Spets. Instabilt enzym rättar sig i ledet! 1/10. Hopp för högriskpatienter. Hittade okänd signalväg. Bubblor med mål och mening

Transkript

1 Spets 1/10 Om forskning och utveckling vid Norrlands universitetssjukhus i Umeå Framåt för fettforskningen Instabilt enzym rättar sig i ledet! sidorna Hopp för högriskpatienter sidorna Hittade okänd signalväg sidorna 3 4 Bubblor med mål och mening sidorna 8 10 Spets 1/10 Blåljusförare lär av ny kamera sidorna Cancer i tungan drabbar unga sidorna 5 7 1

2 Så uppstår återfallsfeber Har du hört talas om återfallsfeber? Sjukdomen kännetecknas av återkommande febertoppar som en följd av att bakterier invaderar blodet och häftar fast vid de röda blodkropparna. En grupp mikrobiologer i Umeå har nu upptäckt mekanismerna bakom sjukdomen. När Borrelia duttonii blir många i blodet på värddjuret binder de till de röda blodcellerna. Det leder till att cellerna klumpar ihop sig, ett fenomen som kalllas rosettering. Borrelia är en familj spiralformade bakterier som sprids med fästingar eller löss. I Sverige orsakar de mestadels Lyme-borrelios, som över förs med fästingar. I tropiska och subtropiska länder dominerar däremot återfallsfeber, som orsakas av Borrelia duttonii och Borrelia crocidurae. Det är en mycket allvarlig sjukdom, och utan behandling kan dödligheten vara upp till 10 procent. Patienter har upp till 100 miljoner Borrelia-bakterier per milliliter blod. Vi vet att bakterierna under en infektion häftar sig på röda blodkroppar till rosetter och bildar små proppar. Smittade patienter drabbas av blödningar och inflammationer i blodkärl och nervsystem, förklarar professor Sven Bergström som lett studien. Hittade rätt molekyl Umeåforskarna har nu tillsammans med kolleger vid Göteborgs universitet och japanska Saitama University hittat de molekyler på blodcellernas yta som fungerar som ankare för bakterierna. Vi isolerade röda blodkroppar från Borreliasmittat blod och behandlade dem med natriumperoxid, säger Bergström. Kemikalien förstörde sockermolekyler på blodkropparnas yta utan att påverka blodkropparna eller bakterierna. När vi sedan undersökte blodet i mikroskop såg vi att bakterierna hade tappat fäste på blodkropparna. Vi testade flera sockertyper och hittade exakt de molekyler som Borrelia fäste vid. Sven Bergström och kollegan Betty Guo kunde med sina resultat undanröja äldre resultat som pekade på att sialinsyror är receptorer för bakterierna. Blockerare blir medicin Vi kunde visa att flera Borrelia-arter till skillnad från Lyme-typen kan fästa vid neolactoglycan, som finns på både blodkroppar, hjärnvävnad, mage och i sädesvätska. Nu kan vi gå vidare och ta fram blockerare till de molekyler på bakteriernas yta som passar sockermolekylerna. Sådana kan göra det möjligt att äntligen utveckla medicin mot återfallsfeber. Sven Bergström och hans forskargrupp i Umeå är världsledande i forskningen om Borrelia. De nya resultaten har publicerats i den ansedda tidskriften PNAS (Proceedings of the National Academy of Sciences of the USA). Eva-Maria Diehl, Hans Fällman 150 forskningsmiljoner en lyckad investering Satsningen på spjutspetsforskning i Västerbotten är unik för landet. Inget annat landsting med universitetssjukhus har något liknande. Det konstateras i en extern utvärdering. Det var 1995 som Västerbottens läns landsting beslutade att börja satsa cirka tio miljoner kronor per år på lokal spjutspetsforskning vid Norrlands universitetssjukhus. Syftet var att tillförsäkra länet och norra Sverige långsiktig tillgång till högspecialiserad vård och välutbildad personal på minst samma nivå som övriga landet. Sedan starten har omkring 150 miljoner kronor satsats på ett 50-tal olika forskningsprojekt. Anslagen söks och delas ut vart tredje år. Varje projekt får pengar för tre års forskning och det årliga anslaget brukar ligga kring kronor. Satsningen har nu utvärderats av Ulf Haglund, professor i kirurgi och FoU-direktör vid landstinget i Uppsala län. Mycket högt belopp Anslagets storlek innebär att det är ett högt eller mycket högt belopp som fördelas jämfört med vad externa finansiärer brukar ge forskare, skriver han i utvärderingen. Det är mer svårbedömt om projekten har tillfört sjukvården praktiskt värdefulla resultat. Spjutspetsprojekten har stärkt universitetssjukhusets konkurrenskraft genom att hjälpa till att locka forskningsintresserade till Umeå, och genom att behålla forskare som etablerat sig i Umeå, skriver Ulf Haglund, som också föreslår några förändringar: att använda delar av spjutspetspengarna till att rekrytera forskare till sjukvården i Västerbotten att dela ut vissa spjutspetspengar till nya och yngre forskare att införa rapportskyldighet för projekten 2 3 år efter sista anslagsåret. Slutklämmen efter 15 år blir positiv: Satsningen har varit ett mycket värdefullt stöd för forskningen vid främst Norrlands universitetssjukhus i Umeå. De mål som landstinget satt upp för projektet har uppfyllts, summerar Ulf Haglund. foto: lars bygdemark Tio nya spjutspetsprojekt 26,1 miljoner kronor till spjutspetsprojekt vid Norrlands universitetssjukhus! Med beslutet i Västerbottens läns landsting får varje projekt kronor per år i tre år! I gruppen projektansvariga återfinns en del som är kända sedan tidigare. Men de sakkunniga har också förordat flera nya, yngre forskare. Spjutspetsmedlen går till Ole Suhr för ett projekt kring Skelleftesjukan, till Nicklas Strömberg för forskning kring hur arv och livsstil kan förutsäga utveckling av karies, till Richard Palmqvist för tidig upptäckt och prognos vid tjocktarmscancer, till Stellan Mörner för ett projekt kring ärftlig hjärtmuskelsjukdom i norra Sverige, till Patric Blomstedt för forskning kring djup hjärnstimulering vid tvångssyndrom, depression, Tourettes syndrom m.m., till Anna Nordström för studier av varför benskörhet drabbar kvinnor hårdare än män, till Tommy Olsson för forskning kring mekanismer och behandling vid överviktsrelaterad sjuklighet, till Lucia Mincheva- Nilsson för ett projekt kring s.k. exosomer och deras roll vid äggstockscancer och graviditet, till Beatrice Melin för studier av molekylär epidemiologi vid hjärntumör och till Malin Sund för ett projekt kring s.k. stromala substanser och deras betydelse vid cancer i buk spottskörteln. De sistnämnda ger i detta nummer av Spets exempel på forskning som de drivit hittills. 2 Spets 1/10

3 Värmechockade bakterier ledtråd till ny antibiotika När bakterierna utsätts för värmechock aktiveras en hittills okänd signalväg. Upptäckten som kan bli grund för nya antibiotika har gjorts av molekylärbiologer i Umeå och Wien och publicerats i tidskriften Science. foto: Fanny Beneyt Elektronmikroskopisk duplexbild av den Streptococcusbakterie som Emmanuelle Charpentier ofta arbetar med i sitt laboratorium. Eva-Maria Diehl Vår upptäckt visar att det är framgångsrikt när forskare samarbetar kring problemen med resistens mot dagens antibiotika, säger Emmanuelle Charpentier, infektionsbiolog i Umeå. Infektionsforskningen i Umeå är mycket konkurrenskraftig även i ett internationellt perspektiv och det innebär att man lyckas rekrytera unga internationellt framgångsrika forskare. Spets 1/10 3

