PRODUKTRESUMÉ. Beträffande hjälpämnen, se 6.1.

Transkript

1 PRODUKTRESUMÉ 1 LÄKEMEDLETS NAMN Lamotrigin ratiopharm 25 mg tabletter Lamotrigin ratiopharm 50 mg tabletter Lamotrigin ratiopharm 100 mg tabletter Lamotrigin ratiopharm 200 mg tabletter 2 KVALITATIV OCH KVANTITATIV SAMMANSÄTTNING Lamotrigin ratiopharm 25 mg tabletter: 1 tablett innehåller 25 mg lamotrigin Lamotrigin ratiopharm 50 mg tabletter: 1 tablett innehåller 50 mg lamotrigin Lamotrigin ratiopharm 100 mg tabletter: 1 tablett innehåller 100 mg lamotrigin Lamotrigin ratiopharm 200 mg tabletter: 1 tablett innehåller 200 mg lamotrigin Beträffande hjälpämnen, se LÄKEMEDELSFORM Tablett Lamotrigin ratiopharm 25 mg tabletter: Vit till nästan vit, avrundad, flat tablett med fasad kant. Lamotrigin ratiopharm 50 m tabletter: Vit till nästan vit, avrundad, flat tablett med fasad kant. Lamotrigin ratiopharm 100 mg tabletter: Vit till nästan vit, avrundad, flat tablett med fasad kant. Lamotrigin ratiopharm 200 mg tabletter: Vit till nästan vit, avrundad, flat tablett med fasad kant. 4 KLINISKA UPPGIFTER 4.1 Terapeutiska indikationer Vuxna och barn över 12 års ålder: Som monoterapi vid epilepsi: - partiella anfall - generaliserade anfall o primärt generaliserade anfall o sekundärt generaliserade tonisk-kloniska anfall Vuxna och barn över 12 års ålder: Som tilläggsbehandling vid epilepsi: - partiella anfall - generaliserade anfall o sekundärt generaliserade tonisk-kloniska anfall - anfall i samband med Lennox-Gastaut-syndrom Detta läkemedel skall endast sättas in av neurolog eller barnneurolog med erfarenhet av behandling av epilepsi, eller användas på neurologiska kliniker och motsvarande kliniker.

2 4.2 Dosering och administreringssätt Om den beräknade dosen lamotrigin (t.ex. för patienter med nedsatt leverfunktion) inte motsvarar hela tabletter, skall dosen ges som det lägre antalet hela tabletter. För att uppnå underhållsdosen bör kroppsvikten övervakas. Dosen bör justeras om vikten ändras. Om andra antiepileptika sätts ut, för att gå över till lamotrigin i monoterapi, eller om andra antiepileptika kombineras med lamotrigin skall hänsyn tas till vilken effekt detta kan ha på farmakokinetiken för de olika aktiva substanserna, inklusive lamotrigin (se avsnitt 4.5). För att minimera risken för hudbiverkningar ska rekommenderad initialdosering och efterföljande dosökningar inte överskridas (se avsnitt 4.4). Vuxna och barn över 12 år Monoterapi (se Tabell 1) Vid monoterapi är initialdosen lamotrigin 25 mg/dygn en gång dagligen i två veckor, följt av 50 mg/dygn en gång dagligen under vecka 3 och 4. Därefter bör dosen ökas med maximalt mg var till varannan vecka tills optimal effekt uppnås. Vanlig underhållsdos är mg/dygn, en gång dagligen eller uppdelat på två doser. Vissa patienter har behövt upp till 500 mg/dygn för att erhålla önskat terapisvar. Tilläggsbehandling till andra antiepileptika (se Tabell 1) Patienter som får valproat, tillsammans med eller utan andra antiepileptika (se avsnitt 4.5) Initialdosen är 25 mg varannan dag i två veckor, följt av 25 mg/dygn en gång dagligen under vecka 3 och 4. Därefter bör dosen ökas med maximalt mg var till varannan vecka tills optimal effekt uppnås. Vanlig underhållsdosering är mg/dygn, en gång dagligen eller uppdelat på två doser. Vissa patienter har behövt upp till 500 mg/dygn för att erhålla önskat terapisvar. Patienter som får andra antiepileptika eller andra aktiva substanser som inducerar metabolismen av lamotrigin, med eller utan andra antiepileptika, undantaget valproat (se avsnitt 4.5) Initialdosen är 50 mg/dygn en gång dagligen i två veckor, följt av 100 mg/dygn uppdelat på två doser under vecka 3 och 4. Därefter bör dosen ökas med maximalt 100 mg var till varannan vecka tills optimal effekt uppnåtts. Vanlig underhållsdosering är mg/dygn, uppdelat på två doser. Vissa patienter har behövt upp till 500 mg/dygn för att erhålla önskat terapisvar. Patienter som får oxkarbazepin utan andra substanser som påverkar metabolismen av lamotrigin (se avsnitt 4.5) Initialdosen är 25 mg en gång dagligen i två i veckor, följt av 50 mg en gång dagligen under vecka 3 och 4. Därefter bör dosen ökas med maximalt mg var till varannan vecka tills optimal effekt uppnås. Vanlig underhållsdosering är mg/dygn, en gång dagligen eller uppdelat på två doser.

