tromboemboliska komplikationer är 1 mg/kg kroppsvikt givet subkutant två gånger dagligen. Vanlig behandlingstid är 5 dagar. Orala antikoagulantia ska sättas in vid behov och behandling med enoxaparinnatrium fortsätta tills antikoagulerande effekt har uppnåtts. Behandling av instabil angina och icke-q-vågsinfarkt i kombination med peroralt ASA Rekommenderad dos enoxaparinnatrium är 1 mg/kg kroppsvikt subkutant var 12:e timme givet tillsammans med peroralt ASA i dosen 100 till 325 mg en gång dagligen. Hos dessa patienter ska enoxaparinnatrium förskrivas i minst 2 dagar och behandlingen ska fortsätta tills behandlingsmålet uppnås. Vanlig behandlingstid är 2 till 8 dagar. Behandling av akut hjärtinfarkt med ST-höjning (STEMI) inkluderande konservativt behandlade patienter eller patienter som ska genomgå ytterligare perkutan transluminal koronarangioplastik (gäller styrkan 60 mg/0,6 ml, 80 mg/0,8 ml och 100 mg/1 ml) Rekommenderad dos enoxaparinnatrium är en intravenös engångsdos på 30 mg omedelbart följt av en subkutan dos på 1 mg/kg, vilket i sin tur följs av 1 mg/kg subkutant var 12:e timme (högst 100 mg för de två första doserna, följt av 1 mg/kg subkutant). För dosering till patienter 75 år, se avsnitt 4.2, Äldre. Vid administrering tillsammans med trombolytika (fibrin- eller icke-fibrinspecifika) bör enoxaparinnatrium ges mellan 15 minuter före och 30 minuter efter start av fibrinolytisk behandling. Alla patienter bör få acetylsalicylsyra (ASA) omedelbart efter diagnosen akut hjärtinfarkt med SThöjning förutsatt att ingen kontraindikation föreligger (läkemedlet ges i dosen 75 mg till 325 mg en gång dagligen). Behandling med enoxaparinnatrium kan förskrivas i 8 dagar eller fortsätta fram tills utskrivning från sjukhus. För patienter som får behandling med perkutan koronarintervention (PCI): Om den senaste subkutana dosen enoxaparinnatrium gavs mindre än 8 timmar före ballongvidgning är ytterligare dosering inte nödvändig. Om den senaste subkutana dosen enoxaparinnatrium gavs mer än 8 timmar före ballongvidgning bör 0,3 mg/kg enoxaparinnatrium ges som intravenös bolusdos. Förebyggande av extrakorporeal blodproppsbildning under hemodialys Rekommenderad dos enoxaparinnatrium, motsvarande 1 mg/kg kroppsvikt, administrerat i artärslangen i början av en dialysbehandling är vanligtvis tillräckligt för en 4-timmarsbehandling. Om fibrinringar bildas, t.ex. efter långvarig dialysbehandling, kan en ytterligare dos på 0,5 till 1 mg/kg kroppsvikt ges. För patienter med hög blödningsrisk ska dosen sänkas till 0,5 mg/kg kroppsvikt vid dubbel kärlaccess eller 0,75 mg/kg vid enkel kärlaccess. 19

20 Särskilda patientgrupper Äldre Vid behandling av akut STEMI hos äldre patienter 75 år får en initial intravenös bolusdos inte användas. Initial dosering med 0,75 mg/kg kroppsvikt subkutant var 12:e timme (högst 75 mg för de två första doserna) ska följas av dosering med 0,75mg/kg för återstående doser. För övriga indikationer är ingen dosreduktion nödvändig för äldre patienter såvida inte njurfunktionen är nedsatt (se avsnitt 4.4, Nedsatt njurfunktion, avsnitt 4.4, Blödning hos äldre, Nedsatt njurfunktion och avsnitt 5.2). Pediatrisk population Säkerhet och effekt för enoxaparinnatrium för barn och ungdomar under 12 år har inte fastställts. Inga data finns tillgängliga. Nedsatt njurfunktion Gravt nedsatt njurfunktion En dosjustering är nödvändig för patienter med gravt nedsatt njurfunktion (kreatininclearance < 30 ml/min), enligt nedanstående tabeller, eftersom exponering av enoxaparinnatrium är avsevärt högre i denna patientpopulation. Rekommenderade dosjusteringar för terapeutiska dosintervall med enoxaparinnatrium Normal dosering Dosering vid gravt nedsatt njurfunktion 1 mg/kg kroppsvikt subkutant två gånger 1 mg/kg kroppsvikt subkutant en gång dagligen dagligen 1.5 mg/kg kroppsvikt subkutant en gång 1 mg/kg kroppsvikt subkutant en gång dagligen dagligen Behandling av akut hjärtinfarkt med ST-höjning (STEMI) hos patienter < 75 år 30 mg intravenös engångsbolus plus 1 mg/kg subkutan dos följt av 1 mg/kg två gånger dagligen. (Högst 100 mg för de första två subkutana doserna) 30 mg intravenös engångsbolus plus 1 mg/kg subkutan dos följt av 1 mg/kg en gång dagligen. (Högst 100 mg endast för den första subkutana dosen) Behandling av akut STEMI hos äldre patienter 75 år 0,75 mg/kg subkutant två gånger dagligen utan initial bolus. (Högst 75 mg för de första två subkutana doserna) 1 mg/kg subkutant en gång dagligen utan initial bolus. (Högst 100 mg endast för den första subkutana dosen) Dosjusteringar för profylaktiska dosintervall med enoxaparinnatrium Normal dosering Dosering vid gravt nedsatt njurfunktion 40 mg subkutant en gång dagligen 20 mg subkutant en gång dagligen 20 mg subkutant en gång dagligen 20 mg subkutant en gång dagligen De rekommenderade dosjusteringarna gäller inte för hemodialysindikationen. Måttlig och lindrig leverfunktionsnedsättning Även om inga dosjusteringar rekommenderas till patienter med måttligt nedsatt njurfunktion (kreatininclearance ml/min) eller lindrigt nedsatt njurfunktion (kreatininclearance ml/min) rekommenderas noggrann klinisk övervakning under behandling med enoxaparinnatrium. Se även avsnitt 4.4, Nedsatt njurfunktion och avsnitt 5.2. Nedsatt leverfunktion 20