4 Emmanuelle Charpentier är en av de nya gruppledare som för snart två år sedan rekryterades till den nya nationella forskningsenheten MIMS, the Laboratory for Molecular Infection Medicine Sweden. Samarbete lockade Umeå erbjuder unika möjligheter till nära kontakt med forskargrupper inom olika discipliner. Framför allt var det möjligheten att samarbeta med EMBL European Molecular Biology Laboratory och internationellt ledande forskare som lockade henne hit. Emmanuelle Charpentier är uppväxt i Frankrike och disputerade vid Université Pierre & Marie Curie i Paris. Sin postdoc-period gjorde hon vid flera forskningsinstitut i USA, och de senaste åren har hon lett en forskargrupp i Wien. Hennes forskningsintresse ligger främst i hur patogena bakterier, framförallt streptokocker, kan anpassa sig till värdorganismens immunförsvar. Viktig upptäckt Tillsammans med kollegorna i Wien har hon nu upptäckt en helt ny så kallad signalväg som bakterierna utnyttjar i sin strategi att åstadkomma en infektion. Forskningsresultaten har publicerats i den ansedda tidskriften Science. Och Emmanuelle Charpentier är övertygad om att upptäckten kan vara viktig för att utveckla nya typer av antibiotika i framtiden. Idag när mycket fokus ligger på influensa kan bakterieinfektioner och de stora problemen med antibiotikaresistens hamna i skymundan. Omkring 2 miljoner människor insjuknar varje år i streptokockinfektioner, som kan orsaka halsfluss och feber men också mycket allvarliga sjukdomar som toxisk chock och muskelinflammationer. Ska vi på lång sikt komma till rätta med problemen med resistens måste vi kunna mekanismerna för hur bakterierna infekterar på molekylär nivå. Emmanuelle Charpentier är intresserad av hur bakterierna bildar skyddsproteiner, s.k. chaperoner. Proteinerna stimuleras av att temperaturen höjs kraftigt när patienten har feber. Bakterier kan också utnyttja små RNAmolekyler, srna, för att snabbt anpassa sig till när förhållandena ändras under en infektion. Det gäller till exempel reaktioner från immunförsvaret eller genom att patienten äter antibiotika, säger Emmanuelle Charpentier. Fokus på kinaser Signalproteiner aktiveras eller blockeras i bakterierna genom att fosfatgrupper kopplas på eller spjälkas av. Proteiner som överför fosfatgrupper till signalproteiner kallas kinaser och spelar en central roll. Kinaserna är viktiga när sjukdomar uppstår, och är därför mål när man utvecklar olika typer av mediciner. De kan också användas för att specifikt blockera vissa signalvägar i sjukdomsframkallande organismer. Det som forskarna i Umeå och Wien nu upptäckt är en alldeles ny egenskap hos en speciell kinasgrupp, kallad McsB, hos jordbakterien Bacillus stearothermophilus. Upptäckten beskriver en hittills okänd mekanism som träder i kraft när bakterierna utsätts för värmechock. McsB aktiverar nämligen produktionen av enzymer, som behövs för att bakterierna ska överleva i stressituationer t.ex. hög värme. Normalt kopplas fosfatgrupper till någon av aminosyrorna serin, threonin eller tyrosin i ett protein. Att aminosyran arginin kunde vara mål för en sådan fosforylering har inte beskrivits tidigare. När fosfatgruppen kopplas på förändras den kemiska laddningen. Följden blir att proteinet inte längre kan blockera stressgener. Samma hos streptokocker? Det finns preliminära belägg för att den nya signalväg som man upptäckte i Bacillus också existerar hos streptokocker. Stafylokocker och Listeria är släktingar till Bacillus stearothermophilus och har liknande stressgener och aktiverar samma stressproteiner. Jordbakterien trivs bäst vid 55 grader, vilket gör att den är robust även mot hårdare undersökningsmetoder. Att inte använda sjukdomsalstrande bakterier när man utvecklar och testar undersökningsmetoder är bra. Särskilt när man använder sådana som är nära släkt med patogena bakterier, säger Emmanuelle Charpentier. Själv hoppas hon förstås att upptäckten ska få betydelse i bekämpandet av sjukdom i framtiden. Vi är övertygade om att vår upptäckt på längre sikt kan leda till utveckling av nya, mer specifika typer av antibiotika, säger Emmanuelle Charpentier. Det var möjligheterna till samarbete främst med EMBL-laboratoriet som lockade Emmanuelle Charpentier till Umeå. Resultaten har inte låtit vänta på sig. Och i september knep hennes affärsidé kring resistens hos bakterier dessutom andra pris i Umeå Biotech Incubators idétävling. 4 Spets 1/10

5 Prover på misstänkt muncancer kan studeras i agarosgel med hjälp av UV-belysning. När muren rasar börjar cancern växa Cancer i munnen är en av världens tio vanligaste elakartade sjukdomar. I norra Norrland får i genomsnitt två personer diagnosen varje vecka. Det som oroar är att allt fler unga drabbas utan att man förstår varför. Greti Ohlsson I sin kliniska verksamhet arbetar Karin Nylander med att diagnosticera sjukdomar i huvud-hals-området. Det handlar i alla fall inte om rökning under lång tid. Cancer i munnen drabbade förr främst äldre storrökare, men de nya patienterna är inte bara unga utan också många av dem rökfria. Men Karin Nylander, övertandläkare och professor i patologi vid Norrlands universitetssjukhus, är trots allt positiv. Hon är övertygad om att den proteinfamilj som hennes grupp studerar spelar en viktig roll. Steg för steg förstår vi mer och mer. Målet är att få så mycket kunskap om hur tumörer bildas att vi både ska kunna upptäcka sjukdomen tidigare och på sikt individanpassa behandlingen. Nu studerar hennes grupp mogna och omogna celler i munnens slemhinnor normala och onormala. Olika slemhinnor som gom, tandkött, tunga, munslemhinna ger nämligen olika slag av cancer. Tumören uppför sig olika beroende på var den finns, och därför går det inte att samla alla i klump. Ömmande grupp Tungcancer, främst längs med tungans sidorand, är den form som ökar mest hos unga, och det är också skälet till Karin Nylanders engagemang. De unga är, menar hon, en otroligt ömmande grupp. Tungan är en stor muskel, och börjar cancern sprida sig bland muskelfibrerna är det svårt att komma åt den. Man strålar, opererar eller gör både och och att ta bort halva tungan är dramatiskt för den som drabbas, säger hon. Spets 1/10 5

6 Samarbetet med öronprofessorn Göran Laurell har lett till att Karin Nylander har ett delat ansvar för den gemensamma doktoranden, Matilda Rentoft. På den högra bilden är det hon som gjuter en agarosgel. Hon och hennes forskargrupp studerar intensivt unga patienter eftersom de där hoppas hitta det som skiljer dem från äldre. Jag är övertygad om att skillnaderna finns, men vi har inte hittat dem än, säger Karin Nylander. Prognosen är inte den bästa, så man kan nog säga att det brådskar. Femårsöverlevnaden vid tungcancer är omkring 50 procent och har inte förbättrats de senaste 30 åren. Prognosen är sämre ju längre bak på tungan cancern finns och samma gäller om den spridit sig till lymfkörtlarna. Även om tumören är mycket liten är den en stor risk. Idag känner vi bara till två faktorer som styr prognosen. Den ena är om cancern spridit sig till just lymfkörtlarna och den andra är förändringar i den del av cellens arvsmassa där genen p63 finns, säger Karin Nylander. Genen p63 styr Karin Nylander gjorde sin post doc i en skotsk forskargrupp i mitten av 1990-talet. Då var fokus genen p53, som även kallats the guardian of the genome. Just innan hon skulle resa hem kom en artikel om en syskongen, p63, där studier gett intressanta resultat. Man hade konstaterat att om vävnaden saknade p63 så utvecklades ingen munslemhinna. Det tyckte jag lät enormt spännande, berättar Karin Nylander. När hon väl kom hem inledde hon ett samarbete med de skotska kollegorna om de proteiner som genen bildar. Det visade sig vara en familj med sex olika proteiner som vart och ett behövs för att bilda en normal munslemhinna. Det visade sig också att om något av dem inte fungerar under fosterstadiet så leder det till harmynthet eller till hopvuxna fingrar eller tår. Det visade sig också att p63 kan blockeras av thalidomid, mer känt som Neurosedyn, där följderna är väl kända. Beskriver proteinernas roller De sex medlemmarna i proteinfamiljen är, som Karin Nylander uttrycker det, smarta och dirigerar var och en för sig olika proteiner. Målet är att kartlägga dem alla och exakt beskriva vilken roll de spelar vid utveckling av sjukdom, godartad som elakartad. Vi undersöker vad de aktiverar i olika vävnader. Det är jättespännande och vi har hittat en del intressanta gener, säger Karin Nylander. Gruppen lyckades tidigt framställa och färga in antikroppar som gör att de lätt kan se var proteinerna finns i vävnaden och därmed också studera kopplingen till cellernas grad av mognad. Idag studerar de vad som skiljer normal och onormal slemhinna hos rökare och ickerökare, och hos äldre och yngre drabbade som drabbats av främst tungcancer. Hypotesen är att proteinerna styr andra proteiner som i sin tur styr hur cellerna mognar. I en normal slemhinna vet familjens alla medlemmar sin plats. Vid sjukdom skapar vissa medlemmar oreda i vävnaden med väldigt omogna celler som resultat. Denna obalans gäller vid cancer, men också vid godartad sjukdom som t.ex. psoriasis, säger Karin Nylander. I arbetet med att kartlägga p63-familjens betydelse vid psoriasis arbetar gruppen, och främst doktoranden Xiaolian Gu, tillsammans med docent Elisabet Nylander på universitetssjukhusets hudklinik. I ett nyligen avslutat projekt har de kartlagt vad som händer när man behandlar med UV-ljus. Resultaten pekar på att psoriasispatienter, trots behandlingen, har kvar obalansen i proteinfamiljen. Gruppen, främst 1:e forskningsingenjör Linda Boldrup, har också i samarbete med Göran Laurell, professor i öron-näsa-halssjukdomar och överläkare Björn Sjöström från Örnsköldsvik, nyligen identifierat hur p63 reglerar olika små steg som får slemhinnan att mogna. För det är just mognaden som är central. En frisk slemhinna i munhålan ska ha ett differentierat och moget epitel. Som en skyddsmur Karin Nylander liknar en normal slemhinna vid en skyddsmur, där cellerna vid murens fot är omogna och de på ytan är mogna. Går det hål när man biter sig i tungan är det ingen större fara. Då tar sig visserligen omogna celler till murens krön, men mognar efter hand. Om cellerna däremot tappar förmågan att mogna kan de i stället för att täppa till hålet ramla ur muren och föröka sig inne i kroppen. Rasar den fasta grunden för muren bryts munslemhinnan ner och det har uppstått en cancer som dessutom kan sprida sig vidare via t.ex. lymfbanorna. I samarbetet med Göran Laurell och hans kollegor samlas tumörmaterial in. Från alla patienter med nyupptäckt cancer fryser man ner både tumör- och frisk vävnad i biobanker. Blockering tar död på cancerceller Experiment med just tumörceller visar att proteinerna spelar en viktig roll. 6 Spets 1/10