3 Tabell 1 Rekommenderad dosupptrappning av lamotrigin för behandling av epilepsi hos vuxna och barn över 12 år (total dygnsdos i mg/dygn) Behandlingsregim Vecka Vecka Underhållsdos Monoterapi Tilläggsbehandling till valproat, med eller utan andra antiepileptika Tilläggsbehandling till enzyminducerande antiepileptika* med eller utan andra antiepileptika (undantaget valproat) Tilläggsbehandling till oxkarbazepin utan andra enzyminducerare eller -hämmare 25 mg (en gång dagligen) 12,5 mg (25 mg varannan dag) 50 mg (en gång dagligen) 25 mg (en gång dagligen) 50 mg (en gång dagligen) 25 mg (en gång dagligen) 100 mg (uppdelat på två doser) 50 mg (en gång dagligen) mg (en gång dagligen eller uppdelat på två doser) för att uppnå underhållsdos bör dygnsdosen ökas med maximalt mg var till varannan vecka mg (en gång dagligen eller uppdelat på två doser) för att uppnå underhållsdos bör dygnsdosen ökas med maximalt mg var till varannan vecka mg (uppdelat på två doser) för att uppnå underhållsdos bör dygnsdosen ökas med maximalt 100 mg var till varannan vecka mg (en gång dagligen eller uppdelat på två doser) för att uppnå underhållsdos bör dygnsdosen ökas med maximalt mg var till varannan vecka * t.ex. fenytoin, karbamazepin, fenobarbital, primidon eller andra enzym-inducerare (se avsnitt 4.5) Hos patienter som tar antiepileptika där eventuell farmakokinetisk interaktion med lamotrigin ej är känd i nuläget tillämpas dosupptrappning som för lamotrigin med samtidig valproatbehandling. Därefter ökas dosen tills optimal effekt uppnås. Särskilda patientgrupper Barn under 12 års ålder Lamotrigin ratiopharm tabletter rekommenderas ej till barn under 12 år. Äldre patienter (>65 års ålder) Ingen justering av doseringen enligt rekommenderat schema fordras. Farmakokinetiken för lamotrigin i denna åldersgrupp skiljer sig ej signifikant från den hos yngre vuxna. Nedsatt leverfunktion Initialdos, upptrappnings- och underhållsdoser ska generellt reduceras med cirka 50 % hos patienter med måttligt (Child-Pugh grad B) och med omkring 75 % hos patienter med kraftigt

4 (Child-Pugh grad C) nedsatt leverfunktion. Upptrappnings- och underhållsdoser ska justeras beroende på det kliniska svaret. Beroende på dos finns risk för att den rekommenderade doseringen för patienter med nedsatt leverfunktion inte kan följas, med de tillgängliga styrkorna av läkemedlet (se avsnitt 5.2). Nedsatt njurfunktion Försiktighet skall iakttas då lamotrigin ges till patienter med njursvikt. För patienter med terminal njursvikt skall initialdosen lamotrigin baseras på patientens övriga läkemedel. Lägre underhållsdoser kan vara effektiva för patienter med signifikant nedsatt njurfunktion (se avsnitten 4.4 och 5.2). Kvinnor som använder hormonella antikonceptionsmedel (a) Start av lamotriginbehandling hos patienter som redan tar hormonella antikonceptionsmedel: Fastän orala antikonceptionsmedel har visats kunna öka clearance av lamotrigin (se 4.4 och 4.5) bör ingen justering av den rekommenderade dosupptrappningen av lamotrigin vara nödvändig endast på basis av användande av hormonella antikonceptionsmedel. Dosupptrappningen bör följa rekommenderade riktlinjer (se Tabell 1). (b) Insättande av hormonella antikonceptionsmedel hos patienter som redan tar underhållsdos av lamotrigin och som INTE tar inducerare/hämmare av lamotrigin-glukuronidering: Beroende på individuell klinisk respons kan underhållsdosen av lamotrigin behöva ökas till så mycket som det dubbla (se avsnitten 4.4 och 4.5). (c) Utsättande av hormonella antikonceptionsmedel hos patienter som redan tar underhållsdos av lamotrigin och som INTE tar inducerare/hämmare av lamotrigin-glukuronidering: Beroende på individuell klinisk respons kan underhållsdosen av lamotrigin behöva minskas med så mycket som 50 % (se avsnitten 4.4 och 4.5). Återinsättning av lamotriginbehandling Behovet av upptrappning till underhållsdos när lamotrigin återinsätts hos patienter som fått det utsatt skall noga utvärderas eftersom risken för allvarliga hudutslag förknippas med hög initialdos och överskridande av rekommenderad dosupptrappning av lamotrigin (se avsnitt 4.4). Ju längre tid som gått sedan senaste dos desto mer hänsyn skall ges upptrappning till underhållsdosen. När tidsintervallet sedan avbrottet i lamotriginbehandlingen överskrider fem halveringstider (se avsnitt 5.2) skall lamotrigindosen i allmänhet trappas upp enligt tillämpligt schema. Administreringssätt Lamotrigin tabletter ska sväljas hela med lite vatten. Om doserna inte kan uppnås med denna styrka finns läkemedlet i andra styrkor. 4.3 Kontraindikationer Överkänslighet mot lamotrigin eller mot något hjälpämne. 4.4 Varningar och försiktighetsmått På grund av risken för korsreaktioner ska särskild försiktighet iakttas vid behandling med lamotrigin av patienter med känd överkänslighet för karbamazepin och fenytoin.

