Uppfunnet namn Styrka Farmaceutisk form Administreringssätt. marknadsföringsrätt. Mifegyne 200 mg Tablett Oral administrering

Transkript

1 BILAGA I LISTA ÖVER UPPFUNNA NAMN, FARMACEUTISK FORM, LÄKEMEDELSPRODUKTERNAS STYRKA, ADMINISTRERINGSSÄTT OCH INNEHAVARE AV MARKNADSFÖRINGSRÄTT I MEDLEMSSTATERNA 1

2 Medlemsstat Österrike Belgien Danmark Estland Finland Frankrike Tyskland Innehavare av marknadsföringsrätt Exelgyn 216 Boulevard St Germain, Paris France Exelgyn 216 Boulevard St Germain, Paris France Exelgyn 216 Boulevard St Germain, Paris France Exelgyn 216 Boulevard St Germain, Paris France Exelgyn 216 Boulevard St Germain, Paris France Exelgyn 216 Boulevard St Germain, Paris France Contragest GmbH Pharmavertrieb Kelsterbacher Str. 28 D Walldorf-Moerfelden Germany Uppfunnet namn Styrka Farmaceutisk form Administreringssätt 2

3 Grekland Lettland Luxemburg Norge Spanien Sverige Nederländerna Förenade kungariket Exelgyn 216 Boulevard St Germain, Paris France Exelgyn 216 Boulevard St Germain, Paris France Exelgyn S.A. 216 Boulevard St Germain, Paris France Exelgyn 216 Boulevard St Germain, Paris France Exelgyn 216 Boulevard St Germain, Paris France Exelgyn 216 Boulevard St Germain, Paris France Bipharma B.V. Postbus AD Weesp The Netherlands Exelgyn 216 Boulevard St Germain, Paris France 3

4 BILAGA II VETENSKAPLIGA SLUTSATSER OCH SKÄL TILL ÄNDRING AV PRODUKTRESUMÉ OCH BIPACKSEDEL FRAMLAGDA AV EMEA 4

5 VETENSKAPLIGA SLUTSATSER SAMMANFATTNING AV DEN VETENSKAPLIGA UTVÄRDERINGEN AV LÄKEMEDEL INNEHÅLLANDE MIFEPRISTON (se bilaga I) Mifepriston är en syntetisk steroid med en progesteronblockerande effekt som beror på konkurrens med progesteron vid progesteronreceptorerna. Vid doser som är större än eller lika med 1 mg/kg hämmar mifepriston effekten av progesteron på endometriet och myometriet. Under graviditet ökar mifepriston myometriets känslighet för prostaglandinets kontraktionsinducerande effekt. Vid tidigt avbrytande av en graviditet leder kombinationen av mifepriston följt av en prostaglandinanalog till att andelen fullständiga aborter stiger till cirka 95 procent av fallen och att avstötningen av embryot påskyndas. Frankrike uppmanade Kommittén för humanläkemedel (CHMP) att yttra sig om förhållandet nytta/risk för mifepriston när det gäller effekt och säkerhet för den godkända dosen på 600 mg mifepriston i indikationen medicinskt avbrytande av intrauterin graviditet tillsammans med en prostaglandinanalog jämfört med en dos på 200 mg mifepriston. Dessutom hade Frankrike vissa farhågor som gäller säker användning av mifepriston. Mot bakgrund av tillgängliga kliniska data inklusive litteratur och internationella kliniska riktlinjer kom CHMP fram till den dosering av mifepriston som skall användas i kombination med en prostaglandinanalog (gemeprost eller misoprostol) i indikationen för medicinskt avbrytande av intrauterin graviditet tillsammans med en prostaglandinanalog (gemeprost eller misoprostol) upp till 63 dagars amenorré. CHMP bekräftade användningen av dosen 600 mg mifepriston med 400 µg misoprostol oralt eller 1 mg gemeprost vaginalt för avbrytande av graviditet upp till 49 dagar, och förlängde användningen av dosen 600 mg i kombination med 1 mg gemeprost vaginalt för avbrytande av graviditet upp till 63 dagars amenorré. Dessutom rekommenderade CHMP den alternativa dosen mifepriston 200 mg i kombination med 1 mg gemeprost vaginalt för avbrytande av graviditet upp till 63 dagars amenorré. På grundval av tillgängliga publicerade data anser CHMP att gemeprost vaginalt i kombination med mifepriston är en kraftfullare prostaglandin än misoprostol oralt. Även om det endast finns begränsade data för kombinationen mifepriston 200 mg + gemeprost 1 mg anser CHMP att liknande höga resultat uppnåtts för fullständig abort och pågående graviditet som de som uppnåtts för kombinationen mifepriston 600 mg + gemeprost 1 mg. På grundval av icke jämförande studier anser CHMP att effekten mätt som uppnådda resultat är jämförbar mellan doserna 200 mg och 600 mg mifepriston när de används med 1 mg gemeprost vaginalt för medicinsk abort upp till 49 dagars amenorré och mellan 50 och 63 dagars amenorré. För pågående graviditeter anser CHMP emellertid det acceptabelt att bibehålla dosen 600 mg mifepriston för avbrytande av graviditet upp till 49 dagars havandeskap när det används i kombination med 400 µg orala misoprostoltabletter. På grundval av 3 icke jämförande studier anser CHMP att man inte har stöd för oföränderlig effekt med mifepriston 200 mg i kombination med misoprostol 400 µg oralt. När det gäller säker användning av tekniker för avbrytande av graviditet och därtill hörande användning av prostaglandinanaloger, t.ex. misoprostoltabletter, bekräftar CHMP att misoprostol oralt endast får användas tillsammans med en dos på 600 mg mifepriston för medicinsk abort upp till 49 dagars amenorré. Några mycket sällsynta fall av toxisk chock med dödlig utgång har rapporterats efter medicinsk abort med användning av 200 mg mifepriston följt av icke auktoriserad vaginal administration av misoprostoltabletter för oral användning. CHMP rekommenderar därför kliniskt verksamma att respektera den godkända regimen med 600 mg mifepriston och 400 µg misoprostol oralt, och upprepar att detta icke godkända bruk är förknippat med stora risker. Därefter harmoniserade CHMP indikationerna för mifepriston i EU. 5