7 Många fler barn får diabetes Antalet barn i Europa som får diabetes före femårsåldern fördubblas de närmaste tio åren. Det spås i en uppmärksammad artikel i tidskriften Lancet, där en av medförfattarna är Gisela Dahlquist, professor i barn- och ungdomsmedicin i Umeå. Det handlar om diabetes typ 1, tidigare kallad barn- och ungdomsdiabetes. Studien omfattar 17 länder i Europa där 20 centrum samarbetar sedan 20 år tillbaka. Den visar att antalet barn som får diabetes har fördubblats de senaste 20 åren. Numera drabbas allt yngre barn, även spädbarn. Ökningstakten i de forna öststaterna är snabbare och följer BNP-ökningen de senaste decennierna. Dessutom är ökningstakten snabbare för de allra yngsta barnen i de studerade regionerna. Gener spelar in vid sjukdomen, men många forskare anser att livsstilsfaktorer ligger bakom ökningen. Forskarna syftar främst på ett ökat energiintag som leder till snabb tillväxt och viktökning med stor belastning på betacellerna. Cellerna dör fortare om man först blockerar hela proteinfamiljen och strålbehandlingen blir dessutom effektivare. Det är spännande resultat, säger Karin Nylander. Om vi förstår vad som går snett, kan vi tidigare upptäcka signaler och gripa in och återställa balansen mellan proteinerna utan att det behöver bli så dramatiskt. Målet är att få så mycket kunskap att vi kan styra så att epitelet mognar ut och bromsa utvecklingen av cancer. Innan man kommit så långt spelar tandläkarna en central roll. Karin Nylander föreläser i kursen i oral patologi för blivande tandläkare om risker och förändringar i munnens slemhinnor. Tungan är utdragbar! Dra ut den och kolla hur det ser ut på sidorna. Det är oerhört viktigt att vi hittar patienterna så tidigt som möjligt! Spets 1/10 Förändringar på tungan syns! På vänster sida har denna patient en vitfläckig upphöjning, som visar sig vara en tungcancer. Tjock av sömnbrist? Visst blir man trött av att sova dåligt. Men man blir faktiskt tjock också. Det visar forskning i Umeå. Det är sömnforskaren Maria Nordin vid Umeå universitet som tillsammans med Robert M Kaplan vid University of California studerat vad brist på sömn, störd och avbruten sömn leder till. Slutsatsen är inte bara ökad risk för fetma, utan också sämre chans att gå ner i vikt. Nordin och Kaplan utgår i sin forskning från en stor amerikansk databas. Närmare personer har fått svara på frågor om sömnproblem som forskarna sedan kopplat till deras BMI, body mass index, skriver tidningen Du&jobbet. Deras teori är att dålig sömn får mättnadshormonet leptin att minska medan hungerhormonet grelin ökar. Studien presenteras i Scandinavian Journal of Public Health. Maria Nordin, som är verksam inom epidemiologi och global hälsa, undersöker för närvarande hur mycket krav från omgivningen påverkar sömnen jämfört med de krav och förväntningar individen har på sig själv. Hon har tidigare gjort en studie som visar att speciellt kvinnor får problem med sömnen om de upplever sig ha dåligt socialt stöd. 7

8 Flaskpost med adresslapp för diagnos och behandling Bubblar det i kroppen? Ja, i alla kroppsvätskor finns det faktiskt bubblor, s.k. exosomer. Dessa ultramikroskopiska, hittills okända blåsor kan dessutom bli centrala i framtiden både för att ställa diagnos och behandla sjukdom. Greti Ohlsson När man färgar in de proteiner som exosomerna bär på sin yta med guldpartiklar syns de nanometerstora bubblorna tydligt med immunoelektronmikroskopi. Bubblorna är nämligen centralfigurer i den friska kroppens kommunikation på nanonivå. Det är exosomer som gör att det lilla barnet bygger upp en tolerans mot födoämnen av olika slag. Det är också de som gör att fostret i den gravida kvinnans kropp inte stöts bort. Och det är också de som cancercellerna använder för att gömma sig undan immunförsvaret. Nyligen kunde vi läsa hur forskare vid Norrlands universitetssjukhus hittat ett nytt, spännande sätt att spåra prostatacancer. Genom att analysera exosomer från tumörceller i urin hoppas de kunna lösa ett stort problem: att enkelt skilja ofarliga tumörer från aggressiva. Som flaskpost Exosomerna upptäcktes visserligen på talet, men vad de är till för kom forskarna på först helt nyligen. Förklaringen var utmanande. Bubblorna fungerar nämligen som flaskpost. Simmande i blodet förmedlar de information från en cell till en annan. 8 Spets 1/10

9 Lucia Mincheva-Nilsson diskuterar separation av exosomer med doktoranderna Malin Hedlund och Ann-Christin Stenqvist. Med en storlek på nanometer, miljarddels meter, spelar de i en liga för sig. Ett vanligt mikroskop som förstorar upp till 100 gånger räcker inte. Först i elektronmikroskopet, med gångers förstoring, syns bubblorna. Det är kommunikationen mellan celler som styr kroppens olika processer. Att forskarna till helt nyligen var okunniga om bubblornas roll är därför nästan svårt att förstå, menar Lucia Mincheva-Nilsson. Hon utnämndes nyligen till professor i klinisk immunologi vid Umeå universitet och Norrlands universitetssjukhus och är fascinerad över sitt nya forskningsområde. Förbättra prognoser Nanobiologi är ett väldigt intressant fält som rymmer oändligt många möjligheter. Kan vi lära oss förstå exosomernas språk kan vi använda dem i människans tjänst. Förstärker vi fördelarna och tar bort nackdelarna kan vi faktiskt förbättra prognoserna för olika sjukdomar, säger hon. Exosomer utsöndras nämligen från alla kroppens organ. Det gäller främst de som har epitelceller, som lungor, salivkörtlar, tarm, lever, njurar, prostatakörtel, äggstockar och testiklar. Men också blodplättar, celler i immunförsvaret, moderkaka, neuroner och stödjevävnad i hjärnan skickar ut små bubblor. Det kan vara enskilda celler som laddade med molekyler kommunicerar med varandra, nära eller på avstånd. Cellerna bildar bubblor, fyller dem med information inuti eller utanpå och skickar iväg dem med blod och kroppssekret. Frågan är vart och varför. Avsändare och adressat För exosomerna har förstås en uppgift. Adresslappar på bubblornas yta visar på både avsändare och adressat, och utifrån dessa uppgifter påverkar exosomerna mottagarcellen på olika sätt. I huvudsak fungerar de som gas eller broms. När de når rätt cell sätter de antingen igång eller stänger av viktiga biologiska processer. Genom att de kan överföra arvsmassa kan de programmera om en mottagarcell och få den att bete sig på ett helt nytt sätt, berättar Lucia Mincheva-Nilsson. Skillnaden från hormoner är att exosomerna inte späds ut när de utsöndras i blodet utan behåller koncentrationen av viktiga substanser. Laddar man en exosom med rätt molekyl på ytan och med genetisk information inuti får man ett koncentrat som är mycket mera potent. Exosomer kan styra graviditeten I sin egen forskning i gott samarbete med bl.a. kvinnokliniken vid Norrlands universitetssjukhus studerar Lucia Mincheva-Nilsson graviditets- och tumörexosomer. Hon har sett att moderkakan hos den gravida kvinnan producerar bubblor som skyddar fostret från mammans immunförsvar. Genom att exosomerna laddas med äggviteämnen som blockerar mammans mördarceller stöts inte fostret bort. Dessa resultat är publicerade i den prestigefyllda tidskriften Journal of Immunology och ett skäl till att hon 2009 fick det vetenskapliga priset J. Christian Herr Award från amerikanska föreningen för reproduktionsimmunologi. Priset för att föda barn är alltså att mammans immunförsvar försämras aktuell kunskap i samband med den nya influensan. Men kunskapen om hur moderkakan använder exosomer för att förhindra avstötning ger stort hopp för nya sätt att förhindra avstötning av transplanterade organ i framtiden. Det finns kvinnor som av immunologiska skäl drabbas av upprepade missfall, eller där en provrörsbefruktning inte fungerar. Kanske kunde exosomer där användas för att förhindra avstötning, säger hon. Motverkar allergier Ett annat exempel på bubblornas roll är den orala toleransen, dvs. kroppens förmåga att inte reagera allergiskt på födoämnen. Denna tolerans etableras då det mycket lilla barnet steg för steg introduceras för mat av olika slag, och idag vet man att exosomer hjälper till. Lucia Mincheva- Nilsson: Slemhinnecellerna i tarmen utsöndrar exo somer som följer med blodet till lever och lymfkörtlar. Där presenterar de sitt budskap i bitar, peptider, och framkallar ett immunsvar som säger att kroppen ska acceptera, inte reagera, på maten. Dessa exosomer kallas också för tolerosomer. Om man tidigare trodde att immunsystemet var till bara för försvar vet man alltså idag mer. Fenomenen oral tolerans och graviditet är balansakter som båda betraktas som naturliga. Idag vet vi att celler skickar ut exosomer i blodet som sina ställföreträdare, som ser till att bygga och upprätthålla balans i kroppen. Det är det spännande och positiva med exosomer. Cancerceller lurar systemet Det negativa, förklarar Lucia Mincheva-Nilsson, är att cancerceller lagt sig till med friska cellers beteende och korresponderar på samma vis. Skillnaden är att cancerceller skickar skräppost. Via exosomer sprider de falsk information som trycker ner immunförsvaret och hjälper cancern att gömma sig, överleva och sprida sig. Och vid vissa virus- och prionsjukdomar som hiv och galna ko-sjukan är exosomer inblandade. Vi har sett hur celler som innehåller viruspartiklar eller prioner skickar ut exosomer som sprider smitta från cell till cell. Det är mycket stabila strukturer som sprids till nervsystem och hjärna. Skräddarsy funktioner Men kunskap är makt och kan förstås användas i motsatt riktning. Därför tror Lucia Mincheva- Nilsson att exosomer blir centrala i framtida diagnostik och behandling. Det är fullt möjligt att skräddarsy en rad funktioner för de små bubblorna. Vid cancer skulle man t.ex. kunna tillföra immunexosomer för att stärka immunförsvaret eller använda dialys eller plasmaferes för att filtrera bort tumörexosomer som saboterar kroppens naturliga försvar. Vaccin med tolerosomer mot allergier är också fullt tänkbart. Elektronmikroskopi är en nyckelteknik för exosomstudier. Dr. Vladimir Baranov är specialist på tekniken och gör nm tunna preparatsnitt med ljusmikroskop och diamantkniv i en ultramikrotom. Bilden t.h. visar preparathållaren och diamantkniven. De ultratunna snitten lägger sig på vätskeytan i vannan bakom kniven och fångas upp på ett filter. Spets 1/10 9

