Behandling med Mykofenolsyra Accord ska inledas och genomföras under ledning av en kvalificerad transplantationsspecialist.

Transkript

1 1 LÄKEMEDLETS NAMN Mykofenolsyra Accord 180 mg enterotabletter Mykofenolsyra Accord 360 mg enterotabletter 2 KVALITATIV OCH KVANTITATIV SAMMANSÄTTNING Mykofenolsyra Accord 180 mg enterotabletter: Varje enterotablett innehåller 180 mg mykofenolsyra (som natriummykofenolat). Varje tablett innehåller 13,9 mg (0,61 mmol) natrium. Mykofenolsyra Accord 360 mg enterotabletter: Varje enterotablett innehåller 360 mg mykofenolsyra (som natriummykofenolat). Varje tablett innehåller 27,9 mg (1,21 mmol) natrium. För fullständig förteckning över hjälpämnen, se avsnitt LÄKEMEDELSFORM Enterotablett 180 mg: Ljusgröna, runda, bikonvexa, enterodragerade tabletter med fasad kant och präglad med M1 i svart på ena sidan och utan tryck på den andra sidan. Anmärkning: Tablettens diameter är 10,8 ± 0,2 mm. 360 mg: Persikofärgade, avlånga, bikonvexa, enterodragerade tabletter präglad med M2 i svart på ena sidan och utan tryck på den andra sidan. Anmärkning: Tablettens längd och bredd är 17,5 ± 0,2 mm och 10,35 ± 0,2 mm. 4 KLINISKA UPPGIFTER 4.1 Terapeutiska indikationer Mykofenolsyra Accord ska användas i kombination med ciklosporin och kortikosteroider och är indicerat som profylax mot akut transplantatavstötning hos vuxna patienter som genomgått allogen njurtransplantation. 4.2 Dosering och administreringssätt Behandling med Mykofenolsyra Accord ska inledas och genomföras under ledning av en kvalificerad transplantationsspecialist. Rekommenderad dos är 720 mg två gånger dagligen (1 440 mg per dag). Denna dos av natriummykofenolat motsvarar 1 g mykofenolatmofetil administrerat två gånger dagligen (2 g per dag) avseende innehåll av mykofenolsyra (MPA). För ytterligare information om motsvarande terapeutiska doser av natriummykofenolat och mykofenolatmofetil, se avsnitt 4.4 och 5.2.

2 Hos de novo-patienter (nytransplanterade patienter) ska initialdosen av Mykofenolsyra Accord ges inom 72 timmar efter transplantation. Mykofenolsyra Accord kan tas med eller utan mat. Patienten kan välja att ta läkemedlet med eller utan mat, men måste sedan fortsätta med det valda alternativet (se avsnitt 5.2). För att enterodrageringen inte ska förstöras bör Mykofenolsyra Accord inte krossas. Då det är nödvändigt att krossa Mykofenolsyra Accord ska inandning av pulvret samt direktkontakt mellan pulvret och hud eller slemhinnor undvikas. Pediatrisk population Det finns inte tillräckliga data för att fastställa Mykofenolsyra Accord effekt och säkerhet hos barn och ungdomar. Begränsade farmakokinetiska data finns framtagna för pediatriska patienter som genomgått njurtransplantation (se avsnitt 5.2). Äldre patienter Rekommenderad dos hos äldre patienter är 720 mg två gånger dagligen. Patienter med nedsatt njurfunktion Ingen dosjustering är nödvändig hos patienter med fördröjd njurtransplantatfunktion efterföljande operation (se avsnitt 5.2). Patienter med allvarligt nedsatt njurfunktion (då glomerulär filtrationshastighet är <25 ml min -1 1,73 m -2 ) ska övervakas noga och den dagliga dosen av Mykofenolsyra Accord ska inte överstiga mg. Patienter med nedsatt leverfunktion Ingen dosjustering är nödvändig hos patienter med allvarligt nedsatt leverfunktion. Behandling under transplantatavstötning Avstötning av njurtransplantat leder inte till förändringar i farmakokinetiken för mykofenolsyra (MPA). Dosjustering eller avbrott i behandlingen med Mykofenolsyra Accord är inte nödvändigt. Administreringssätt Oral administrering. Försiktighetsåtgärder som måste vidtas innan hantering eller administrering av läkemedlet. Eftersom mykofenolatmofetil har uppvisat teratogena effekter hos råttor och kaniner, bör inte Mykofenolsyra Accord krossas 4.3 Kontraindikationer Överkänslighet mot natriummykofenolat, mykofenolsyra, mykofenolatmofetil eller mot något hjälpämne som anges i avsnitt 6.1. Mykofenolsyra Accord är kontraindicerat för ammande kvinnor samt för kvinnor i fertil ålder som inte använder mycket effektiva preventivmedelsmetoder (se avsnitt 4.6). Mykofenolsyra Accord-behandling ska inte påbörjas hos fertila kvinnor utan att resultatet från ett graviditetstest uppvisats för att utesluta oavsiktlig användning vid graviditet (se avsnitt 4.6).