5 Hudreaktioner Hudbiverkningar inträffar vanligtvis inom de första åtta behandlingsveckorna. Majoriteten av hudutslagen är milda och övergående. Sällsynta fall av potentiellt livshotande hudreaktioner såsom Stevens Johnsons syndrom (SJS) och toxisk epidermal nekrolys (TEN) har rapporterats (se avsnitt 4.8). I epilepsistudier hos vuxna enligt nuvarande doseringsrekommendationer var incidensen av allvarliga hudreaktioner cirka 1 per 500. Den ungefärliga incidensen av allvarliga hudutslag rapporterade som SJS hos vuxna och barn över 12 år är 1 per Risken för hudutslag förefaller dessutom vara starkt förknippad med: - hög initialdosering av lamotrigin och överskridande av de rekommenderade stegvisa dosökningarna. (se avsnitt 4.2) - samtidig behandling med valproat (se avsnitten 4.2 och 4.5). Alla patienter som utvecklar hudutslag skall utredas omgående Lamotrigin skall omedelbart sättas ut och inte återinsättas såvida det inte klart kan konstateras att utslaget ej är relaterat till den aktiva substansen. Hudutslag har även rapporterats som en del av ett överkänslighetssyndrom förknippat med ett varierande mönster av systemiska symtom såsom feber, lymfadenopati, ansiktsödem samt blod- och leverbiverkningar. Syndromet uppvisar mycket varierande klinisk svårighetsgrad och kan i sällsynta fall leda till disseminerad intravasal koagulation (DIC) och multiorgansvikt. Det är viktigt att notera att tidiga tecken på överkänslighet (t.ex. feber, lymfadenopati) kan uppträda utan tecken på samtidiga hudreaktioner. Patienter skall uppmanas att omedelbart kontakta läkare om sådana tecken eller symtom uppträder. Patienter som uppvisar sådana tecken eller symtom skall utredas omedelbart och lamotrigin sättas ut om inte en annan orsak kan fastställas. Utsättande av lamotrigin Abrupt utsättande av lamotrigin kan framkalla rebound-anfall. Såvida inte säkerhetsaspekter (t.ex. hudutslag) kräver ett abrupt utsättande skall lamotrigindosen gradvis reduceras under en tvåveckorsperiod. Vid ändringar i behandlingen skall risken för farmakokinetiska interaktioner övervägas (t.ex. insättande eller utsättande av andra antiepileptika, se avsnitt 4.2 och 4.5). Lamotrigin kan öka anfallen hos vissa patienter. Folsyrametabolism Lamotrigin är en svag hämmare av dihydrofolatreduktas. Det är därför möjligt att folsyrametabolismen störs vid långtidsbehandling (se avsnitt 4.5). Andra organ I litteraturen finns rapporter om att svåra krampanfall, inkluderande status epilepticus, kan leda till rabdomyolys, multiorgansvikt och disseminerad intravasal koagulation (DIC), i vissa fall med dödlig utgång. Likartade fall har förekommit i samband med användande av lamotrigin. Användande i kombination med hormonella antikonceptionsmedel:

6 En kombination av etinylestradiol/levonorgestrel (30µg/150µg) har visat sig sänka nivån av lamotrigin genom signifikant ökning av clearence (se avsnitt 4.5). Det kan därför vara nödvändigt med titrering av lamotrigindosen (se avsnitt 4.2). Det sker även en måttlig ökning av levonorgestrelclearance och ökning av serumhalten av FSH och LH vid samtidigt användande av lamotrigin (se avsnitt 4.5). Möjligheten för påverkan på den antikonceptiva effekten kan ej uteslutas. Patienter bör därför uppmanas att omgående rapportera ändringar i det menstruella blödningsmönstret. Andra orala antikonceptiva och hormonell substitutionsbehandling (HRT) har ej studerats, men Kan ha liknande påverkan på de farmakokinetiska parametrarna för lamotrigin. Nedsatt njurfunktion Försiktighet skall iakttas hos patienter med njursvikt, eftersom halveringstiden för lamotrigin kan förlängas vid kraftigt nedsatt njurfunktion. Ackumulering av glukuronidmetaboliten kan också förväntas. Nedsatt leverfunktion Lamotrigin elimineras huvudsakligen genom levermetabolism. Baserat på farmakokinetiska data från patienter med leversvikt rekommenderas att dosen justeras enligt funktionsnedsättningens grad (Child-Pugh-klassificering). Patienter som tar andra läkemedel som innehåller lamotrigin Lamotrigin ska inte ges till patienter som har annan pågående behandling med preparat som innehåller lamotrigin utan att läkare först konsulteras. Patienter med bipolär sjukdom, depression eller andra psykiska sjukdomar Patienter med bipolär sjukdom kan uppleva att deras depressiva symptom förvärras och/eller självmordstankar och -beteende uppkommer (självmordsrisk) även om de inte använder läkemedel för behandling av bipolär sjukdom. Patienter (och vårdgivare) bör uppmanas att vara observanta på om tillståndet förvärras (inklusive nya symtom) och/eller om självmordstankar/självmordsbeteende eller tankar om självskada uppkommer och att kontakta läkare omedelbart om så sker. Återinsättande av behandling Det rekommenderas inte att återinsätta behandlingen, hos patienter som avslutat på grund av hudreaktion associerad med lamotrigin, såvida inte den potentiella nyttan klart överväger risken (se avsnitt 4.2). Kvinnor i fertil ålder Kvinnor i fertil ålder och gravida kvinnor bör ta antikonvulsiva läkemedel i monoterapi närhelst det är möjligt, eftersom risken för missbildningar kan vara ökad vid kombination med andra antikonvulsiva läkemedel. Laktosintolerans Detta läkemedel innehåller laktosmonohydrat. Patienter med ärftlig galaktosintolerans, total laktasbrist eller glukos-galaktosmalabsorption bör inte använda detta läkemedel. 4.5 Interaktioner med andra läkemedel och övriga interaktioner Lamotrigins effekt på farmakokinetiken för andra aktiva substanser

7 Antiepileptika Det förekommer rapporter om CNS-påverkan inkluderande huvudvärk, illamående, dimsyn, yrsel, dubbelseende och ataxi hos patienter som fått karbamazepin efter påbörjad lamotriginbehandling. Dessa biverkningar upphör i regel då karbamazepindosen reduceras. Trots att ändringar i plasmakoncentration av andra antiepileptika har rapporterats, har man vid kontrollerade studier ej funnit att lamotrigin påverkar plasmakoncentrationen av samtidigt givna antiepileptika. Studier in-vitro tyder på att lamotrigin inte tränger undan andra antiepileptika från proteinbindningsställen. Hormonella antikonceptionsmedel I en studie av 16 kvinnliga frivilliga hade en steady state-dos på 300 mg lamotrigin ingen effekt på farmakokinetiken för etinylöstrdiol-komponenten i ett kombinerat p-piller. En måttlig ökning av clearance av levonorgestrel-komponenten sågs. Mätningar av serumhalterna FSH, LH och östradiol under studiens gång indikerade viss minskning i suppression av hormonell aktivitet i ovarierna hos vissa kvinnor. Betydelsen av den måttligt ökade eliminationen av levonorgestrel och av förändringarna i FSH och LH för ovulatorisk aktivitet är inte känd (se avsnitt 4.4). Effekter av andra lamotrigindoser än 300 mg/dygn har inte undersökts och studier av andra beredningar av kvinnliga könshormoner har ej utförts. Andra aktiva substansers effekt på farmakokinetiken för lamotrigin Antiepileptika som inducerar läkemedelsmetaboliserande enzymer (såsom fenytoin, karbamazepin, fenobarbital och primidon) ökar metabolismen av lamotrigin och kan föranleda dosökning (se avsnitt 4.2). Valproat minskar metabolismen av lamotrigin och ökar den genomsnittliga halveringstiden för lamotrigin med nära två gånger (se avsnitten 4.2 och 4.4). Aktiva substanser som signifikant hämmar glukuronideringen av lamotrigin Aktiva substanser som signifikant inducerar glukuronideringen av lamotrigin Aktiva substanser som varken signifikant hämmar eller inducerar glukuronideringen av lamotrigin Valproat Karbamazepin Litium Fenytoin Bupropion Primidon Olanzapin Fenobarbital Oxkarbazepin** Rifampicin*** Etinylestradiol/Levonorgestrelkombination* * Andra perorala preventivmedel och hormonella substitutionsterapier har ej studerats. De kan dock ha liknande effekt på lamotrigins farmakokinetiska parametrar. ** I en studie med friska vuxna frivilliga försökspersoner, som fick 200 mg/dygn lamotrigin och 1200 mg/dag oxkarbazepin, visade resultat att jämfört med placebo minskade medelvärdena vid steady state för Cmax och AUC(0-24) för lamotrigin med 2 % respektive 8 %. Ett 90 % konfidensintervall visade att skillnaderna var mellan -22 % och +8 % för AUC(0-24) och mellan -15 % och +15 % för Cmax. Fler oönskade händelser rapporterades med kombinationen oxkarbazepin och lamotrigin än med ämnena var för sig. De mest förekommande oönskade händelserna var huvudvärk, yrsel, illamående och somnolens