10 Stor operation genom litet hål Lucia Mincheva-Nilsson menar att exosomerna ger nytt hopp för många sjuka människor. Man skulle också kunna använda exosomer för att programmera om celler. Om t.ex. de insulinproducerande cellerna tar slut skulle man kunna packa insulingener i exosomer och få andra celler att ta över hormonproduktionen. Uppmärksammade resultat Exosomer finns i urinen hos både friska och cancersjuka människor. I samarbete mellan professor Anders Widmarks och Lucia Mincheva- Nilssons grupper i Umeå har man för första gången visat att informationen i exosomerna kommer direkt från tumören. Det betyder att bubblorna kan användas för att ställa diagnosen prostatacancer och klassificera tumörens svårighetsgrad. Resultaten publicerades i British Journal of Cancer och blev mycket uppmärksammade i forskarvärlden. Att de finns i urin är bekvämt. I stället för att ta smärtsamma och inte alltid så exakta vävnadsprover skulle man från ett enkelt urinprov kunna isolera och analysera prostataexosomer. På så vis skulle man kunna bedöma vilka som ska strålas, få cytostatika, hormoner, opereras eller inte behandlas alls. Mitt i utvecklingen Att få forskningsmedel till detta nya fält har så här långt inte varit lätt, förklarar Lucia Mincheva-Nilsson. Men i takt med resultat och att exosomerna blir mer kända ökar möjligheterna. Det gör förstås också antalet konkurrenter på gott och ont. Men mest på gott, sammanfattar Lucia Mincheva-Nilsson, som ser möjligheter att samarbeta och bilda nätverk. Exosomerna är början på ett nytt fält nanobiologin. De kommer att få betydelse för både diagnostik och behandling och ge nytt hopp för många sjuka människor. Att konkurrera om pengar är nödvändigt för att hålla hög klass på prestationerna. Som forskare är det spännande och väldigt roligt att vara mitt i utvecklingen! Ett litet snitt i bröstkorgen, en kateter och en konstgjord hjärtklaff, som trycks på plats med hjälp av en ballong. Det låter enkelt, men operationen är ett kvalificerat teamarbete på en mycket sjuk patient. Greti Ohlsson Den konstgjorda klaffen ser ut som ett litet smycke, och priset är därefter. Ingreppet kostar omkring kronor. Sedan hösten 2009 opereras på thoraxenheten vid universitetssjukhusets Hjärtcentrum aortastenos med en ny teknik. Därmed kan de numera hjälpa också dem som är för svaga för traditionell, öppen hjärtkirurgi. Aortastenos är en allvarlig sjukdom som innebär att klaffen mellan hjärtats vänstra kammare och stora kroppspulsådern, aorta, är förkalkad eller missbildad. Följden blir att trycket i vänster kammare ökar, med symptom som yrsel, kärlkramp eller hjärtsvikt. Det är också den vanligaste klaffsjukdomen och drabbar ungefär tre procent av den äldre befolkningen. Patienter med förträngningssymptom får alltid förtur i operationskön. Men högriskpatienterna och de tekniskt olämpliga har Hjärtcentrum hittills inte kunnat hjälpa. Jättesjuka patienter En hjärtoperation innebär en stor påfrestning på kroppen och kräver mycket av lungor, njurar och hjärtan. Ibland har patienten för många andra sjukdomar, för hög strokerisk eller är allmänt för sjuk för att opereras på vanligt sätt, säger thoraxkirurgen Anders Holmgren. Dessa patienter är kort uttryckt jättesjuka, lider svårt av sin sjukdom och har en minimal aktionsradie. Den nya operationsmetoden är som gjord för just dem. Via katetern, som förs 10 Spets 1/10

11 Hjärtoperationen är ett verkligt teamarbete! Margareta Tornberg, anestesisjuksköterska, Micke Svanström, thoraxanestesiolog och Anders Holmgren, thoraxkirurg, Gunilla Paulusson och Dick Hedqvist, operationssjuksköterskor samt Anne- Marie Grenholm, thoraxkirurg, och Johan Nilsson, kardiolog, har alla sin uppgift att fylla. in genom ett mindre snitt i bröstkorgen, ersätter man med hjälp av en ballong den sjuka klaffen med en biologisk protes som med ballongexpansion fästs på plats utan att man behöver använda hjärt-lungmaskin. Genom att föra in katetern via bröstkorgen i stället för att klyva bröstbenet får man ett mindre snitt, klarar sig med en lättare anestesi och får en snabbare återhämtning. Analysen av klaffens skick och läge före operation är central. Att trycka fast den nya klaffen med ballongen kräver noggrann mätning. Inte minst för att manipulationer i det gravt kalkiga kärlet medför en risk att kalk lösgörs och leder till en stroke. Kräver gott samspel Det är en ovanlig operation som kräver ett starkt och väl fungerande team utan konflikter. Vi har ett bra samspel mellan kardiolog och kirurg och flera andra specialiteter, där den kliniska fysiologen utvärderar klaff och pulsåder, anestesiologen den speciella sövningen och så vidare, förklarar Anders Holmgren. Det handlar om att kalibrera blodtrycket så att hjärtat inte pumpar, utan bara darrar när man ska positionera klaffen. Annars är risken stor att klaffen hamnar ur läge när hjärtat pumpar ut blod. Patientens faktiska ålder är ointressant, medan den biologiska är viktig när man bestäm- En nyckelfråga inför den stora operationen är att kunna välja rätt patienter, säger Anders Holmgren och Johan Nilsson. Spets 1/10 mer om det dyra ingreppet ska göras eller ej. Själva klaffen kostar tio gånger så mycket som den som används vid vanlig kirurgi. Totalt kostar ingreppet drygt kronor. Det gäller inte bara att sätta klaffen exakt rätt utan också att kunna välja rätt patienter, säger Anders Holmgren. Operation ger nytt liv I de flesta fall kan den förträngda klaffen åtgärdas med vanlig öppen hjärtkirurgi. Denna operation är s.k. golden standard, med låg risk, få komplikationer och hög överlevnad. Det är traditionell kirurgi, där vi öppnar bröstbenet och kopplar in en hjärt-lungmaskin som pumpar och syresätter blodet medan vi klipper ut den sjuka klaffen och syr in en ny mekanisk eller biologisk klaffprotes, säger han. I Umeå har han och hans kollegor länge gjort omkring 250 sådana ingrepp varje år. I takt med att det uppdämda operationsbehovet minskat har man numera ett årligt inflöde på omkring 200 patienter. De goda resultaten visar hur man kan återföra svårt sjuka människor till en normal överlevnadskurva. Det är viktiga ingrepp, förklarar kardiologen Johan Nilsson. Opererar vi inte den trånga klaffen orkar hjärtat inte pumpa blodet och patienten dör inom några år. Efter operation med den traditionella metoden har patienten i de flesta fall samma förväntade livslängd som en frisk människa, lägger Anders Holmgren till. Mycket goda resultat Ett team läkare och sjuksköterskor från Hjärtcentrum har utbildat sig i den nya tekniken på ett träningscentrum i Leipzig och har sedan hösten 2009 behandlat i snitt två eller tre patienter per månad. Nu planerar de cirka ingrepp per år tills metoden har utvärderats ytterligare. Resultaten är hittills mycket goda. Hur de står sig på sikt vet man förstås inte. För patienten handlar valet om en osäker medicinsk behandling eller att få en klaff och se hur det går. Johan Nilsson: Ett skäl att införa metoden är att vi då har något att erbjuda dem vi inte kunde behandla förr. Samtidigt håller vi fortfarande på att lära oss vilka som metoden passar för. Ett annat skäl är att vi måste hänga med i utvecklingen, och att utvärdering kräver att det görs tillräckligt många ingrepp. Johan Nilsson berättar att ett register för att utvärdera operationerna håller på att byggas upp i Sverige. Redan registreras patienterna så att man kan se på vilka indikationer patienten togs om hand och hur det gick. En stor nordisk studie är på gång att starta. Ulf Näslund, chef för Hjärtcentrum här i Umeå, är med i styrgruppen för den. Trots att det handlar om svårt sjuka människor har samtliga ingrepp gått bra. En patient fick andningsproblem, två har fått pacemaker och en har fått hjärnblödning efter ingreppet. Samtliga har dock återhämtat sig. En nyligen publicerad amerikansk undersökning har visat klart förlängd överlevnad med den nya metoden. Och vi vet att den ger god symtomlindring, tillägger Anders Holmgren. Fotnot: Ingreppet görs idag på alla svenska universitetssjukhus. Totalt räknar man med att i Sverige operera patienter per år. 11