6 På grundval av dessa iakttagelser kom CHMP fram till att uppnådda resultat för mifepriston beror på amenorréns varaktighet, typen av prostaglandin och därtill hörande administreringsväg. I fråga om säkerhet kom CHMP fram till några kompletterande varningar och försiktighetsåtgärder som kommer att föras in i produktresumén, såsom risken för kraftiga blödningar, samtidig behandling med andra läkemedel, ömsesidig inverkan, risker för vissa populationer, infektioner och uppföljning av patienter som avbryter en graviditet. Produktresumén har blivit grundligt omarbetad, och motsvarande ändringar har förts in i bipacksedeln. SKÄL TILL ÄNDRING AV PRODUKTRESUMÉ OCH BIPACKSEDEL CHMP är av den uppfattningen att förhållandet mellan fördelar och risker för mifepriston i de godkända indikationerna är fördelaktigt med beaktande av följande: - Kommittén behandlade hänskjutningsförfarandet om läkemedel innehållande mifepriston i enlighet med artikel 31 i direktiv 2001/83/EG i dess ändrade lydelse. - Kommittén kom fram till att mifepriston är effektivt i indikationen för medicinskt avbrytande av intrauterin graviditet tillsammans med en prostaglandinanalog (gemeprost eller misoprostol) upp till 49 dagars amenorré när det ges i dosen 200 mg eller 600 mg mifepriston + 1 mg gemeprost eller 600 mg mifepriston µg misoprostol. Kommittén kom även fram till att mifepriston är effektivt i indikationen för medicinskt avbrytande av intrauterin graviditet tillsammans med en prostaglandinanalog (gemeprost eller misoprostol) mellan 50 och 63 dagars amenorré när det ges i dosen 200 mg eller 600 mg mifepriston + 1 mg gemeprost. - Kommittén medgav att några mycket sällsynta fall av toxisk chock med dödlig utgång på grund av endometrit orsakad av Clostridium sordelli har rapporterats efter medicinsk abort med användning av 200 mg mifepriston följt av icke auktoriserad vaginal administration av misoprostoltabletter för oral användning. Mot bakgrund av tillgängliga data kom CHMP fram till att en potentiell koppling till användningen av mifepriston kan uteslutas, men upplysningar i detta hänseende inkluderades i avdelningarna 4.4 och 4.8 i produktresumén. Dessutom tillfogades vissa uppgifter med avseende på läkemedlets säkerhet till produktresumén, såsom risken för kraftiga blödningar, samtidig behandling med andra läkemedel, ömsesidig inverkan, risker för vissa populationer, infektioner och uppföljning av patienter som avbryter en graviditet. - Kommittén fann därför att förhållandet mellan risk och nytta för läkemedel innehållande mifepriston är fördelaktigt för indikationen medicinskt avbrytande av intrauterin graviditet tillsammans med en prostaglandinanalog (gemeprost eller misoprostol) upp till 63 dagars amenorré. CHMP rekommenderar därför att godkännanden för försäljning för de läkemedel som anges i bilaga I för vilka ändring av relevanta avdelningar i produktresuméerna och bipacksedlarna anges i bilaga III skall bibehållas.

7 BILAGA III PRODUKTRESUMÉ, MÄRKNING OCH BIPACKSEDEL

8 PRODUKTRESUMÉ

9 1. LÄKEMEDLETS NAMN Mifegyne 200 mg tabletter 2. KVALITATIV OCH KVANTITATIV SAMMANSÄTTNING Varje tablett innehåller 200-mg mifepriston. För en fullständig lista över verksamma substanser, se del LÄKEMEDELSFORM Tablett. 4. KLINISKA UPPGIFTER För avbrytande av graviditet kan Mifegyne och prostaglandin endast förskrivas och Administreras i enlighet med landets nationellalagstiftning och förordningar. 4.1 Terapeutiska indikationer 1-Medicinskt avbrytande av intrauterin graviditet. Tillsammans med en prostaglandinanalog, upp till 63 dagars amenorré. 2-Uppmjukning och dilatation av cervix uteri före kirurgisk abort under den första trimestern. 3-Förberedelse för effekten av prostaglandinanaloger vid avbrytande av graviditeten av medicinska skäl (efter den första trimestern). 4-Förlossningsinduktion vid intrauterin fosterdöd. Hos patienter där inte prostaglandin eller oxytocin kan användas. 4.2 Dosering och administreringssätt 1-Medicinskt avbrytande av intrauterin graviditet Administreringsmetoden kommer att se ut enligt följande: Upp till 49 dagars amenorré: 600 mg mifepriston (dvs. 3 tabletter på 200 mg vardera) tas som en peroral engångsdos, och följs 36 till 48 timmar senare av administrering av en prostaglandinanalog; misoprostol 400 µg oralt, eller gemeprost 1 mg vaginalt. Alternativt kan 200 mg mifepristone även tas som en peroral engångsdos, om det följs 36 till 48 timmar senare av administrering av prostaglandinanalogen gemeprost 1 mg vaginalt (se del 5.1. farmakodynamiska egenskaper). Mellan dagars amenorré: 600 mg mifepriston (dvs. 3 tabletter på 200 mg vardera) tas som en peroral engångsdos, och följs 36 till 48 timmar senare av administrering av en prostaglandinanalog; gemeprost 1 mg vaginalt