3 Mykofenolsyra Accord ska inte användas vid graviditet förutom om det inte finns någon lämplig alternativ behandling för att förebygga transplantatavstötning (se avsnitt 4.6). Information om användning vid graviditet och amning samt preventivmedelskrav finns i avsnitt Varningar och försiktighet Neoplasmer Patienter som får immunsuppressiv behandling med en kombination av flera läkemedel, innefattande Mykofenolsyra Accord, löper ökad risk att utveckla lymfom och andra maligniteter, särskilt i huden (se avsnitt 4.8). Risken anses vara förknippad med den immunsuppressiva behandlingens intensitet och varaktighet snarare än med användning av något särskilt preparat. Som en allmän rekommendation för att minimera risken för cancer ska sol- och UV-ljusexponering begränsas genom att bära skyddande klädsel samt använda solskyddsmedel med hög skyddsfaktor.. Infektioner Patienter som behandlas med immunsuppressiva läkemedel, innefattande Mykofenolsyra Accord, löper ökad risk för opportunistiska infektioner (bakteriella, virala, protozoiska och svampinfektioner), dödliga infektioner och sepsis (se avsnitt 4.8). De opportunistiska infektionerna omfattar bl.a. BK-virusförknippad nefropati och JC-virusförknippad progressiv multifokal leukoencefalopati (PML). Dessa infektioner har ofta ett samband med en hög sammanlagd immunsuppressiv belastning och kan leda till allvarliga tillstånd eller dödlig utgång. Läkare bör överväga dessa som differensdiagnoser av immunsupprimerade patienter vilkas njurfunktion eller neurologiska symtom försämras. Hypogammaglobulinemi i samband med återkommande infektioner har rapporterats hos patienter som behandlats med natriummykofenolat i kombination med andra immunsuppressiva läkemedel. I vissa av dessa fall resulterade byte av MPA-derivat till ett alternativt immunsuppressivt läkemedel i att IgG-nivåerna i serum återgick till de normala. Immunoglobuliner bör mätas hos patienter som behandlas med natriummykofenolat och som utvecklar återkommande infektioner. Vid fall av oavbruten, klinisk relevant hypogammaglobulinemi ska lämpliga kliniska åtgärder övervägas med hänsyn till de potenta cytostatiska effekterna som mykofenolsyra har på T- och B-lymfocyterna. Bronkiektasi har rapporterats hos patienter som behandlats med natriummykofenolat i kombination med andra immunsuppressiva läkemedel. I vissa av dessa fall resulterade byte av MPA-derivat till ett alternativt immunsuppressivt läkemedel i att andningssymtomen förbättrades. Risken för bronkiektasi kan ha ett samband med hypogammaglobulinemi eller med en direkt påverkan på lungorna. Isolerade fall av interstitiell lungsjukdom har även rapporterats (se avsnitt 4.8). Det rekommenderas att patienter som utvecklar ihållande lungsymtom, så som hosta och dyspné, undersöks med avseende på tecken av underliggande interstitiell lungsjukdom. Reaktivering av hepatit B (HBV) eller hepatit C (HCV) har rapporterats hos patienter som behandlats med immunsuppressiva läkemedel, inklusive derivatet av mykofenolsyra (MPA), Mykofenolsyra Accord, och mykofenolatmofetil (MMF). Kontroll av infekterade patienter för kliniska tecken och laboratorietecken på aktiv HBV- eller HCV-infektion rekommenderas.