12 För mycket och för lite av det goda Ett instabilt enzym som ingen hittills lyckats kontrollera är på väg att rätta sig i ledet! Att det går och att man därmed är på väg mot ett helt nytt läkemedel mot hjärtoch kärlsjukdom är blodfettsforskaren Stefan K. Nilsson övertygad om. Professor Gunilla Olivecrona diskuterar nya data med projektledare Stefan K. Nilsson. Greti Ohlsson Fett, fett, fett! Trots framgång med hur vi behandlar LDL-kolesterol, blodtryck och blodsocker finns risken för hjärt- och kärlsjukdom kvar. Fettet i blodet är fortfarande farligt och intressant för forskarna. Vi tror att det är en fråga om balans, och om både triglycerider och det goda kolesterolet. Behoven av fler och bättre läkemedel är mycket stora! Det säger Stefan K. Nilsson, blodfettsforskare som disputerade på försommaren och som helt klart har flyt i jobbet. Tillsammans med Gunilla Olivecrona, professor i fysiologisk kemi, fick han i vår åtta miljoner kronor från EU:s strukturfonder, landstinget m.fl. för att reda ut vad de olika fetterna egentligen betyder, tillsammans och var för sig. Målet är uttalat: att utveckla ett nytt läkemedel mot hjärt- och kärlsjukdom. Till riskfaktorerna för hjärt- och kärlsjukdom hör dels det onda kolesterolet, LDL, men också det goda, HDL, och triglyceriderna. När balansen mellan blodfetterna rubbas kan det ta sig olika uttryck. Den vanligaste, högt kolesterol, avser oftast höga halter av det onda LDL-kolesterolet. Mot det har vi sedan länge bra behandling i form av statiner. Men att bara sänka det LDL-kolesterolet räcker inte. Statinerna, tillsammans med annan konventionell behandling, förhindrar bara var fjärde hjärtinfarkt. Ska vi kunna minska resten måste vi hitta fler sätt att angripa problemet, säger projektledaren Stefan K. Nilsson, civilingenjör i bioteknik som under sin läkar- och doktorandutbildning initierat ett intressant kommersiellt sidospår till den akademiska forskningen vid enheten fysiologisk kemi. Styr instabilt enzym Gruppens strategi är att stärka det goda bland blodfetterna. Projektets mål är en ny typ av läkemedel som ska öka halterna av det goda kolesterolet och samtidigt minska halten triglycerider. Läkemedlet ska kunna användas både förebyggande, primärpreventivt, och av dem som redan fått symptom, dvs. sekundärpreventivt. Strategin är inte ny. Precis som i Umeå har utgångspunkten för många stora läkemedelsbolag varit att påverka de andra blodfettstyper där det fettspjälkande enzymet med det krångliga namnet lipoproteinlipas, LPL, är centralt. Men läkemedlen som ska påverka HDL och triglycerider har visat sig vara ineffektiva och dessutom ge besvärande biverkningar. Ett läkemedel som påverkar HDL och triglyceriderna är den Heliga Graal som alla läkemedelsföretag försöker finna. Vi tror att vi kan nå resultat genom att påverka LPL-systemet. Det har andra också försökt med, men misslyckats med eftersom enzymet är svårhanterligt och instabilt. Vi betraktar emellertid utgångsläget som gott, för att inte säga mycket gott! säger Stefan K. Nilsson. De konfokalmikroskopiska bilderna av leverceller med fluorescerande cellkärnor är inte bara vackra. Det tränade ögat kan bl.a. se upptaget av inmärkta fettdroppar och hur receptorn LRP1 fördelar sig i cellen. Har redan kandidatsubstanser Fysiologisk kemi vid Umeå universitet och Norrlands universitetssjukhus och gruppen kring professorerna Thomas och Gunilla Olivecrona där Stefan K. Nilsson ingår har nämligen 12 Spets 1/10

13 Stefan K. Nilsson mäter substansernas förmåga att aktivera LPL-systemet. Metoden är mycket viktig, då nya substanser kontinuerligt utvecklas och måste testas. Projektet befinner sig just nu i en optimeringsfas där nya och gamla föreningar jämförs efter aktiverande förmåga. i 30 års tid ägnat sig åt fetter i blodet. Fokus har varit just lipoproteinlipas. Och därför har gruppen faktiskt redan kandidatsubstanser. Erfarenhet och know-how har gett resultat. Det som Stefan K. Nilsson och hans grupp har hittat är substanser som gör enzymsystemet mer aktivt, och som skulle resultera i lägre nivåer av triglycerider och högre av HDL: Mycket talar för att ökad enzymaktivitet är bra. Ett exempel är att motion höjer aktiviteten på LPL i muskelvävnad. Substanserna kan påverka enzymet både direkt och indirekt. I det senare fallet går man lite omvägar via olika s.k. aktivitetshämmare. LPL-systemet är komplext och innehåller en mängd hämmare och aktivatorer. Kan man s.a.s. hämma hämmaren kan man alltså få fart på aktiviteten, förklarar Stefan K. Nilsson. Livsnödvändigt enzym Lipoproteinlipas, LPL, finns framförallt i fettvävnad, hjärta och skelettmuskulatur och är absolut nödvändigt för att bryta ner och omvandla de s.k. triglyceriderna till energi som vi kan använda snabbt och under kort tid. Efter en måltid, särskilt om den är rik på fett, ansamlas triglycerider i blodet i fettdroppar, så stora att de inte kan tas upp av cellerna. För att de ska kunna bli till energi krävs att enzymet snabbt börjar agera. Genom att klippa loss fettsvansar från triglyceriderna bildar lipaset fria fettsyror som kroppen kan transportera runt, ta upp eller lagra i fettväven. Av fettdropparnas ytskikt bildas komponenter som tillsammans skapar HDL. Enzymet modulerar alltså också nivåerna av det goda kolesterolet, som i sin tur spelar stor roll för att binda och transportera bort det Spets 1/10 13

14 En cancerkirurg som går på djupet Som jag ser det står vi i främsta ledet. Egentligen är det bara vi som är kliniker som ser cancerpatienter innan de har fått behandling och som kan samla in vävnad i det skedet. Doktorand Mikael Larsson har tagit fram en metod för att testa hur kandidatsubstanserna kan sätta fart på LPLsystemet. Hittills har han testat nära substanser! kolesterol som orsakar problem i kärlen, förklarar Stefan K. Nilsson. Om fettdroppar rika på triglycerider eller kolesterol ner letar sig mellan cellerna i blodkärlets väggar kan de bilda fettansamlingar. Resultatet kallas plack och är inte att leka med. Risken med plack är att de kan gå sönder och bilda blodproppar som kan sätta sig i hjärtats eller hjärnans kärl och därigenom strypa den livsviktiga syretillförseln. Kemiskt snickeri Just nu utsätter Stefan K. Nilsson och hans kollegor LPL-systemet för det ena labbtestet efter det andra. Gruppen har ett nära samarbete med professor Mikael Elofsson vid Laboratories for Chemical Biology Umeå, LCBU. Det är mycket kemi just nu! Vi har tagit våra provrör med enzym och screenat mot nästan substanser i deras kemiska bibliotek. Utifrån de träffar vi har fått har vi jobbat vidare med tre substansfamiljer och testat mer än 100 olika substanser, säger Stefan K. Nilsson. Arbetet med att få fart på enzymet görs i provrör, där forskarna steg för steg förändrar substanserna för att se vad som händer. Kort uttryckt bygger de om dem i avsikten att få fram en som har den fungerande ryggrad de söker. I ett senare skede kan substanserna optimeras utifrån vilka egenskaper man föredrar. Det är helt unik kemi, och det är väldigt viktigt för de patent vi räknar med att söka. De åtta miljoner som gruppen nu fått ska ta projektet fram till djurstudier. Nyligen bildade de med hjälp av Umea Biotech Incubator, UBI, aktiebolaget Lipigon Pharmaceuticals. Till färdig produkt får vi nog räkna med år, säger Stefan K. Nilsson. Hans Fällman Kliniskt är Malin Sund inriktad mot bröst- och endokrinologisk kirurgi. I forskningen söker hon tumörmarkörer. För de insatserna får hon i år Svensk kirurgisk förenings stora forskarpris på kronor. Daniel Öhlund, doktorand och ATläkare, analyserar vävnadsinfärgning av preparat vid mikroskop. Malin Sund är en ovanlig ung cancerforskare i den meningen att hon också är kliniskt aktiv. Som docent i experimentell kirurgi specialistutbildar hon sig samtidigt som hon leder en forskargrupp i sökandet efter nya sätt att tidigt upptäcka tumörsjukdomar. I praktiken varvar hon cancerkirurgi på Norrlands universitetssjukhus med laboratorieforskning på UKBF, Umeå kliniska biomedicinska forskningscenter. Den delen är hittills så framgångsrik att hon som en av 70 unga forskare efter bedömning av sakkunniga fått karriärbidrag från Umeå universitet fick hon också Skytteanska samfundets pris för yngre forskare. Söker tumörmarkörer Huvudspåret för hennes forskargrupp är att hitta tumörmarkörer som kan mätas i blod eller urin. Sådana ämnen kan användas för att dels upptäcka en cancersjukdom i god tid, dels mäta hur en behandling verkar. Det är ett spännande forskningsområde och vi inriktar oss till att börja med på cancer i bukspottkörtel, tarm och lever, på sikt också på prostata och bröst, säger hon. Konkret forskar vi på preparat från patienter, vilket betyder att jag som kirurg ofta kan ta ut proverna själv. Forskningen siktar in sig på nybildande av blodkärl utifrån dem som redan finns, angiogenes. För att en tumör ska kunna växa och sprida sig behöver den syre och tillväxtfaktorer via blodet. Tumörer som skapar rikligt med nya blodkärl är ofta aggressiva och särskilt farliga, och man kan förhindra cancertillväxt genom att motverka bildandet av blodkärl. Malin Sunds grupp studerar ämnen som påverkar den här processen. Främst söker de i det s.k. stromat, den vävnad finns utanför de egentliga cancercellerna och som åtminstone tidigare betraktades som en tämligen inaktiv stödstruktur. Vissa tumörer består till 80 procent av stroma. 14 Spets 1/10