10 Alternativt kan 200 mg mifepristone även tas som en peroral engångsdos, om det följs 36 till 48 timmar senare av administrering av prostaglandinanalogen gemeprost 1 mg vaginalt (se del 5.1. farmakodynamiska egenskaper). 2-Uppmjukning och dilatation av cervix uteri före kirurgisk abort under den första trimestern 200 mg mifepriston (en tablett), som följs av en kirurgisk abort efter 36 till 48 (men inte senare) timmar. 3-Förberedelse för effekten av prostaglandinanaloger vid avbrytande av graviditeten av medicinska skäl 600 mg mifepriston (dvs. 3 tabletter på 200 mg vardera) som tas som en peroral engångsdos, 36 till 48 timmar före planerad prostaglandinadministrering, vilken kan upprepas så ofta som det behövs. 4-Förlossningsinduktion vid intrauterin fosterdöd 600 mg mifepriston (dvs. 3 tabletter på 200 mg vardera) som en daglig peroral engångsdos, två dagar i följd. Förlossningen bör sättas igång med hjälp av annan metod, om inget värkarbete startat inom 72 timmar efter den första dosen av mifepriston. 4.3 Kontraindikationer Mifegyne FÅR ALDRIG förskrivas i följande fall. Vid alla indikationer: - kronisk binjuresvikt, - överkänslighet mot den aktiva substansen eller mot något hjälpämne, - svår astma som ej kontrolleras av behandling, - ärftlig porfyri. Vid indikationen Medicinskt avbrytande av intrauterin graviditet i första trimestern - graviditeten ej bekräftad med ultraljudsundersökning eller biologiskt test, - graviditet efter mer än 63 dagars amenorré, - misstänkt extrauterin graviditet, - kontraindikation för vald prostaglandinanalog. Vid indikationen: uppmjukning och dilatation av cervix före kirurgisk abort: - graviditeten ej bekräftad med ultraljudsundersökning eller biologiskt test, - graviditet efter 84 dagars amenorré eller längre, - misstänkt extrauterin graviditet, Förberedelse för effekten av prostaglandinanaloger vid medicinskt avbrytande av graviditet (efter andra trimestern): - kontraindikationer för vald prostaglandinanalog Förlossningsinduktion vid intrauterin fosterdöd Om behandlingen behöver ges i kombination med ett prostaglandin, se kontraindikationer för vald prostaglandinanalog. 4.4 Varningar och försiktighetsmått Varningar

11 Eftersom det saknas specifika studier, rekommenderas inte Mifegyne hos patienter med: - njursvikt, - leversvikt, - undernäring. 1-Medicinskt avbrytande av intrauterin graviditet Den medicinska abortmetoden kräver aktiv medverkan av kvinnan, som måste vara väl informerad om förutsättningarna för metoden: - att behandlingen skall kombineras med prostaglandin, som administreras vid ett andra besök, - att ett återbesök (ett tredje besök) måste ske inom 14 till 21 dagar efter intag av Mifegyne för att fastställa att aborten är fullständig, - att den medicinska abortmetoden kan misslyckas, vilken kan leda till att graviditeten avbryts med hjälp av annan metod. Om en graviditet inträffat med ett intrauterint preventivmedel på plats, måste detta alltid avlägsnas före behandling med Mifegyne. Aborten kan äga rum innan prostaglandin hunnit ges (i cirka 3% av fallen). Även i sådana fall är ett återbesök nödvändigt för att fastställa att aborten är komplett och uterus tom. Risker med metoden - Utebliven effekt Den icke försumbara risken för utebliven effekt, dvs inkomplett abort eller fortsatt graviditet, vilket inträffar i 1,3 till 7,5 % av fallen, innebär att ett återbesök är absolut nödvändigt för att fastställa att aborten är fullständig. - Blödningar Patienten måste informeras om att långvarig vaginal blödning (i genomsnitt cirka 12 dagar eller mer efter behandling med Mifegyne) som kan vara riklig förekommer. Blödningar förekommer hos nästan alla och är inte på något sätt ett bevis på att aborten är fullständig. Patienten måste informeras om att hon inte bör resa långt bort från behandlande klinik, så länge som en fullständig abort inte konstaterats. Hon bör få exakta instruktioner om vem hon skall kontakta och vart hon skall vända sig i händelse av uppdykande problem, särskilt vid en mycket riklig, vaginal blödning. Ett kontrollbesök måste äga rum inom 14 till 21 dagar efter behandling med Mifegyne för att med lämplig metod (klinisk undersökning, ultraljudsundersökning och/eller mätning av beta-hcg) säkerställa att aborten är fullständig och att den vaginala blödningen upphört. I händelse av kvarstående blödning (även lätt) efter återbesöket, bör ny kontroll göras inom ett par dagar för att fastställa att blödningen upphört. Vid misstanke om att graviditeten ej avbrutits, kan ytterligare ultraljudsundersökning behöva göras för att bekräfta detta. En vaginal blödning som kvarstår längre än 21 dagar kan tyda på inkomplett abort eller på en ej observerad extrauterin graviditet, och lämplig behandling måste i så fall övervägas. I händelse av en pågående graviditet, som diagnostiserats efter återbesöket, bör kvinnan föreslås ett avbrytande med annan abortmetod. Eftersom rikliga blödningar, som kräver exeres, förekommer i 0 till 1,4% av fallen efter en medicinsk abort, bör specialistbedömning erbjudas patienter med rubbningar av hemostasen, med ökad

12 blödningsbenägenhet, eller vid anemi. Beslutet om medicinsk eller kirurgisk abortmetod bör fattas i samråd med specialistläkare beroende på typ av hemostasrubbning och graden av anemi. Infektion: Mycket sällsynta fall av dödlig toxisk chock orsakad av endometrit med Clostridium sordellii, med klinisk bild utan feber eller utan andra tydliga symptom på infektion, har rapporterats efter medicinsk abort, där man använt 200 mg mifepriston följt av icke auktoriserad vaginal tillförsel av misoprostoltabletter för oral användning. Läkare skall vara medvetna om denna potentiellt dödliga komplikation. 2-Uppmjukning och dilatation av cervix uteri före kirurgisk abort För full behandlingseffekt måste användning av Mifegyne följas av en kirurgisk abort 36 till 48 timmar senare, men inte därefter. Risker relaterade till behandlingsmetoden - Blödningar Kvinnan skall informeras om risken för en vaginal blödning, som kan vara riklig, efter intag av Mifegyne. Hon skall vidare informeras om att det finns en liten risk att abort inträffar före det kirurgiska ingreppet (även om denna risk är minimal) och hon skall informeras om vart hon skall vända sig för att kontrollera att aborten är fullständig, eller vid andra akuta problem. Eftersom rikliga blödningar, som kräver exeres, förekommer i 1% av fallen, bör specialistvård ges till patienter med rubbningar av hemostasen, ökad blödningsbenägenhet, eller svår anemi. - Övriga risker Övriga risker är dem som gäller vid kirurgisk abort. Information bör ges om att även det kirurgiska ingreppet kan innebära risker. 3- I samtliga fall Användning av Mifegyne kräver Rh-bestämning och, vid behov, förebyggande av Rh-immunisering, liksom andra allmänna åtgärder som brukar vidtas vid avbrytande av graviditet. Under de kliniska prövningarna förekom att det inträffade fall av ny graviditet efter utstötning av fostret men innan återkomst av menstruation. För att undvika en ny graviditet exponeras för mifepriston, rekommenderas att konception undviks under den kommande menstruationscykeln. Tillförlitlig antikonception bör därför påbörjas så tidigt som möjligt efter tillförsel av Mifepriston. Försiktighetsmått 1- I samtliga fall I händelse av en misstänkt akut binjuresvikt, rekommenderas tillförsel av dexametason. 1 mg dexametason motverkar en dos på 400 mg mifepriston. På grund av den antiglukokortikoida aktiviteten hos mifepriston kan effekten av en långvarig behandling med kortikosteroider, inklusive inhalerade kortikosteroider hos astmatiska patienter, minska under 3 4 dagar efter intag av Mifegyne. Behandlingen bör justeras. Behandlingseffekten av den medicinska abortmetoden skulle teoretiskt kunna minska p.g.a. den prostaglandinhämmande effekten av antiinflammatoriska läkemedel (NSAID), inklusive acetylsalicylsyra. Begränsad erfarenhet har dock visat att tillförsel av NSAID samma dag som prostaglandinbehandlingen inte har någon negativ effekt på mifepristonets eller prostaglandinets verkan på cervixmognad eller uteruskontraktioner och reducerar inte den kliniska effektiviteten vid medicinsk abort.