4 Fall av ren erytrocytaplasi (Pure Red Cell Aplasia; PRCA) har rapporterats hos patienter som behandlats med MPA-derivat (vilka omfattar mykofenolatmofetil och natriummykofenolat) i kombination med andra immunsuppressiva läkemedel. Mekanismen för MPAderivatinducerad PRCA är okänd. PRCA kan försvinna genom minskning av dos eller upphörande av behandling. Hos transplantatpatienter ska förändringar av behandlingen med Mykofenolsyra Accord endast ske under lämplig övervakning för att minska risken för transplantatavstötning (se avsnitt 4.8). Blodet och immunsystemet Patienter som behandlas med Mykofenolsyra Accord ska övervakas avseende blodrubbningar (t.ex. neutropeni eller anemi se avsnitt 4.8) som kan ha samband med själva MPA, samtidig medicinering, virusinfektioner eller en kombination av dessa. Patienter som får Mykofenolsyra Accord ska kontrolleras avseende fullständig blodstatus en gång per vecka under den första månaden, varannan vecka under den andra och tredje behandlingsmånaden och därefter varje månad under resten av det första året. Om blodrubbningar uppkommer (t.ex. neutropeni, med absolut antal neutrofiler <1,5 x 10 3 /µl, eller anemi) bör man överväga att göra ett avbrott eller upphöra behandlingen med Mykofenolsyra Accord. Patienter som behandlas med Mykofenolsyra Accord ska instrueras att omedelbart rapportera tecken på infektion, oväntade blåmärken, blödning eller annan manifestation av benmärgssuppression. Patienter bör upplysas om att vaccinationer kan vara mindre effektiva under behandling med MPA samt att levande, försvagat vaccin ska undvikas (se avsnitt 4.5). Vaccination mot influensa kan vara till nytta. Ordinerande personal bör följa nationella riktlinjer för influensavaccination. Gastrointestinalt Eftersom MPA-derivat har visats ha ett samband med en ökad förekomst av komplikationer i magsmältningssystemet, innefattande sällsynta fall av sår i magtarmkanalen samt blödningar och perforation, ska Mykofenolsyra Accord administreras med försiktighet till patienter med aktiv, allvarlig sjukdom i magsmältningssystemet. Interaktioner Det rekommenderas att Mykofenolsyra Accord inte ges samtidigt som azatioprin eftersom samtidig administrering av dessa läkemedel inte har utvärderats. Mykofenolsyra (som natriumsalt) och mykofenolatmofetil bör inte godtyckligt ersättas eller bytas ut mot varandra på grund av deras skilda farmakokinetiska profiler. Mykofenolsyra Accord har administrerats i kombination med kortikosteroider och ciklosporin. Det finns begränsad erfarenhet av dess samtidiga användning med induktionsbehandlingar så som T-lymfocytglobulin eller basiliximab. Verkan och säkerhet vid användning av Mykofenolsyra Accord tillsammans med andra immunsuppressiva medel (exempelvis takrolimus) har inte studerats. Samtidig administrering av Mykofenolsyra Accord och läkemedel som påverkar den enterohepatiska cirkulationen, exempelvis kolestyramin eller aktiverat kol, kan resultera i subterapeutisk systemisk MPA-exponering och minskad effekt.