15 Inte bara forskning! Här opererar Malin Sund en bröstcancerpatient med underläkaren Karolina Niska som assistent. I stromat finns ganska många kroppsegna ämnen som kan minska eller öka utvecklingen av nya blodkärl, säger Malin Sund. Vi analyserar mängderna av dem i blodet hos cancerpatienter före och efter behandling. Vi tittar också på de enzymer som frigör dem, allt med målet att hitta biomarkörer. Bukspottskörteln speciell Cancer i bukspottkörteln är en ovanlig tumörform med mycket dålig prognos. Trots att inte fler än ca 900 personer i Sverige får den varje år håller den fjärdeplatsen på listan över antalet orsakade dödsfall. Förloppet är både smygande och aggressivt. Bara 30 procent av de upptäckta fallen kan över huvud taget opereras och bara 30 procent av dem kan botas. Behovet av en biomarkör är alltså särskilt stort för cancer i bukspottskörteln, säger Malin Sund som i sin kliniska verksamhet är inriktad mot bröst- och endokrinologisk kirurgi. Hon har rötterna i Karleby, Finland, och tog läkarexamen vid Uleåborgs universitet, där hon också disputerade Hon gjorde AT och fick legitimation i Sverige innan hon var postdoktor hos professor Raghu Kalluri vid Harvard Medical School, Boston, USA. Sedan var det dags att välja mellan att stanna där eller att återvända till Sverige eller Finland. Jag funderade ganska mycket på att bli kvar i Boston, men fick ett fint erbjudande om att få kombinera forskning och klinisk verksamhet här i Umeå. Därför återkom jag 2005 och forskar nu på halvtid inom ramen för min specialistutbildning, som jag har något år kvar på. Genuint forskningsstöd Visst har det sina problem att kombinera forskning med klinik, särskilt i en så pass jourtyngd specialitet, men Malin Sund framhåller att både verksamhetschefen vid kirurgcentrum, Anders Spets 1/10 15

16 Sylvan, och professorn i kirurgi, Peter Naredi, är genuint intresserade av att skapa en miljö med aktiv klinisk forskning: Dessutom tycker jag nog att den gammaldags inställningen att man är ledig för forskning håller på att försvinna, speciellt bland de yngre läkarna. Och om en kirurg forskar på halvtid gäller det också att någon anställs på den andra halvtiden, annars blir det tungt att få den kliniska verksamheten att gå runt. Själv jobbar hon bara ännu mera under forskarperioderna även då ska jourerna fullgöras och behöver mer än väl en förstående familj hemma. För att hänga med i kliniken snävar jag in mig lite i subspecialiseringen, säger hon. Jag försöker spänna över ett lite mindre område för att hålla mig à jour tekniskt. Men det här med bristande klinisk träning på grund av forskningen är nog ett överskattat problem: Trots allt opererar kirurger inte hela sin totala arbetstid. En viktig del av kliniken är dessutom att ta till sig nya forskningsrön och det har jag så att säga gratis. Karriärbidraget tar hon som ett viktigt kvitto på att kliniskt verksamma läkare kan forska med framgång. Pengarna används just nu till att anställa en postdoktor, en disputerad forskare som kan hålla forskningen kontinuerlig även under hennes kliniska arbetsperioder. I gruppen finns också tre doktorander, samtliga är kliniker. Hanna Nyström, doktorand och AT-läkare, studerar tumörens mikromiljö och nybildning av kärl vid levercancer. Gruppen får dessutom hjälp av en forskningssjuksköterska samt av biomedicinska analytiker på kirurgens forskningslab. Liknar Finland Malin Sunds erfarenhet av arbete och forskning i tre länder är framför allt att Sverige och Finland är väldigt lika. Universitetet i Uleåborg är som en spegel av Umeå med samma pionjäranda och ambition att visa södra landsdelen att vi finns och kan. När det sedan gäller USA, som jag har kvar mycket kontakter med, är den största skillnaden förmodligen att forskningsfinansieringen där ligger på en annan nivå. Det finns en större frihet till innovativ och vild forskning. Å andra sidan åstadkommer amerikanerna väldigt mycket med den ofta begränsade utrustning de kan ha medan vi här kan stå med förstklassiga laboratorier som ingen kliniker egentligen har tid att använda fullt ut. Vi saknar också lite kaxighet och självförtroende i jämförelse med amerikanerna, det gäller att tro på sitt eget projekt, tillägger hon. Ingen i världen kan tävla med det kliniska material som vi sitter på. Vårt svenska system med biobanker, personnummer och det faktum att befolkningen är otroligt positivt inställd till klinisk forskning är unikt. Det var ett av de viktigaste skälen till att jag återvände till Umeå. Mammografi räddar liv I norra Norrland är överlevnaden större och dödligheten i bröstcancer betydligt lägre bland de kvinnor som deltagit i mammografisk hälsokontroll, screening. Det framgår av den avhandling som Pál Bordás, överläkare vid mammografienheten på Sunderby sjukhus, presenterade vid Umeå universitet i oktober. Bordàs har granskat dödligheten i bröstcancer bland kvinnor i norra sjukvårdsregionen, dvs. Västernorrlands, Jämtlands, Västerbottens och Norrbottens län. Kvinnorna i åldrarna år delades in i två grupper. Den ena utgjordes av kvinnor från Norrbottens och Västernorrlands län, där mammografiscreening startade redan kvinnor från Västerbottens och Jämtlands län fick utgöra kontrollgrupp, eftersom landstingen där inte införde hälsokontrollen förrän Uppföljningstiden var elva år, och de resultat Bordàs presenterar pekar i korthet på att screeningen haft positiva effekter. Jämfört med kvinnor som inte screenats tyder resultaten på att dödligheten i bröstcancer långsiktigt minskat med procent bland inbjudna och med procent bland deltagare. Fler kvinnor överlever alltså om deras sjukdom upptäcks vid en sådan hälsokontroll. Tidig död på grund av bröstcancer inträffar huvudsakligen om sjukdomen upp täcks så sent att den hunnit bli obotlig. Hälsokontrollen i Norrbotten når upp till de europeiska rekommendationerna när det gäller att upptäcka bröstcancer. Bland de kvinnor som deltar i mammografisk hälsokontroll ligger upptäckten av cancerfall mellan två hälsokontroller på en acceptabel nivå. Umeåprofessor leder Esso Peter Naredi, professor och överläkare vid Kirurgcentrum, Norrlands universitetssjukhus, valdes nyligen till president för Esso, European Society of Surgical Oncology. Organisationen är central för alla som arbetar med cancerkirurgi och det är första gången en person från Västerbotten innehar denna post. En del av Peter Naredis arbete presenteras i Spets på sidorna 22 och Spets 1/10