13 2-Medicinskt avbrytande av intrauterin graviditet Enstaka men allvarliga kardiovaskulära komplikationer har rapporterats efter intramuskulär tillförsel av prostaglandinanaloger. Av denna anledning ska kvinnor som ligger i riskzonen för kardiovaskulär sjukdom eller med känd kardiovaskulär sjukdom uppmärksammas speciellt. Metod för prostaglandinbehandling Under tillförsel och under de följande tre timmarna ska patienten övervakas vid behandlingscentret för att inte eventuella akuta effekter av prostaglandinet skall missas. Behandlingscentret måste vara utrustat med lämplig medicinsk utrustning. Vid hemgång från behandlingscentret skall kvinnan förses med lämplig medicinering efter behov och få tillräcklig rådgivning om möjliga väntade symptom och ges möjlighet att nå behandlingscentret direkt via telefon eller genom återbesök. 3-Med avseende på sekventiell användning av Mifegyne - Prostaglandin, oavsett indikation Relevanta råd om försiktighet i samband med använt prostaglandin skall följas. 4.5 Interaktioner med andra läkemedel och övriga interaktioner Inga studier om interaktion med andra läkemedel har gjorts. Det är på basis av mifepristonets CYP3A4-metabolism möjligt att ketokonazol, itrakonazol, erytromycin och grapefruktjuice kan hämma dess metabolism (öka mifepristons serumnivåer). Vidare kan rifampicin, dexametason, johannesört och vissa antikonvulsiva medel (fenytoin, fenobarbital, karbamazepin) inducera mifepristons metabolism (sänka mifepristons serumnivåer). Baserat på information om in vitro hämning, kan samtidig tillförsel av mifepriston leda till en ökning av serumnivåerna av vissa läkemedel som är CYP3A4-substrat. På grund av den långsamma elimineringen av mifepriston från kroppen, kan sådan interaktion observeras under en längre period efter dess administrering. Därför skall försiktighet iakttas när mifepriston administreras med läkemedel som är CYP3A4-substrat och som har en smal terapeutisk bredd, inklusive vissa substanser som används under allmän anestesi. 4.6 Graviditet och amning Hos försöksdjur (se 5.3 Prekliniska säkerhetsuppgifter) förhindrar mifepristonets abortframkallande effekt en korrekt bedömning av molekylens eventuella teratogena effekt. Med subabortiva doser har isolerade fall av missbildningar hos kaniner observerats, men inte hos råtta eller mus, och fallen är för få för att anses ha betydelse eller kunna tillskrivas mifepriston. Hos människa går det inte att bedöma om orsakssamband finns mellan de enstaka fall av fostermissbildning som rapporterats efter graviditet som fortsatt efter mifepriston enbart, eller efter mifepriston i kombination med prostaglandin. Därför är data alltför begränsade för att avgöra huruvida molekylen är en human teratogen. Följaktligen: - Kvinnor skall informeras om att efterkontrollen är absolut nödvändig, på grund av risken för fortsatt graviditet och på grund av den okända risken för fostret (se 4.4 Särskilda varningar och försiktighetsmått). - Om ett misslyckande av metoden diagnostiseras vid efterkontrollen (viabel pågående graviditet) och om patienten fortfarande samtycker, bör aborten fullföljas med en annan abortmetod. - Om patienten vill fortsätta graviditeten, är tillgängliga data alltför begränsade för att motivera ett avbrytande av en exponerad graviditet. I sådant fall bör graviditeten följas noggrant med ultraljud.

14 Amning Mifepriston är en lipofil förening och kan teoretiskt utsöndras i moderns bröstmjölk. Det finns emellertid inga tillgängliga data. Följaktligen skall mifepriston undvikas vid amning. 4.7 Effekter på förmågan att framföra fordon och använda maskiner Inga studier har utförts. 4.8 Biverkningar Urogenital - Blödningar Rikliga blödningar förekommer i cirka 5% av fallen och kan kräva exeres, dvs. skrapning i upp till 1.4% av fallen. - Livmodersammandragningar eller kramper förekommer (hos 10 till 45%) timmarna efter tillförsel av prostaglandin. - Vid abortinduktion under andra trimestern, eller vid förlossningsinduktion på grund av intrauterin fosterdöd under tredje trimestern, har enstaka fall av uterusruptur rapporterats efter tillförsel av prostaglandin. Dessa rapporterna har speciellt förekommit hos multipara kvinnor eller hos kvinnor som tidigare genomgått kejsarsnitt. - Infektion efter abort. Misstänkta eller bekräftade infektioner (endometrit, bäckeninflammation (PID) har rapporterats hos färre än 5% av kvinnorna. - Mycket sällsynta fall av dödlig toxisk chock orsakad av endometrit med Clostridium sordellii, med klinisk bild utan feber eller utan andra tydliga symptom på infektion, har rapporterats efter medicinsk abort, där man använt 200 mg mifepriston följt av icke auktoriserad vaginal tillförsel av misoprostoltabletter för oral användning. Läkare skall vara medvetna om denna potentiellt dödliga komplikation. (se avsnitt 4.4 speciella varningar och speciella försiktighetsanvisningar). Gastrointestinala - Kramper, lätta eller måttliga (vanliga). - Illamående, kräkningar, diarré (dessa biverkningar relaterade till prostaglandinanvändning rapporteras ofta). I sällsynta fall lågt blodtryck (0.25%) Överkänslighet och hud - Överkänslighet: hudutslag (ovanliga, 0.2%), enstaka fall av urtikaria. - Enstaka fall av erytrodermi, knölros och epidermal nekrolys har också rapporterats. Övriga system Enstaka fall av huvudvärk, sjukdomskänsla, vagala symptom (blodvallningar, yrsel, frossa har rapporterats) och feber. 4.9 Överdos Inga fall av överdosering har rapporterats. I händelse av ett oavsiktligt stort intag kan tecken på binjuresvikt förekomma. Tecken på akut intoxikation kan kräva specialistbehandling, inklusive administrering av dexametason.