5 Mykofenolsyra Accord är en IMPDH-hämmare (hämmare av inosinmonofosatdehydrogenas). På grund av detta bör man undvika att använda läkemedlet hos patienter med sällsynt ärftlig brist på hypoxantin-guanin-fosforibosyl-transferas (HGPRT), så som Lesch-Nyhan och Kelley-Seegmillers syndrom. Behandling med Mykofenolsyra Accord ska inte påbörjas förrän ett negativt graviditetstest har bekräftats. Effektivt preventivmedel måste användas innan behandlingen med Mykofenolsyra Accord påbörjas, under behandlingens gång samt under sex veckor efter avslutad behandling (se avsnitt 4.6). En Mykofenolsyra Accord 180 mg enterotablett innehåller 0,61 mmol (13,9 mg) natrium. Detta ska beaktas av patienter med en natriumfattig kosthållning. En Mykofenolsyra Accord 360 mg enterotablett innehåller 1,21 mmol (27,9 mg) natrium. Detta ska beaktas av patienter med en natriumfattig kosthållning. Särskilda patientgrupper Äldre patienter kan löpa en ökad risk för biverkningar såsom vissa infektioner (inkluderande vävnadsinvasiv cytomegalovirussjukdom) och möjligen gastrointestinal blödning och lungödem, jämfört med yngre individer (se avsnitt 4.8). Teratogena effekter Mykofenolat är en stark human teratogen. Spontan abort (frekvens på 45 49%) och medfödda missbildningar (uppskattad frekvens på 23 27%) har rapporterats efter exponering för MMF under graviditet. Därför är Mykofenolsyra Accord kontraindicerat vid graviditet förutom om det inte finns någon lämplig alternativ behandling för att förebygga transplantatavstötning. Fertila kvinnliga och manliga patienter måste göras medvetna om riskerna och de måste följa rekommendationerna som anges i avsnitt 4.6 (t ex preventivmetoder, graviditetstest) innan, under och efter behandling med Mykofenolsyra Accord. Läkare ska säkerställa att kvinnor och män som tar mykofenolat förstår risken för skador på barnet, behovet av effektiva preventivmedel och behovet att omedelbart konsultera sin läkare om det finns risk för graviditet. Preventivmedel (se avsnitt 4.6) På grund av Mykofenolsyra Accords gentoxiska och teratogena potential ska fertila kvinnor använda två tillförlitliga former av preventivmedel samtidigt innan Mykofenolsyra Accordbehandlingen startar, under behandling och under sex veckor efter avslutad behandling, såvida inte avhållsamhet väljs som preventivmetod (se avsnitt 4.5). Sexuellt aktiva män rekommenderas att använda kondom under behandling och i minst 90 dagar efter avslutad behandling. Användning av kondom gäller för både fertila och vasektomerade män på grund av att riskerna i samband med överföring av sädesvätska också gäller för män som har genomgått vasektomi. Dessutom rekommenderas att kvinnliga partners till manliga patienter som behandlas med Mykofenolsyra Accord använder högeffektiva preventivmetoder under behandlingen och i totalt 90 dagar efter den sista dosen med Mykofenolsyra Accord.