8 *** I en studie med 10 friska, frivilliga, vuxna män ökade rifampicin clearance och förkortade halveringstiden för lamotrigin. Hormonella antikonceptionsmedel I ett försök med 16 kvinnliga frivilliga försökspersoner medförde 30 µg etinylestradiol/150 µg levonorgestrel i ett p-piller av kombinationstyp nästan en fördubbling av clearance för lamotrigin, vilket resulterade i en minskning av AUC och Cmax för lamotrigin med ca 52 % respektive 39 %. Koncentrationerna i serum av lamotrigin ökade gradvis under veckan med inaktiv behandling (den tablettfria veckan), med genomsnittskoncentrationer i slutet av den veckan som var nästan dubbelt så höga som under kombinationsbehandlingen. Om den terapeutiska effekten av lamotrigin är tveksam trots dosjustering, kan en ickehormonell preventivmetod övervägas. Kvinnor som börjar eller slutar behandling med perorala preventivmedel under pågående behandling med lamotrigin skall följas med kontroller. Antipsykotika Litiums farmakokinetik förändrades inte efter administration av 2 g vattenfritt litiumglukonat två gånger dagligen i 6 dagar hos 20 friska försökspersoner vid samtidig administration av 100 mg/dygn av lamotrigin. Multipla perorala doser av bupropion hade ingen statistiskt signifikant effekt på farmakokinetiken för lamotrigin efter en singeldos hos 12 försökspersoner och hade endast en liten ökning av AUC för lamotriginglukuronid. Försök med in-vitro-inhibering tyder på att bildandet av lamotrigins huvudmetabolit, 2-Nglukuronid, endast påverkades i mindre grad av samtidig inkubering med amitriptylin, bupropion, klonazepam, haloperidol eller lorazepam. Data rörande bufuralols metabolism i humana levermikrosomer tyder på att lamotrigin inte minskar clearance av läkemedel som huvudsakligen elimineras av CYP2D6. Resultat från in-vitro-försök tyder också på att clearance för lamotrigin osannolikt påverkas av klozapin, fluoxetin, fenelzin, risperidon, sertralin eller trazodon. Det finns dock rapporter om att sertralin möjligtvis kan öka toxiciteten hos lamotrigin genom att öka dess plasmakoncentration. Folsyra Interaktion med folsyrametabolismen (se avsnitten 4.4 och 4.6) Långvarigt bruk av folsyra tillsammans med lamotrigin hos människor medförde inte signifikanta förändringar i hemoglobinkoncentrationen, erytrocyternas medelvolym (MCV) eller av folsyrakoncentrationer i serum eller i röda blodkroppar i upp till 1 år, eller av folsyrakoncentrationen i röda blodkroppar i upp till 5 år. 4.6 Graviditet och amning Graviditet Risker vid behandling med antiepileptika under graviditet Kvinnor i fertil ålder bör bli föremål för specialistrådgivning. Behovet av antiepileptisk behandling bör ses över när graviditet planeras. Plötsligt utsättande av antiepileptisk behandling bör undvikas eftersom detta kan leda till genombrott av krampanfall, vilket kan ha allvarliga konsekvenser för både modern och fostret. Risken för medfödda missbildningar är 2 till 3 gånger högre hos barn vars mödrar behandlats med antiepileptika, jämfört med den förväntade incidensen på ungefär 3 % i normalbefolkningen. De vanligast rapporterade missbildningarna är läppspalt, kardiovaskulära missbildningar och neuralrörsdefekter.