15 5. FARMAKOLOGISKA EGENSKAPER 5.1 Farmakodynamiska egenskaper ÖVRIGA KÖNSHORMONER OCH MODULATOR FÖR FORTPLANTNINGSFUNKTIONEN/PROGESTERONBLOCKERARE. ATC-grupp: GO3XB01. Mifepriston är en syntetisk steroid med en antiprogesteron effekt som en följd av bindning till progesteronreceptorn. Vid doser från 3 till 10 mg/kg peroralt hämmar det effekten av endogent eller exogent progesteron hos olika djurarter (råtta, mus, kanin eller apa). Denna effekt manifesteras i form av abort hos gnagare. Hos kvinnor motverkar mifepriston progesteronets effekter på endometriet och på myometriet vid doser som är större än eller motsvarar 1 mg/kg. Under graviditeten ökar mifepriston myometriets känslighet för den kontraktionsinducerande effekten av prostaglandin. Under den första trimestern möjliggör förbehandling med mifepriston dilatation av cervix uteri. Medan kliniska data har visat att mifepriston underlättar dilatation av cervix, finns det inga tillgängliga data som visar att detta leder till färre tidiga eller sena komplikationer vid dilatationsproceduren. Vid önskan om avbrytande av tidig graviditet, leder kombinationen av mifepriston, följt av en prostaglandinanalog, till att en fullständig abort sker i cirka 95% av fallen samt att utstötningen av graviditeten påskyndas. I kliniska prövningar varierar resultaten obetydligt oberoende av använt prostaglandin och användningstid. Lyckat resultat, dvs komplett abort, uppnås hos cirka 95% av patienter, då 600 mg mifepriston kombineras med peroralt misoprostol 400 µg vid amenorré upp till 49 dagar. Om 600 mg mifepriston kombineras med gemeprost vaginalt uppnås komplett abort hos cirka 98% av patienter vid amenorré upp till 49 dagar och hos cirka 95% vid amenorré upp till 63 dagar. I olika kliniska prövningar och beroende på vilket prostaglandin som använts, varierar graden av utebliven eller inkomplett abort. Misslyckad behandling inträffar hos 1.3 till 7.5% vid tillförsel av Mifegyne följt av en prostaglandinanalog, enligt följande: - I 0 till 1.5% av fallen fortsätter graviditeten, - I 1.3 till 4.6% av fallen är aborten inkomplett, dvs graviditeten är inte helt utstött - I 0 till 1.4% av fallen är en exeres av livmodern nödvändig pga blödning Vid graviditeter upp till 49 dagars amenorré, kan man från jämförande studier mellan 200 mg och 600 mg mifepriston i kombination med 400µg misoprostol oralt inte utesluta en något ökad risk för fortsatt graviditet med dosen på 200 mg. Vid graviditeter upp till 63 dagars amenorré, tyder jämförande studier mellan 200 mg och 600 mg mifepristone i kombination med 1 mg gemeprost vaginalt på att 200 mg mifepriston kan vara lika effektivt som 600 mg mifepriston: Komplett abort förekom med 200 mg och 600 mg mifepristone hos 93.8% respektive 94.3% av kvinnor med < 57 dagars amenorré (n=777; WHO 1993) och hos 92.4% respektive 91.7% av kvinnor med 57 till 63 dagars amenorré (n=896; WHO 2001). Förekomsten av fortsatt graviditet med 200 mg och 600 mg var 0.5% respektive 0.3%, hos kvinnor med < 57 dagars amenorré, och 1.3% respektive 1.6% hos kvinnor med 57 till 63 dagars amenorré.

16 Kombinationer av mifepriston med prostaglandinanaloger andra än misoprostol och gemeprost har inte studerats. Om mifepriston ges i en dos på 600 mg, 36 till 48 timmar före administrering av prostaglandin för avbrytande av graviditeten av medicinska skäl efter den första trimestern, förkortas abortinduktionens intervall samt minskas de prostaglandindoser som krävs för utstötningen av graviditeten. När mifepriston används för förlossningsinduktion på grund av intrauterin fosterdöd, inducerar medlet utstötningen av fostret utan andra läkemedel i cirka 60% av fallen inom 72 timmar efter den första dosen. Om detta inträffar, är det inte nödvändigt att administrera prostaglandin eller oxytocin. Mifepriston binder till glukokortikoidreceptorn. Hos djur hämmar det dexametasonets effekt vid doser på 10 till 25 mg/kg. Hos människa manifesteras antiglukokortikoideffekten vid en dos motsvarande eller större än 4,5 mg/kg genom en kompensatorisk förhöjning av ACTH och kortisol. Den glukokortikoida bioaktiviteten (GBA) kan vara sänkt i flera dagar som följd av en enda dos av 200 mg mifepriston för att avbryta en graviditet. Den kliniska innebörden av detta är oklar, men förekomsten av kräkningar och illamående kan emellertid öka hos känsliga kvinnor. Mifepriston har en svag antiandrogen effekt, som endast visar sig hos djur under långvarig administrering av mycket höga doser. 5.2 Farmakokinetiska uppgifter Mifepriston absorberas snabbt efter peroral administrering av en engångsdos på 600 mg. Maximal plasmakoncentration på of 1.98 mg/l uppnås efter 1,30 timmar (genomsnittet för 10 patienter). Det finns inget linjärt svar på dosering. Efter distributionsfasen är elimineringen först långsam, med en halveringstid på mellan ca. 12 och 72 timmar, och därefter minskar koncentrationen snabbare med en halveringstid på 18 timmar. Med teknik för radioreceptoranalys har den slutliga halveringstiden visat sig vara upp till 90 timmar, inklusive alla mifepristonets metaboliter som kan binda till progesteronreceptorer. Efter administrering av låga doser mifepriston (20 mg peroralt eller intravenöst) är den absoluta biotillgängligheten 69% I plasma är mifepriston till 98% bundet till plasmaproteinerna albumin och huvudsakligen alfa-1- syraglykoprotein (AAG), till vilken bindningen är mättnadsbar. På grund av denna specifika bindning är distributionsvolymer och plasmafrigörelse av mifepriston omvänt proportionella till plasmakoncentrationen av AAG. N-demetylering och slutlig hydroxylering av 17-propynylkedjan är primära metabola vägar för oxidativ metabolism i levern. Mifepristonets metaboliter utsöndras huvudsakligen i faeces. Efter administrering av 600 mg radioaktivt märkt mifepriston, återfanns 10% av den totala radioaktiviteten i urinen och 90% i avföringen. 5.3 Prekliniska säkerhetsuppgifter I toxikologiska studier på råtta och apa i upp till 6 månader gav mifepriston effekter som var relaterade till dess antihormonella (antiprogesteron, antiglukokortikoid och antiandrogen) aktivitet. I reproduktionstoxikologiska studier verkar mifepriston som ett potent abortmedel. Ingen teratogen effekt observerades hos råtta och mus, vars foster överlevde en exponering. Hos kaniner, vars foster