17 3D-teknik visar hur diabetes uppstår Bilden visar en bukspottkörtel från en mus skapad med OPT, optisk projektionstomografi. De insulinproducerande cellöarna har kodats i olika färger för att visa hur man kan mäta och avbilda cellerna. Varje färg motsvarar en specifik insulinvolym. Tredimensionella bilder av bukspottkörteln och insulincellerna är målet för ett Umeå-projekt som arbetar med ett miljonanslag från EU. Ledande demensforskare prisas Bengt Winblad, professor vid Karolinska institutet, fick vid Umeå universitets årshögtid Wajlit och Eric Forsgrens pris till framstående Alzheimerforskare Winblad blev 1982 professor i geriatrik i Umeå och lade innan han 1987 flyttade till Stockholm grunden för forskningen vid den geriatriska universitetskliniken. Han har gjort sig känd som en internationellt ledande demensforskare med en bredd som spänner från cellbiologi över epidemiologi till omvårdnad. Winblad var t.ex. först i världen med att visa att Alzheimers sjukdom åtföljs av förändringar i flera av hjärnans signalsubstanser. Upptäckten att en släkt i Hälsingland bar på en genetisk mutation som ledde till tidigt insjuknande i Alzheimers sjukdom banade väg för en ökad förståelse för mekanismerna bakom de plack- och nervcellsförändringar som är de viktigaste patologiska tecknen i hjärnan hos Alzheimerpatienter. Prissumman, kronor, har formen av ett stipendium. Diabetes förekommer idag hos cirka 30 miljoner människor i Europa. Hormonet insulin som behövs för att reglera halten blodsocker produceras av bukspottkörteln. De insulinproducerande cellerna är organiserade i tusentals utspridda smågrupper, de s.k. Langerhanska öarna. Att kunna studera mängden och utbredningen av dessa celler är av stor betydelse för forskningen men innebär flera tekniska utmaningar. Ulf Ahlgrens forskargrupp vid Umeå centrum för molekylär medicin, UCMM, har som tidigare beskrivits i Spets utvecklat nya metoder för att avbilda och mäta specifika proteiner och celler i bukspottkörteln hos möss, bland dem insulinceller. Tekniken, s.k. optisk projektionstomografi, OPT, är ett slags tredimensionell fotografering, som liknar röntgentomografi men som utnyttjar vanligt ljus i stället för röntgenstrålning. Nedbrytning syns på bild Nyligen presenterade gruppen i samarbete med Dan Holmberg, professor vid universiteten i Köpenhamn och Umeå, en studie. I denna visar man i en djurmodell hur insulinceller bryts ner vid typ1-diabetes och det dynamiska förloppet när autoimmuna celler invaderar bukspottkörteln. För första gången kombinerar forskarna rumsmässig och kvantitativ information i analyser av hela organ. På så vis kan de visa att större Langerhanska öar är mer motståndskraftiga mot Spets 1/10 den autoimmuna attacken än de mindre öarna som bryts ner först. Motstånd och tillväxt Deras data tyder även på att de mer motståndskraftiga öarna också har en tillväxtförmåga som kan kompensera för attacken. Forskarna räknar med att deras rön, förutom de nya insikterna, också kommer att vara ett verktyg för att avgöra hur arv och miljö bidrar till att utveckla diabetes, men också för att utvärdera effekten av olika behandlingsformer. Den utvecklade tekniken har också betydelse för hur man på sikt ska kunna studera mängden insulinceller hos patienter. Ulf Ahlgren fick nyligen ett anslag på 6,3 miljoner kronor från EU:s sjunde ramprogram. Avsikten är att han ska medverka i ett europeiskt konsortium som utvecklar nya markörer för s.k. magnetisk resonanstomografi (MRT). Med denna teknik ska man direkt kunna studera insulinproducerande celler hos patienter som löper risk för, eller redan har, utvecklat diabetes. De nytutvecklade markörerna krävs för att insulincellerna ska synas på bilden. Hur väl de fungerar ska nu utvärderas med den förbättrade OPT-teknik som utvecklats i Ulf Ahlgrens laboratorium. Gruppen räknar med att tekniken ska bidra till att räta ut en rad molekylärbiologiska frågetecken avseende bukspottkörtelns utveckling, funktion och sjukdomar. Blodprov förutsäger ledgångsreumatism? Nivåerna av inflammatoriska proteiner, s.k. cytokiner, är förhöjda i blodet flera år innan man insjuknar i ledgångsreumatism. Ett blodprov skulle alltså kunna förutsäga sjukdomen och göra det möjligt att förebygga eller förhindra den, skriver Umeåprofessorn Solbritt Rantapää-Dahlqvist med medarbetare i tidskriften Arthritis and Rheumatism. Gruppen har analyserat prover från 86 individer som donerat blod till Medicinska biobanken innan de insjuknade. Dessutom analyserades prover från 256 populationsbaserade matchade kontroller. Resultaten visar att de som senare fick ledgångsreumatism hade signifikant förhöjda nivåer av flertalet cytokiner och att dessa cytokinmönster kan särskilja dem från kontrollindividerna. Det fanns ett samband med flera delar av immunförsvaret och även till specifika auto-antikroppar. Ledgångsreumatism är en kronisk sjukdom med ledinflammation som slutligen bryter ner brosk och ben. Sjukdomen är svår att diagnostisera tidigt eftersom symptomen ofta är diffusa i början. Samtidigt är tidig diagnos viktig för att förhindra allvarliga ledskador. 17

18 Inkontinens behandlas över nätet Forskare i Umeå startade i vintras en första studie där man behandlar inkontinens hos kvinnor via internet. Projektet heter som målet: tät.nu! Ett syfte är att utvärdera hur kognitiv beteendeterapi (KBT) kan komplettera olika träningsprogram. Urinläckage är mycket vanligt hos kvinnor. Var fjärde kvinna har ofta besvär och var tionde minst en gång per vecka. Tidigare studier har visat att två tredjedelar blir bättre eller helt bra om de får information, råd och rätt träning. Den vanligaste typen av inkontinens är läckage vid ansträngning, t.ex. när man hostar, hoppar, nyser eller lyfter. Inkontinens kan påverka livskvaliteten rejält och skydden medför höga kostnader för samhället. Därför är det viktigt att ta fram behandling som kan hjälpa många till rimlig kostnad, säger docent Eva Samuelsson som är huvudansvarig för studien. Vi har i tidigare studier sett att 7 9 procent av alla vuxna kvinnor har så stora besvär att de vill ha behandling. Använder nätet mer Internetbehandling vid inkontinens är hittills inte studerad. illustration: kati Mets Gammalt enzym blir som nytt En mer än 30 år gammal upptäckt av forskare vid Norrlands universitetssjukhus är nu på väg att introduceras som tillsats i modersmjölkersättningar. Syftet är att förbättra ämnesomsättningen hos tidigt födda spädbarn. I början av 1970-talet upptäckte professor Thomas Olivecrona och hans forskargrupp vid Umeå universitet att modersmjölk innehåller ett fettspjälkande enzym som kräver gallsalter för att bli aktivt. Det är alltså helt inaktivt i mjölken innan det aktiveras när det möter gallsalterna i barnets tarm. Upptäcken var en del i nuvarande professor Olle Hernells avhandling och han har senare, i samarbete med bl.a. nuvarande universitetslektor Lars Bläckberg och förste forskningsingenjör Susanne Lindquist, fortsatt forska kring enzymet och dess roll för att nyfödda ska tillgodogöra sig mjölkfetterna på bästa sätt. I samarbete med läkemedelsföretag har forskarna utarbetat metoder att producera Kvinnor är flitigare användare av internet än män vid hälsoproblem, speciellt om problemen upplevs som pinsamma, kommenterar Göran Umefjord, vars avhandling handlade just om internet vid hälsofrågor. Jämförande studie Samuelsson och Umefjord är forskande distriktsläkare i Jämtland respektive Västernorrland. I den första studien jämförs resultaten av ett behandlingsprogram via internet med ett träningsprogram utskickat per post. Studien har mötts av ett stort intresse och har deltagare spridda över hela landet. Många uttrycker uppskattning över att kunna styra behandlingen själva och inte vara hänvisade till sjukvårdens tider. De första behandlingsresultaten presenteras I projektet deltar också professor Per Carlbring, Umeå och professor Gerhard Andersson, Linköping. Båda är psykologer och psykoterapeuter och har i studier visat positiva effekter vid bl.a. depression, huvudvärk, tinnitus, ångest och fobier. Just för inkontinens finns enstaka fallbeskrivningar där man sett effekt av KBT. Projektet har fått forskningsanslag från Fas, Alf, Visare Norr, Svenska läkaresällskapet och projektmedel från Jämtlands och Västernorrlands läns landsting. Hans Fällman så mycket enzym att det kan användas som tillsats till modersmjölkersättningar. Två fas II-prövningar har genomförts på barn födda i gravididetsvecka 32. Båda visade att enzymet ledde till att barnet bättre kunde utnyttja fettet i modersmjölksersättning och i pastöriserad modersmjölk. Läkemedelsföretaget Swedish Orphan Biovitrum meddelar nu att man nu tänker gå ut i fas III, vilket är en försiktig introduktion till användning på kliniken. Kamera minskar DART driver assist record tool heter systemet som ska utvärdera och utveckla säkerheten vid utryckningskörning. Det är full fart på projektet där forskarna studerar vad ambulansföraren ser, gör och i vilken hastighet. Greti Ohlsson Allt oftare har vi kunnat läsa om kraschade polisbilar. Annars är olycksstatistiken osäker för blåljusfordon: ambulans, polis- och brandbil. Vad gäller ambulanser vet man att krascherna är färre. Hösten 2009 inträffade emellertid en allvarlig kollision mellan en ambulans och en lastbil i Umeå, och en ambulanssjukvårdare skadades svårt. Med cirka ambulansutryckningar i Västerbotten varje år är frågan viktig, menar Pontus Albertsson, forskare vid Akut- och katastrofmedicinskt centrum, AKMC, i Umeå. En ambulanskrasch påverkar inte bara de inblandade utan också sjukvården. Flera ambulanser måste dirigeras till olycksplatsen, en måste Hur man gör förarna av blåljusfordon säkrare i sin yrkesroll är huvudfokus för Pontus Albertssons forskning. 18 Spets 1/10