9 Samtidig behandling med flera antiepileptika är förenad med högre risk för medfödda missbildningar än monoterapi och monoterapi ska därför användas i möjligaste mån. Risk som sammanhänger med lamotrigin Epidemiologiska studier av totalt omkring 2000 kvinnor som exponerats för lamotrigin i monoterapi under graviditet kan inte utesluta en ökad risk för medfödda missbildningar. Ett register har rapporterat en ökad incidens av läpp-/gomspalt. Andra datasammanställningar har inte bekräftat detta fynd. Djurstudier har påvisat utvecklingstoxicitet (se avsnitt 5.3). Om behandling med lamotrigin bedöms vara nödvändig under graviditet rekommenderas lägsta möjliga terapeutisk dos. Lamotrigin har en något hämmande effekt på dihydrofolatreduktas och kan därför i teorin leda till en ökad risk för embryonala/fetala skador genom sänkta folsyranivåer. Intag av folsyra kan övervägas vid planerad graviditet och i början av graviditeten. Fysiologiska förändringar under graviditeten kan påverka nivåerna av lamotrigin och/eller den terapeutiska effekten. Minskade plasmanivåer av lamotrigin under graviditet har rapporterats. Detta bör beaktas och hanteras på kliniskt lämpligt sätt hos gravida kvinnor som behandlas med lamotrigin. Amning Det finns begränsad information om behandling med lamotrigin vid amning. Lamotrigin övergår i bröstmjölk och kan nå serumkoncentrationer hos det ammande barnet som är inom normala terapeutiska nivåer för modern. Mödrar skall därför endast amma efter noggrant övervägande av för- och nackdelar för barnet, eller upphöra med amningen. Om barnet ammas bör han/hon kontrolleras avseende eventuell påverkan. 4.7 Effekter på förmågan att framföra fordon och använda maskiner Behandling med lamotrigin kan sänka reaktionsförmågan. Detta bör beaktas då skärpt uppmärksamhet krävs, t.ex. vid bilkörning eller användande av maskiner. 4.8 Biverkningar Följande indelning har använts för klassificering av biverkningarna: Mycket vanliga: >1/10 Vanliga: >1/100, <1/10 Mindre vanliga: >1/1000, <1/100 Sällsynta: >1/10 000, <1/1,000 Mycket sällsynta: <1/ inklusive enskilda rapporter Hud och subkutan vävnad Blodet och lymfsystemet Immunsystemet Mycket vanliga Hudutslag 1) Vanliga Mindre vanliga Sällsynta Stevens- Johnsons syndrom Mycket sällsynta Toxisk epidermal nekrolys Hematologiska avvikelser 2) Överkänslighetssyndrom

10 Psykiska störningar Centrala och perifera nervsystemet Ögon Magtarmkanalen Lever och gallvägar Muskuloskeletala systemet och bindväv Allmänna symtom Huvudvärk, yrsel Dubbelseende, dimsyn Irritabilitet Aggressivitet Ticks, hallucinationer, konfusion Sömnighet, insomnia, tremor, nystagmus, ataxi Störningar i magtarmkanalen, illamående, kräkningar, diarré Trötthet Konjunktivit Agitation, ostadighet, motoriska störningar, försämring av Parkinsons sjukdom, extrapyramidala effekter, koreoatetos, ökad anfallsfrekvens 3) Förhöjda leverfunktionsvärden, leverdysfunktion, leversvikt 4) Lupusliknande reaktioner 1) I dubbelblindade kliniska add-on -studier förekom hudutslag hos upp till 10 % av patienterna som fick lamotrigin och hos 5 % av patienterna som fick placebo. Hudutslagen ledde till att lamotrigin sattes ut hos 2 % av patienterna. Utslagen är vanligtvis makulopapulära, uppträder i allmänhet inom åtta veckor från behandlingsstart och försvinner vid utsättande av lamotrigin (se avsnitt 4.4). Allvarliga hudutslag är vanligt hos barn (1 %) och ovanligt hos vuxna (0,3 %). Hudutslag är mera vanligt när lamotrigin kombineras med andra antiepileptika. I sällsynta fall har potentiellt livshotande hudutslag rapporterats, inkluderande Stevens- Johnsons syndrom och toxisk epidermal nekrolys (Lyells syndrom). Fastän majoriteten av patienterna återhämtar sig då den aktiva substansen sätts ut har vissa patienter fått irreversibel ärrbildning och sällsynta associerade dödsfall har förekommit (se avsnitt 4.4). Risken för hudutslag förefaller generellt vara starkt kopplad till: - Höga initialdoser av lamotrigin och överskridande av den rekommenderade dosupptrappningen (se avsnitt 4.2) - Samtidigt användande av valproat (se avsnitt 4.2) Hudutslag har även rapporterats som del av ett överkänslighetssyndrom med ett varierande mönster av systemiska symtom (feber, lymfadenopati, ansiktsödem, blod- och leverbiverkningar, disseminerad intravasal koagulation (DIC) och multiorgansvikt, se avsnitt 4.4).