17 överlevde en exponering, förekom isolerade fall av allvarliga abnormaliteter (skalle, hjärna och ryggmärg). Antalet fostermissbildningar var inte statistiskt signifikant ökade och något doseffektsamband observerades inte. Hos apa var antalet foster som överlevde mifepristonets abortframkallande effekt otillräckligt för en slutlig utvärdering. 6. FARMACEUTISKA UPPGIFTER 6.1 Förteckning över hjälpämnen 6.2 Blandbarhet 6.3 Hållbarhet 6.4 Särskilda förvaringsanvisningar 6.5 Förpackningstyp och innehåll 6.6 Speciell försiktighet vid avfallshantering <och annan hantering> 7. INNEHAVARE AV GODKÄNNANDE FÖR FÖRSÄLJNING [Se bilaga I Att kompletteras i respektive land] 8. NUMMER PÅ GODKÄNNANDE FÖR FÖRSÄLJNING 9. DATUM FÖR FÖRSTA GODKÄNNANDE/FÖRNYAT GODKÄNNANDE 10. DATUM FÖR ÖVERSYN AV PRODUKTRESUMÉN

18 MÄRKNING BIPACKSEDEL

19 MÄRKNING

20 UPPGIFTER SOM SKALL FINNAS PÅ DEN YTTRE FÖRPACKNINGEN {FÖRPACKNINGSTYP} 1. NAMN PÅ LÄKEMEDELSPRODUKTEN Mifegyne 200 mg tabletter Mifepriston 2. FÖRTECKNING ÖVER AKTIV(A) SUSTANS(ER) Mifepriston 200 mg 3. FÖRTECKNING ÖVER HJÄLPÄMNEN 4. FARMACEUTISK FORM OCH INNEHÅLL 5. METOD OCH ADMINISTRERINGSVÄG Peroralt. Läs förpackningsbroschyren före användning. 6. SÄRSKILD VARNING OM ATT LÄKEMEDELSPRODUKTEN MÅSTE FÖRVARAS UTOM RÄCK- OCH SYNHÅLL FÖR BARN Förvara utom räck- och synhåll för barnen. 7. ANDRA SPECIELLA VARNINGAR, VID BEHOV 8. UTGÅNGSDATUM Utgångsdat. {månad/år} 9. SPECIELLA FÖRVARINGSVILLKOR

21 10. SÄRSKILD FÖRSIKTIGHET FÖR AVFALLSHANTERING AV OANVÄNDA LÄKEMEDELSPRODUKTER ELLER AVFALL FRÅN SÅDANA LÄKEMEDELSPRODUKTER, OM LÄMPLIGT 11. NAMN OCH ADRESS PÅ INNEHAVARE AV GODKÄNNANDE FÖR FÖRSÄLJNING [Se bilaga 1 - Att kompletteras i respektive land] 12. NUMMER PÅ GODKÄNNANDE FÖR FÖRSÄLJNING 13. BATCHNUMMER Batch nr. Utgångsdatum {månad/år} 14. GENERELL KLASSIFICERING FÖR LEVERANS 15. ANVÄNDARINSTRUKTIONER 16. LÄSVÄNLIG INFORMATION

22 MINIMIEGENSKAPER SOM SKALL SYNAS PÅ BLISTER {BESKAFFENHET/TYP} 1. NAMN PÅ LÄKEMEDELSPRODUKTEN Mifegyne 200 mg tabletter Mifepriston 2. NAMN PÅ INNEHAVARE AV GODKÄNNANDE FÖR FÖRSÄLJNING [Se bilaga 1 - Att kompletteras i respektive land] 3. UTGÅNGSDATUM Utgångsdat. {månad/år} 4. BATCHNUMMER Batch nr. 5. ÖVRIGT