19 i ambulansen riskerna? foto: Pontus Albertsson ta över själva transporten och andra ta hand om dem som skadats. Det är troligt att samtliga ambulanser i Umeå eller Skellefteå blir upptagna när en sådan krasch inträffar, säger han. Kunna bedöma risker Att göra förarna av blåljusfordon säkrare i sin yrkesroll och ge dem chans att utvecklas som utryckningsförare är därför en viktig uppgift. Och säkerhet handlar inte bara om att träna manövrering. Framförallt måste man kunna bedöma risker och göra rätt val i trafiken. Föraren måste vara medveten om hur han eller hon tänker, lära känna sina begränsningar och välja bort farliga situationer. Sättet att tänka genomsyrar modern körkortsutbildning, men många av dagens rutinerade utryckningsförare har inte den grunden. Det finns nämligen ingen nationell standard för att utbilda förare av blåljusfordon. Frågan har i ett tiotal år både utretts och motionerats om i riksdagen och resulterat i ett underlag till utbildning. Något färdigt koncept finns dock inte. Att hitta metoder där man kan utveckla och utvärdera utbildningen av blåljusförarna är därför huvudsyfte med det treåriga projekt som Pontus Albertsson driver. Hans arbete ingår i det betydligt större EU-projektet Nordic Safety and Security, NSS, som i sin tur är ett samprojekt Spets 1/10 mellan universiteten i Umeå och Luleå, FOI och Västerbottens läns landsting. Målet är att vetenskapligt utvärdera om riskerna för krascher kan minskas med hjälp av nya metoder, säger Pontus Albertsson. Uppgifterna om hur det är att vara ambulansförare är sparsamma; det finns bara något tusental förare i hela landet. Han har därför genomfört fokusintervjuer i Umeå och Skellefteå med grupper av kvinnor, män med mindre än tio års erfarenhet och män med längre erfarenhet. Studien är inte publicerad ännu, men visar bl.a. på att kvinnornas inträde i ambulanssjukvården tycks ha haft ett lugnande inflytande på körningen och att säkerhetstänkandet har ökat. Samtliga förare menar att utryckningskörning i stadstrafik är svårast, men att risken för att skadas är störst om de skulle krascha på landsväg. Att utryckningsförare ser seriöst på sitt jobb är viktigt, menar Pontus Albertsson: Deras beteenden påverkar sannolikt andra trafikanters beteende. Säkra förare som undviker alltför höga hastigheter kan alltså vara föredömen. Plattform levererar data De kvalitativa data som intervjuerna levererat kompletteras nu med data som går att mäta. Utgångspunkten är en kommunikationsplattform som tillverkas av samarbetspartnern Fält Kommunikationsplattformen kompletteras nu med en kamera, och Pontus Albertsson hoppas att resultaten ska bli till nytta för alla. Communication. När den kopplas till ambulansens kraftuttag levererar den data från fordonet som t.ex. dess position, bränsleförbrukning, hastighet, ABS-bromsar, antisladdsystem m.m. Nu bygger företaget ut plattformen med kamera och gravitationsmätare som registrerar vad som händer på vägen. Systemet är i dagsläget installerat i två ambulanser, men eftersom de körs av samtliga vid ambulansstationen i Umeå blir resultaten direkt till nytta för alla. Det nya användargränssnitt som krävs för att presentera dessa nya data grafiskt är framtaget tillsammans med datavetare vid Umeå universitet. Det handlar om att utveckla verktyg, utvärdera dem och i förlängningen utbilda förarna. Systemet har idag inte alla funktioner, men utvecklingen pågår för fullt. Mönster och avvikelser Det Pontus Albertsson vill se är mönster och avvikelser. Inte för att tillrättavisa föraren utan för att använda kunskapen vidare och bygga en erfarenhetsbank. Föraren ska själv i efterhand kunna utvärdera sig och utveckla sin egen körning. Fråga sig hur han tänkte när han gjorde sådär, ägna sig åt eftertanke och reflektion till nästa gång, och kanske byta erfarenheter med kollegor i en community på webben. Utrustningen ska också kunna användas när man utbildar nya eller fortbildar mer erfarna förare. Det finns likheter men också olikheter i blåljusförarnas vardag. Räddningstjänstens stora och tunga brandbilar har t.ex. inte mycket gemensamt med polisbilarna, och där två personer finns i ambulanser och polisbilar bemannas brandbilarna av en hel grupp. Men från polisens sida är intresset för projektet stort. Vi hoppas i förlängningen kunna intervjua andra grupper av utryckningsförare. Då kan vi jämföra hur de olika yrkesförarna ser på t.ex. risker, säger Pontus Albertsson. 19

20 Vilka medicinska behandlingar är bäst? Vilken kirurgi, vilken rehabilitering och vilken diagnostik? Med ett nätverk av centrum för klinisk behandlingsforskning och med de stora kvalitetsregistren som bas bygger Umeå nu tillsammans med norrlandstingen ett centrum för att utvärdera just behandlingar. Greti Ohlsson Är våra diagnostiska metoder de bästa? Nu får Norrland ett centrum för klinisk behandlingsforskning, där frågan kan utredas. foto: paulina Holmgren Vilken behandling är bäst? Tanken är att utvärdera effekterna av medicinska behandlingar, läkemedel, kirurgiska tekniker, rehabiliteringsmetoder och ibland också diagnostiska metoder. Att utvärdera just behandlingsmetoder var förr ett starkt område i svensk forskning men är idag eftersatt, menar Jack Lysholm, forskningschef i Västerbottens läns landsting. Olle Stendahl påtalade i sitt slutbetänkande om den kliniska forskningen bristen på utvärdering som ett skäl till att svensk sjukvård tappat mark. Ibland finns kunskapen, men utan att vi ser den. Jack Lysholm tar kvalitetsregistren som exempel. Egentligen är de bättre än Öppna jämförelser: Men vi har begränsad förmåga att ta till oss kunskap ur dem och särskilt gäller det återföring av data till sjukvård och forskning. Att vi Biobanker och register måste användas mer för att utveckla vård och forskning, menar Jack Lysholm. behöver satsa på klinisk behandlingsforskning är det ingen tvekan om, säger han. Nätverk, register och datainsamling Den nu aktuella satsningen, där norrlandstingen fått en knapp miljon kronor från näringsdepartementet, handlar om att börja bygga ett norrländskt centrum för klinisk behandlingsforskning. Satsningen stavas KBN, Klinisk behandlingsforskning i Norrland, och har tre ben: Det första handlar om att skapa ett nätverk av kvalificerade kliniska forskningscentrum vid alla regionens större sjukhus. Tanken är att samnyttja utrustning, forskningssköterskor m.m., och att skapa gemensamma rutiner. Det andra benet handlar om att bli bättre på att använda kvalitetsregistren, och det tredje om att göra det lättare att samla in och använda data. Sverige behöver, säger Lysholm, bygga nätverk där man kan inkludera patienter i studier på ett smidigt sätt, regionalt, men också nationellt. Samverkansprojekt Centrumbildningar har, menar han, fördelar: Stora studier kräver speciell metodik, där man oavsett professionell kompetens måste följa och tillämpa protokoll. Kan man inte metodiken kan hela studien falla. Obalans mellan sjukhus ger alltså inga goda förutsättningar för flercenterstudier. Inkluderar man patienter från hela regionen krävs noder vid alla sjukhus, där personalen kan metodiken. Kostnaderna för denna gemensamma Norrlandsforskning ska bygga på FoU-medel och alltså inte direkt belasta skattebetalarna. Västerbottens läns landsting är huvudman och Stefan Söderberg från Norrlands universitetssjukhus är projektledare för uppbyggnaden. En rad andra samverkansprojekt är på gång inom regionen, minst tre innan året är slut. Just nu inventerar man apparatur och ser i vilken mån satsningen kräver nya investeringar. Förutom universitetssjukhuset, som redan har ett väl fungerande kliniskt forskningscentrum, berörs framför allt sjukhusen i Sundsvall, Östersund och Sunderbyn. Alla tre är på gång var och en från sina förutsättningar. På Sunderbyn och i Östersund planerar man för nya lokaler, medan sådana redan finns i Sundsvall. Som tur är tillförs pengar för att skapa bra miljöer i regionaliseringen av läkarutbildningen. Det kan bidra positivt, säger Jack Lysholm. I Umeå behöver man skärpa stödresurserna, t.ex. genom att knyta ihop de statistiker som finns till en gemensam miljö och skapa ett professionellt administrativt stöd. Marknaden har varit lite i vanrykte. Därför måste vi få en professionell organisation med en administration som både klarar avtal och krav från företagen och levererar data. Underutnyttjade Det andra benet för KBN handlar om landets alla kvalitetsregister. Sverige är framträdande på just detta område, och av det 80-tal som finns hanteras ett tiotal i norra regionen. Jack Lysholm: Vi är duktiga på både register och biobanker, men måste kunna använda dem ännu mer för att snabbare och bättre utveckla vård och forskning. Ska vi köra data från flera register måste vi bli bättre på att samverka och skaffa kunskap om hur man gör och inte gör. Ett register med 20 Spets 1/10