11 2) Hematologiska avvikelser (inkluderande neutropeni, leukopeni, anemi, trombocytopeni, pancytopeni, aplastisk anemi, agranulocytos) är möjligen kopplade till överkänslighetssyndromet. 3) Det finns rapporter om att lamotrigin har förvärrat parkinson-symptom hos patienter med Parkinsons sjukdom samt enstaka rapporter om extrapyramidala biverkningar och koreoatetos hos patienter utan denna bakomliggande sjukdom. 4) Leverdysfunktion uppträder vanligtvis i samband med överkänslighetsreaktioner men enstaka fall har rapporterats utan tydliga tecken på överkänslighet. Det finns otillräckliga data tillgängliga angående effekten av lamotrigin på tillväxt, utveckling, och kognitiva funktioner hos barn. 4.9 Överdosering Symtom Akut intag av doser gånger den högsta terapeutiska dosen har rapporterats. Överdosering har resulterat i symtom såsom nystagmus, ataxi, medvetandesänkning och koma. EKG-förändringar (liten breddning av QRS-komplexet och utvidgande av PRintervallet) kan förekomma. Behandling Vid överdosering skall patienten tas in på sjukhus och ges lämplig symptomatisk behandling. Ventrikeltömning och behandling med aktivt kol skall, om motiverat, utföras då intoxikation kan misstänkas. Det finns ingen erfarenhet av hemodialys som behandling vid överdosering. Hos sex patienter med njursvikt som gavs dialys i fyra timmar avlägsnades 20 % av lamotriginmängden i kroppen. 5 FARMAKOLOGISKA EGENSKAPER 5.1 Farmakodynamiska egenskaper Farmakoterapeutisk grupp: Övriga antiepileptika ATC-kod: N03AX09 Verkningsmekanism: Resultat från farmakodynamiska studier tyder på att lamotrigin blockerar spänningskänsliga natriumkanaler. Det blockerar spänningsberoende ihållande repetitiva impulser i odlade neuron och hämmar patologisk frisättning av glutamat (den aminosyra som spelar huvudrollen vid genererandet av epileptiska anfall), såväl som glutamatframkallade utbrott av aktionspotentialer. 5.2 Farmakokinetiska uppgifter Absorption Lamotrigin absorberas snabbt och fullständigt från magtarmkanalen med försumbar förstapassage-effekt. Maximal plasmakoncentration uppnås cirka 2-3 timmar efter peroralt intag. Det föreligger hög interindividuell variation i maximal plasmakoncentration vid steady state. Tiden till maximal koncentration förlängs något vid samidigt födointag, men absorptionens omfattning påverkas inte. Farmakokinetiken är linjär upp till en dos av 450 mg, vilket är den högsta engångsdos som testats.

12 Distribution Bindningen av lamotrigin till plasmaproteiner är 55 %. Det är mycket osannolikt att ett undanträngande från plasmaproteiner skulle resultera i toxicitet. Distributionsvolymen är cirka 0,9-1,2 l/kg. Metabolism Lamotrigin inducerar i måttlig grad, beroende på dosen, sin egen metabolism. Detta leder till en 25% minskning av halveringstiden vid steady state vid doser om 150 mg två gånger dagligen. Det har dock inte påvisats att lamotrigin påverkar farmakokinetiken av andra antiepileptika och data tyder på att interaktion mellan lamotrigin och läkemedel metaboliserade av cytokrom P450-enzymer är osannolikt. UDP-glukuronosyltransferaser står för metabolismen av lamotrigin. Huvudmetaboliten är 2-N glukuronid som svarar för 65% av given dos och återfinns i urinen.. Elimination Clearance och halveringstid är oberoende av dosen. Den genomsnittliga halveringstiden hos friska vuxna är 24 till 35 timmar. Genomsnittligt clearance vid steady state är hos friska vuxna 39 ± 14 ml/min. Clearance sker huvudsakligen genom metabolism, följt av elimination av glukuroniderade metaboliter via urinen. Mindre än 10 % av dosen utsöndras oförändrad i urin medan cirka 2 % utsöndras i faeces. I en studie på patienter med Gilberts syndrom (glukuronyltransferasbrist) har genomsnittlig clearance konstaterats vara nedsatt med 32 % jämfört med kontrollgruppen, men värdena ligger inom det normala för den allmänna populationen. Halveringstiden för lamotrigin påverkas markant av annan samtidig behandling. Den genomsnittliga halveringstiden för lamotrigin reduceras till cirka 14 timmar vid samtidig administrering av enzyminducerande läkemedel såsom karbamazepin eller fenytoin och ökar till cirka 70 timmar vid samtidig administrering av enbart valproat (se avsnitt 4.2). Särskilda patientgrupper Äldre Resultaten från en farmakokinetisk populationsanalys inkluderande både unga och äldre patienter med epilepsi, som deltog i samma försök, visar att clearance för lamotrigin inte förändras i någon klinisk relevant grad. Efter singeldos minskade clearance med 12 % från 35 ml/min vid 20 års ålder till 31 ml/min vid 70 års ålder. Efter 48 veckors behandling var minskningen 10 % från 41 till 37 ml/min mellan åldersgrupperna. Dessutom studerades farmakokinetiken hos lamotrigin hos 12 friska äldre försökspersoner efter en singeldos på 150 mg. Genomsnittligt clearance hos de äldre (0,39 ml/min/kg) ligger inom området för det genomsnittliga clearancevärdet (0,31 till 0,65 ml/min/kg) som erhölls från 9 studier med icke-äldre vuxna, utom åldringar, efter singeldoser på 30 till 450 mg. Nedsatt njurfunktion Det finns inga erfarenheter av behandling med lamotrigin hos patienter med njursvikt. Farmakokinetiska studier med singeldoser hos individer med njursvikt tyder på att farmakokinetiken hos lamotrigin påverkas i mindre grad, men att plasmakoncentrationen av den huvudsakliga glukuronidmetaboliten ökar nästan 8 gånger på grund av nedsatt njurclearance. Nedsatt leverfunktion