23 MÄRKNING

24 BIPACKSEDEL: INFORMATION TILL ANVÄNDAREN Mifegyne 200 mg tabletter Mifepristone Läs hela denna broschyr noggrant innan du intar detta läkemedel. - Behåll denna broschyr. Du kommer att behöva läsa den igen. - Om du har några ytterligare frågor, skall du ställa dessa till din läkare. - Detta läkemedel har föreskrivits dig. Ge det inte till någon annan. Det kan skada dem, även om deras symptom är desamma som dina. - Skulle någon av bieffekterna bli allvarliga eller om du noterar några bieffekter som inte listas i denna broschyr, är det bra om du berättar det för din läkare. I denna broschyr: 1. Vad är Mifegyne och vad används det för 2. Innan du intar Mifegyne 3. Hur du intar Mifegyne 4. Eventuella biverkningar 5. Hur du förvarar Mifegyne 6. Vidare information 1. VAD ÄR MIFEGYNE OCH VAD ANVÄNDS DET FÖR Mifegyne är ett antihormon som hämmar progesteronets effekt, ett hormon som är nödvändigt för att graviditeten ska kunna fortsätta. Mifegyne kan därför orsaka abort. Det kan även användas för att mjuka upp och vidga ingången (cervix) till livmodern (uterus). Mifegyne rekommenderas för följande indikationer: 1) För medicinskt avbrytande av graviditet: - inte senare än 63 dagar efter senaste menstruationens första dag, - i kombination med en annan behandling kallad prostaglandin (ett ämne som hjälper till att öka livmoderns sammandragningar) vilken intas 36 till 48 timmar efter att du tagit Mifegyne. 2) För att mjuka upp och dilatera (vidga) cervix före kirurgisk abort under den första trimestern. 3) Som förbehandling innan prostaglandin administreras för avbrytande av graviditet av medicinska skäl bortom 3 månaders graviditet. 4) För att inducera förlossningen i fall där fostret har dött i livmodern och där det inte är möjligt att använda andra medicinska behandlingar (prostaglandin eller oxytocin). 2. INNAN DU INTAR MIFEGYNE TA INTE MIFEGYNE: I samtliga fall, - Om du är allergisk (överkänslig) mot den aktiva substansen mifepristone eller något av övriga innehållsämnen i Mifegyne, - om du lider av binjuresvikt, - om du lider av svår astma, som inte kan behandlas med adekvat medicinering - om du har ärftlig porfyri. Dessutom, För avbrytande av graviditet efter 63 dagars amenorré: - om din graviditet inte har bekräftats genom ett biologiskt test eller ultraljud, - om den första dagen på din senaste menstruation var för mer än 63 dagar sedan, - om din läkare misstänker en extrauterin graviditet (det befruktade ägget har fäst sig utanför livmoderhåligheten),

25 - på grund av behovet att föreskriva prostaglandin tillsammans med Mifegyne, måste du ta denna behandling om du är allergisk mot prostaglandin. För att mjuka upp och vidga cervix (livmoderhalsen) före kirurgisk abort: - om graviditeten inte har bekräftats genom ett biologiskt test eller ultraljud, - om din läkare misstänker en extrauterin graviditet. - om den första dagen av din senaste menstruation var för 84 dagar eller längre sedan. För avbrytande av graviditet efter 3 månaders havandeskap: - om prostaglandiner måste användas för att komplettera Mifegyns verkan, vänligen se även produktinformationen för det läkemedlet, - på grund av behovet att förskriva prostaglandin tillsammans med Mifegyne, får du inte ta denna behandling om du är allergisk mot prostaglandin. För att inducera förlossningen när fostret har dött i livmodern: VAR SÄRSKILT FÖRSIKTIG MED MIFEGYNE Under vissa omständigheter kan behandlingen även vara olämplig för dig, varför du bör berätta för din doktor om: - du har hjärtbesvär, - du har riskfaktorer för hjärtsjukdomar, såsom högt blodtryck eller höga blodkolesterolvärden (ökat fettinnehåll i ditt blod), - du lider av astma, - du lider av en sjukdom som kan påverka levrandet av ditt blod, - du har en lever- eller njursjukdom, - du är anemisk eller undernärd på annat sätt. Doktorn kommer därefter att kunna diskutera med dig om du kan få behandlingen. Du kan få utdragen och/eller riklig vaginal blödning (i genomsnitt ca. 12 dagar eller mer efter att Mifegyne intagits). Förekomsten av de blödningarna är inte relaterade till metodens framgång. ANVÄNDNING MED ANDRA LÄKEMEDEL Läkemedel innehållande följande aktiva substanser kan interagera med Mifegyns verkan: - kortikosteroider (används vid behandling av astma eller andra behandlingar av inflammationer) - ketoconazol, itraconazol (används vid behandling mot svamp) - erytromycin, rifampicin (antibiotika) - Johannesört (naturmedicin som används vid behandling av mild depression) - fenytoin, fenobarbital, karbamazepin (används vid behandling av kramper; epilepsi) Berätta för din läkare om du tar eller nyligen har tagit några andra läkemedel, inklusive icke receptbelagda läkemedel. Intag av Mifegyne med mat och dryck Grapefruktjuice får inte intas när du behandlas med Mifegyne. GRAVIDITET OCH AMNING Eftersom Mifegyne kan överföras till bröstmjölk och upptas av ditt barn, skall du inte amma efter att du har tagit behandlingen. Det finns lite information om riskerna för ofödda foster. Om graviditeten fortsätter och du beslutar dig för att behålla det, skall du diskutera detta med din läkare som kommer att tillse noggrann prenatal övervakning och ultraljudundersökningar. Det rekommenderas att du undviker att bli gravid igen före din nästföljande menstruation efter intagande av Mifegyne. Viktig information om några innehållsämnen i Mifegyne