6 Utbildningsmaterial För att hjälpa patienter att undvika fetal exponering för mykofenolat och för att tillhandahålla ytterligare viktig säkerhetsinformation kommer innehavaren av godkännandet för försäljning att tillhandahålla utbildningsmaterial till hälso- och sjukvårdspersonal. Utbildningsmaterialet förstärker varningarna om mykofenolats teratogenicitet, ger råd om preventivmedelsanvändning innan behandlingen startar samt ger vägledning om behovet av graviditetstester. Fullständig patientinformation om den teratogena risken och de graviditetsförebyggande åtgärderna ska ges av läkare till fertila kvinnor liksom till manliga patienter i tillämpliga fall. Ytterligare försiktighetsåtgärder Patienter får inte lämna blod under behandlingen och under minst 6 veckor efter det att behandlingen med mykofenolat upphört. Män får inte donera sperma under behandlingen och under 90 dagar efter det att behandlingen med mykofenolat upphört. 4.5 Interaktioner med andra läkemedel och övriga interaktioner Följande interaktioner mellan MPA och andra läkemedel har rapporterats: Aciklovir och ganciklovir Risken för benmärgssuppression hos patienter som behandlas med både Mykofenolsyra Accord och aciklovir eller ganciklovir har inte studerats. Ökade nivåer av mykofenolsyraglukuronid (MPAG) och aciklovir/ganciklovir kan förväntas när aciklovir/ganciklovir samt Mykofenolsyra Accord administreras samtidigt, möjligen som ett resultat av konkurrens om den tubulära utsöndringsvägen. Det är osannolikt att förändringarna i MPAGs farmakokinetik är av klinisk betydelse hos patienter med normal njurfunktion. Vid nedsatt njurfunktion finns det risk för förhöjda koncentrationer av MPAG och aciklovir/ganciklovir i plasma, varför dosrekommendationerna för aciklovir/ganciklovir ska följas och patienterna noggrant övervakas. Gastroprotektiva medel Antacida innehållande magnesium och aluminium: AUC och C max för MPA har visats minska med cirka 37 % respektive 25 % när en enstaka dos av antacida innehållande magnesium och aluminium ges samtidigt med Mykofenolsyra Accord. Antacida innehållande magnesium och aluminium kan användas periodvis för behandling av tillfällig dyspepsi. Däremot rekommenderas inte kronisk, daglig användning av antacida innehållande magnesium och aluminium med Mykofenolsyra Accord på grund av risken för minskad exponering och reducerad effekt av mykofenolsyra. Protonpumpshämmare Hos friska frivilliga försökspersoner observerades inga förändringar av MPAs farmakokinetik efterföljande samtidig administrering av Mykofenolsyra Accord och pantoprazol då 40 mg gavs två gånger dagligen under de fyra föregående dagarna. Inga data avseende andra protonpumpshämmare givna vid höga doser finns tillgängliga. Orala preventivmedel Interaktionsstudier av mykofenolatmofetil och orala preventivmedel tyder inte på någon interaktion. Utifrån MPAs metabola profil bör inga interaktioner mellan Mykofenolsyra Accord och orala preventivmedel förväntas.

7 Kolestyramin och läkemedel som binder gallsyror Försiktighet bör iakttas vid samtidig administrering av läkemedel eller terapier som binder gallsyror, exempelvis gallsyrabindande resin eller aktiverat kol för oralt bruk, eftersom det kan leda till minskad exponering av MPA och därmed en reducerad effekt av Mykofenolsyra Accord. Ciklosporin Vid studier av stabila njurtransplanterade patienter visades att ciklosporins farmakokinetik inte påverkades av steady state-dosering av Mykofenolsyra Accord. När ciklosporin administreras samtidig med mykofenolatmofetil reduceras exponeringen för MPA. När ciklosporin administreras samtidigt med Mykofenolsyra Accord kan även koncentrationen av MPA minska (med cirka 20 % enligt extrapolering från data för mykofenolatmofetil). Dock är den exakta graden av denna minskning okänd eftersom interaktionen inte har studerats. Eftersom effektstudierna utfördes i kombination med ciklosporin förändrar dock denna interaktion inte den rekommenderade doseringen av Mykofenolsyra Accord. Vid avbrott eller utsättande av ciklosporin ska dosen av Mykofenolsyra Accord utvärderas på nytt, beroende på typ av immunsuppressiv terapi. Takrolimus I en kalcineurin-cross-over-studie av stabila njurtransplanterade patienter fastställdes Mykofenolsyra Accords farmakokinetik i steady-state vid både Neoral-behandling och takrolimus-behandling. Genomsnittlig AUC för MPA var 19 % högre (90 % CI: -3, +47), medan genomsnittlig AUC för MPAG var cirka 30 % lägre (90 % CI: 16, 42), vid takrolimusbehandling i jämförelse med Neoral-behandling. Dessutom fördubblades MPAs AUCvariabilitet för enskild patient när Neoral-behandling ersattes med takrolimus-behandling. Läkare bör ta hänsyn till denna ökning av både AUC och variabilitet för MPA, och justeringar i dosen av Mykofenolsyra Accord bör baseras på den kliniska situationen. Noggrann klinisk övervakning bör vidtas när ett byte från en kalcineurinhämmare till en annan planeras. Levande försvagade vacciner Levande vacciner ska inte ges till patienter med nedsatt immunförsvar. Antikroppssvaret på andra vacciner kan vara försvagat. Pediatrisk population Interaktionsstudier har endast utförts på vuxna. 4.6 Fertilitet, graviditet och amning Fertila kvinnor Behandling med Mykofenolsyra Accord ska inte påbörjas förrän ett negativt graviditetstest har bekräftats. Preventivmedel hos män och kvinnor Mykofenolsyra Accord är kontraindicerat hos fertila kvinnor som inte använder högeffektiva preventivmedel. På grund av Mykofenolsyra Accord gentoxiska och teratogena potential ska fertila kvinnor använda två tillförlitliga former av preventivmedel samtidigt innan Mykofenolsyra Accordbehandlingen startar, under behandling och under sex veckor efter avslutad behandling, såvida inte avhållsamhet väljs som preventivmetod (se avsnitt 4.5).