13 En farmakokinetisk enkeldos-studie utfördes på 24 patienter med varierande grad av nedsatt leverfunktion med 12 friska försökspersoner som kontrollgrupp. Genomsnittliga clearance för lamotrigin var 0,31, 0,24, och 0,10 ml/min hos patienter med nedsatt leverfunktion av grad A, B och C (enligt Child-Pugh-klassifikation), jämfört med 0,34 ml/min i den friska kontrollgruppen. Generellt bör dosen minskas hos patienter med nedsatt leverfunktion av grad B och C (se avsnitt 4.2) 5.3 Prekliniska säkerhetsuppgifter I studier av reproduktions- och utvecklingstoxicitet hos gnagare och kaniner observerades inga teratogena effekter. Däremot observerades minskad fostervikt och fördröjd förbening vid exponeringsnivåer som var lägre än eller jämförbara med förväntad klinisk exponering. Eftersom högre exponeringsnivåer inte kunde testas hos djur på grund av maternell toxicitet har lamotrigins teratogena potential inte kartlagts vid doser överstigande den som ses vid klinisk exponering. Hos råttor observerades ökad fetal såväl som postnatal mortalitet när lamotrigin gavs sent under dräktighetstiden (dag 15-20). Dessa effekter sågs vid förväntad klinisk exponering. Djurförsök har inte påvisat någon nedsatt fertilitet på grund av lamotrigin. Lamotrigin minskar den fetala folsyranivån hos råttor. Folsyrabrist förmodas vara förenat med en ökad risk för medfödda missbildningar hos både djur och människor. 6 FARMACEUTISKA UPPGIFTER 6.1 Förteckning över hjälpämnen Mikrokristallin cellulosa Laktosmonohydrat Natriumstärkelseglykolat (typ A) Povidon K30 Magnesiumstearat 6.2 Inkompatibiliteter Ej relevant 6.3 Hållbarhet 2 år 6.4 Särskilda förvaringsanvisningar Inga särskilda förvaringsanvisningar. 6.5 Förpackningstyp och innehåll Tryckförpackning Aluminium/PVC/Aclar Förpackningsstorlekar: 1, 10, 14, 20, 21, 28, 30, 30x1, 42, 50, 50x1, 56, 60, 90, 100, 200 tabletter HDPE-behållare med PP-skruvlock: 100, 250 eller 500 tabletter. Eventuellt kommer inte alla förpackningsstorlekar att marknadsföras.

14 6.6 Särskilda anvisningar för destruktion Inga särskilda anvisningar 7 INNEHAVARE AV GODKÄNNANDE FÖR FÖRSÄLJNING ratiopharm GmbH Graf-Arco-Strasse 3 D Ulm Tyskland 8 NUMMER PÅ GODKÄNNANDE FÖR FÖRSÄLJNING Lamotrigin ratiopharm tablett 25 mg: Lamotrigin ratiopharm tablett 50 mg: Lamotrigin ratiopharm tablett 100 mg: Lamotrigin ratiopharm tablett 200 mg: DATUM FÖR FÖRSTA GODKÄNNANDE/FÖRNYAT GODKÄNNANDE DATUM FÖR ÖVERSYN AV PRODUKTRESUMÉN