26 3. HUR DU INTAR MIFEGYNE 1) Medicinskt avbrytande av intrauterin graviditet Mifegyne tas som en enkel dos av 3 tabletter var innehållandes 200mg mifepriston. Tabletterna skall sväljas med lite vatten i närvaro av en läkare eller person som ingår i hans/hennes team. Prostaglandinet (misoprostol 400 mikrogram) ges antingen i tablettform och skall sväljas med vatten eller som ett vaginalt vagitorium (gemeprost 1 mg). Prostaglandinet tas som en enkel dos timmar efter intagande av Mifegyne. Denna metod innefattar ditt aktiva deltagande och du skall därför vara medveten om att: - Du behöver ta det andra läkemedlet (prostaglandin) för att säkra att behandlingen är effektiv. - Du behöver gå på ett kontrollbesök (3:e konsultationen) inom 14 till 21 dagar efter att du har tagit Mifegyne för att kontrollera att din graviditet helt har drivits ut och att du mår bra. - Metoden att avbryta graviditeten på medicinsk väg med hjälp av kombinationen Mifegyne och prostaglandin är inte 100 % effektiv. Genomsnittet för att aborten skall lyckas är 95% varför det kan bli nödvändigt med ett kirurgiskt förfarande för att avsluta behandlingen. För graviditeter som inträffat med ett intrauterint preventivmedel på plats, kommer detta att avlägsnas innan Mifegyne administreras. Schemat nedan kommer att följas. Efter att Mifegyne har administrerats, åker du tillbaka hem. Uterin blödning börjar vanligtvis 1 till 2 dagar efter att du tagit Mifegyne. I sällsynta fall kan utdrivning av graviditeten inträffa innan du tar prostaglandin. Det är viktigt att du få kontrollerat att en fullständig evakuering har gjorts, vilket måste göras vid behandlingscentret. Efter två dagar kommer prostaglandin att administreras. Du bör stanna och vila i 3 timmar efter att du har fått prostaglandin. Graviditeten kan drivas ut inom ett par timmar efter att prostaglandin administrerats eller under de kommande dagarna. Blödningen varar i genomsnitt 12 dagar eller mer. I händelse av riklig och utdragen blödning, skall patienten kontakta läkaren omedelbart för att boka in ett tidigare besök. Du måste gå tillbaka till behandlingscentret för en kontrollkonsultation inom 14 till 21 dagar efter att du har intagit Mifegyne. Om graviditeten fortsätter eller om aborten inte är fullständig, kommer du att erbjudas en annan metod för att avbryta graviditeten. Du rekommenderas att inte resa långt bort från förskrivande klinik fram till detta datum. I en akut situation eller om du är oroad av någon anledning, kan du ringa din föreskrivande klinik eller gå tillbaka dit före det datum som fastställts för nästa konsultation. Du kommer att få ett telefonnummer som du skall ringa i nödfall eller vid problem. Alternativt kan 200 mg mifepristone även tas som en oral engångsdos. Denna orala dos skall kompletteras efter 36 till 48 timmar med administrering av prostaglandinanalogen gemeprost 1 mg vaginalt. 2) För att mjuka upp och vidga cervix före kirurgisk abort: Mifegyne tas som en enkel dos av en tablett innehållandes 200mg mifepriston. Tabletten bör sväljas med lite vatten i närvaro av en läkare eller en medlem av hans/hennes team. - Efter administrering av Mifegyne, återvänder du hem med en tid bokad 36 till 48 timmar senare för det kirurgiska ingreppet. Din läkare kommer att förklara ingreppet för dig. Det är möjligt att du börjar blöda efter att du intagit Mifegyne, före ingreppet. I sällsynta fall kan utdrivningen ske före ingreppet. Det är viktigt att du kontrolleras för att fastställa att en fullständig evakuering har skett, vilket görs av det behandlande centret. - Du kommer att få ett telefonnummer du kan ringa i akuta situationer. - Du måste gå tillbaka till den klinik du valt för ingreppet. Du kommer att vila i ett par timmar efter det kirurgiska ingreppet och därefter få gå hem. 3) För abort efter tredje graviditetsmånaden: Mifegyne intas som en enkel dos av 3 tabletter var innehållandes 200mg mifepriston. Tabletterna ska sväljas med lite vatten i närvaro av en läkare eller medlem av hans/hennes team. Du kommer att få en tid för ett besök på behandlingscentret 36 till 48 timmar senare (2 dagar) för att få prostaglandin vilket kan behöva ges flera gånger vid regelbundna intervaller till dess aborten är fullständig.

27 4) För att inducera förlossningen efter att graviditeten har avbrutits (vid intrauterin fosterdöd). 3 tabletter Mifegyne intas varje dag i två dagar. Tabletterna skall sväljas med lite vatten. I samtliga fall Användningen av Mifegyne kräver att åtgärder vitas för att förhindra att det inte finns någon Rh-intolerans (om du är Rh-negativ) tillsammans med de allmänna åtgärder som vidtas vid abort. Det är möjligt att bli gravid igen omedelbart efter att en graviditet avbrutits. Det rekommenderas att du inte blir gravid igen före din nästa menstruation efter intagande av Mifegyne. Då vissa effekter av Mifegyne fortfarande kan förekomma, rekommeneras att du undviker att bli gravid igen före din nästföljande menstruation efter intagande av Mifegyne. OM DU ANVÄNT FÖR STOR MÄNGD AV MIFEGYNE Då du kommer att övervakas under administrering av behandlingen är det inte troligt att du kommer att inta mer än du borde. OM DU GLÖMT ATT TA MIFEGYNE Om du glömmer att ta någon del av behandlingen, är det troligt att metoden inte kommer att vara helt effektiv. Tala med din läkare om du glömt att ta behandlingen. Om du har några ytterligare frågor om användningen av denna produkt, skall du rådfråga din läkare. 4. EVENTUELLA BIVERKNINGAR Liksom alla läkemedel kan Mifegyne orsaka biverkningar men alla användare behöver inte få dem. Mycket vanliga (inträffar hos mer än 1 av 10 patienter): riklig blödning, uterina sammandragningar eller kramper under de timmar som följer på intaget av prostaglandin. Vanliga (inträffar hos mer än 1 av 100 patienter men hos färre än hos 1 av 10 patienter): Infektion till följd av abort, effekter relaterade till prostaglandinintag såsom illamående, kräkningar eller diarré. Ovanliga (inträffar hos mer än 1 av 1000 patienter men hos färre än hos 1 av 100 patienter): hudutslag, huvudvärd, illamående, vagala symptom (heta rodnader, yrsel, frossa har rapporterats) och feber. Sänkt blodtryck har också iakttagits. Mycket sällsynta (inträffar hos färre än hos 1 av patienter): fall av dödlig förgiftning orsakad av infektion av Clostridium sordellii endometriti, som inträffar utan feber eller andra tydliga symptom på infektion. Enstaka fall av biverkningar som iakttagits är: nässelfeber och hudutstlag vilka ibland kan vara allvarliga. Hos ett mycket litet antal kvinnor, speciellt de som har genomgått en operation av livmodern eller som har fött barn med kejsarsnitt, finns en risk för att livmodern kan delas eller klyvas. Övriga biverkningar är lätta eller måttliga gastrointestinala kramper. Graviditet Om graviditeten fortsätter och du beslutar dig för att behålla det, ska du samråda med din läkare vilken kommer att ordna med noggrann övervakning innan barnet föds och upprepade ultraljudsundersökningar.

28 5. HUR DU FÖRVARAR MIFEGYNE Förvaras utom syn- och räckhåll för barn. Använd inte efter det utgångsdatum som anges på förpackningen. Använd inte produkten om förpackningen eller någon blister visar tecken på skada. 6. YTTERLIGARE INFORMATION Vad Mifegyne Innehåller - Den aktiva substansen är mifepriston. - Övriga innehållsämnen är: Hur Mifegyne ser ut och förpackningens innehåll. Innehavare av godkännande för försäljning och tillverkare [Se bilaga I - Att kompletteras i respektive land] Denna information godkändes senast {datum}