8 Sexuellt aktiva män rekommenderas att använda kondom under behandlingens gång samt under totalt 13 veckor efter den sista dosen av Mykofenolsyra Accord. Användning av kondom gäller för både fertila och vasektomerade män på grund att riskerna i samband med överföring av sädesvätska också gäller för män som har genom gått vasektomi. Dessutom rekommenderas att kvinnliga partners till dessa manliga patienter använder en mycket effektiv preventivmedelsmetod under behandlingens gång samt under totalt 13 veckor efter den sista dosen av Mykofenolsyra Accord. Graviditet Användning av Mykofenolsyra Accord rekommenderas inte under graviditet och ska reserveras för fall då ingen alternativ behandling är tillgänglig. Behandlingen ska inte påbörjas utan att resultatet från ett negativt graviditetstest uppvisats för att utesluta oavsiktlig användning vid graviditet. Fertila kvinnliga och manliga patienter måste göras medvetna om den ökade risken för missfall och medfödda missbildningar i början av behandlingen och måste få råd om hur graviditet förebyggs och planeras. Innan behandling med Mykofenolsyra Accord startar ska fertila kvinnor göra ett graviditetstest för att utesluta att fostret oavsiktligt exponeras för mykofenolat. Två graviditetstester på serum eller urin med en känslighet på minst 25 miu/ml rekommenderas. Det andra testet ska göras 8 10 dagar efter det första och direkt innan behandling med mykofenolatmofetil startar. Graviditetstester ska upprepas vid kliniskt behov (t ex om uppehåll av användning av preventivmedel har rapporterats). Resultaten från alla graviditetstester ska diskuteras med patienten. Patienter skall rådas att omedelbart vända sig till sin läkare vid konstaterad graviditet. Mykofenolat är en stark human teratogen med ökad risk för spontan abort och medfödda missbildningar vid exponering under graviditet; Spontana aborter har rapporterats hos 45 till 49% av gravida kvinnor som exponerats för mykofenolatmofetil, jämfört med en rapporterad frekvens på mellan 12 och 33% hos organtransplanterade patienter som behandlats med andra immunsuppressiva medel än mykofenolatmofetil. Baserat på litteraturrapporter förekom missbildningar hos 23 till 27% av levande födda barn till kvinnor som exponerats för mykofenolatmofetil under graviditeten (jämfört med 2 till 3% hos levande födda barn i den totala populationen och cirka 4 till 5% hos levande födda barn till organtransplanterade patienter som behandlats med andra immunsuppressiva medel än mykofenolatmofetil). Medfödda missbildningar, inklusive rapporter om multipla missbildningar, har observerats efter marknadsintroduktionen hos barn till patienter som exponerats för Mykofenolsyra Accord i kombination med andra immunsuppressiva läkemedel under graviditet. Följande missbildningar var de vanligast rapporterade: Öronmissbildningar (t ex att ytter- eller mellanörat är missbildat eller saknas), atresi av yttre hörselgången; Kongenital hjärtsjukdom såsom förmaks- och kammarseptumdefekter; Missbildningar i ansiktet såsom kluven läpp, gomspalt, mikrognati och orbital hypertelorism; Ögonmissbildningar (t ex kolobom); Missbildningar av fingrarna (t ex polydaktyli, syndaktyli);

9 Trakeoesofageala missbildningar (t ex esofageal atresi); Missbildningar i nervsystemet såsom spina bifida; Missbildningar på njurarna. Dessutom har det förekommit enstaka rapporter om följande missbildningar: Mikroftalmi; Kongenital choroid plexus cysta; Septum pellucidum agenesi; Agenesi av olfaktoriska nerver. Djurstudier har visat reproduktionstoxikologiska effekter (se avsnitt 5.3). Amning MPA utsöndras i mjölken hos lakterande råttor. Det är okänt huruvida Mykofenolsyra Accord utsöndras i bröstmjölk hos människa. På grund av risken för allvarliga biverkningar av MPA hos barn som ammas är Mykofenolsyra Accord kontraindicerat för ammande kvinnor (se avsnitt 4.3). Fertilitet Inga särskilda studier har genomförts av Mykofenolsyra Accord hos människor avseende påverkan på fertilitet. En studie av han- och honråttor påvisade ingen påverkan på fertilitet vid doser upp till 40 mg/kg respektive 20 mg/kg (se avsnitt 5.3). 4.7 Effekter på förmågan att framföra fordon och använda maskiner Inga studier har genomförts av påverkan på förmågan att framföra fordon och använda maskiner. Verkningsmekanismen och den farmakodynamiska profilen samt rapporterade biverkningar indikerar att sådan påverkan är osannolik. 4.8 Biverkningar Följande biverkningar omfattar oönskade läkemedelseffekter från kliniska studier: Maligniteter Patienter som får immunsuppressiv behandling med en kombination av flera läkemedel, innefattande MPA, löper ökad risk att utveckla lymfom och andra maligniteter, särskilt i huden (se avsnitt 4.4). Lymfoproliferativ sjukdom eller lymfom utvecklades hos 2 de novopatienter (0,9 %) och hos 2 underhållsbehandlade patienter (1,3 %) som fått Mykofenolsyra Accord i upp till 1 år. Hudcancer (exklusive melanom) förekom hos 0,9 % av de novopatienter och 1,8% av underhållsbehandlade patienter som fick Mykofenolsyra Accord i upp till 1 år. Andra typer av maligniteter förekom hos 0,5 % av de novo-patienter och 0,6 % av underhållsbehandlade patienter. Opportunistiska infektioner Alla transplanterade patienter löper högre risk för opportunistiska infektioner. Risken ökar med total immunsuppressiv belastning (se avsnitt 4.4). De vanligaste opportunistiska infektionerna hos de novo-njurtransplanterade patienter, som fick Mykofenolsyra Accord tillsammans med andra immunsuppressiva läkemedel i kontrollerade kliniska studier av njurtransplanterade patienter som följdes under 1 år, var cytomegalovirus (CMV),

10 candidainfektion och herpes simplex. CMV-infektion (serologi, viremi eller sjukdom) rapporterades hos 21,6 % av de novo-patienter och 1,9 % av underhållsbehandlade njurtransplanterade patienter. Äldre patienter Äldre patienter löper generellt sett en högre risk för biverkningar på grund av immunsuppression. Övriga biverkningar Tabell 1 nedan omfattar biverkningar som möjligen eller sannolikt är relaterade till Mykofenolsyra Accord och som rapporterades vid kontrollerade kliniska studier av njurtransplanterade patienter, då Mykofenolsyra Accord administrerades tillsammans med mikroemulsion av ciklosporin och kortikosteroider i dosen mg/dag under 12 månader. Listan är sammanställd i enlighet med MedDRA-systemets organklasser. Biverkningar anges enligt följande kategorier: Mycket vanlig Vanlig Mindre vanlig Sällsynt Mycket sällsynt ( 1/10) ( 1/100 till <1/10) ( 1/1 000 till <1/100) ( 1/ till <1/1 000) (<1/10 000) Tabell 1 Infektioner och infestationer Mycket vanlig: Vanlig: Virala, bakteriella och svampinfektioner Övre luftvägsinfektioner, lunginflammation Sårinfektion, sepsis*, osteomyelit* Neoplasier; benigna, maligna och ospecificerade (inklusive cystor och polyper) Hudpapillom*, basalcellcancer*, Kaposis sarkom*, lymfoproliferativ sjukdom, skivepitelcancer* Blodet och lymfsystemet Mycket vanlig: Vanlig: Leukopeni Anemi, trombocytopeni Lymfopeni*, neutropeni*, lymfadenopati* Metabolism och nutrition Mycket vanlig Vanlig Hypokalcemi, hypokalemi, hyperurikemi Hyperkalemi, hypomagnesemi Anorexi, hyperlipidemi, diabetes mellitus*, hyperkolesterolemi*, hypofosfatemi Psykiska störningar Abnorma drömmar*, vanföreställd perception*, sömnlöshet* Centrala och perifera nervsystemet Vanlig: Yrsel, huvudvärk

11 Ögon Hjärtat Blodkärl Mycket vanlig Vanlig Mindre vanlig Tremor Konjunktivit*, dimsyn* Takykardi, ventrikulära extrasystolier Hypertoni Hypotoni Lymfocele* Andningsvägar, bröstkorg och mediastinum Vanlig: Magtarmkanalen Mycket vanlig: Vanlig: Lever och gallvägar Vanlig: Hosta, dyspné Interstitiell lungsjukdom, lungstas*, väsande andning*, lungödem* Diarré Hud och subkutan vävnad Vanlig Uppspänd buk, buksmärta, förstoppning, dyspepsi, flatulens, gastrit, illamående, kräkningar Ömhet i buken, gastrointestinal blödning, rapning, dålig andedräkt*, ileus*, munsår*, esofagit*, subileus*, missfärgning av tunga*, muntorrhet*, gastroesofagal reflux*, gingivahyperplasi*, pankreatit, obstruktion i ductus parotideus*, peptiskt sår*, peritonit* Onormala leverfunktionsvärden Akne, klåda Alopeci Muskuloskeletala systemet och bindväv Mycket vanlig Vanlig Njurar och urinvägar Vanlig: Artralgi Myalgi Artrit*, ryggsmärta*, muskelkramper Förhöjt kreatininvärde Reproduktionsorgan och bröstkörtel Hematuri*, njurtubilinekros*, urinrörsförträngning Impotens* Allmänna symtom och/eller symtom vid administreringsstället Vanlig: Trötthet, pyrexi Influensaliknande sjukdom, ödem i benen*, smärta, rigor*, törst*, svaghet*

12 Skador och förgiftningar och behandlingskomplikationer Blåmärken* * Händelse rapporterad hos endast en patient (av 372). Anmärkning: njurtransplanterade patienter behandlades med mg Mykofenolsyra Accord dagligen i upp till ett år. Biverkningsmönstret var likartat hos både de novopatientpopulationen och den underhållsbehandlade patientpopulationen, dock tenderade frekvensen att vara lägre hos den underhållsbehandlade patienterna. Utslag har identifierats som en biverkning från erfarenhet efter produktlanseringen. Följande ytterligare biverkningar tillskrivs MPA-derivat som klasseffekt: Magtarmkanalen kolit, CMV-gastrit, tarmperforation, magsår, sår i tolvfingertarmen. Infektioner och infestationer allvarliga, livshotande infektioner, inklusive meningit, infektiös endokardit, tuberkulos och atypisk mykobakteriell infektion. Fall av BK-virusförknippad nefropati samt fall av JCvirusförknippad progressiv multifokal leukoencefalopati (PML) har rapporterats hos patienter som behandlats med immunsuppressiva läkemedel, inklusive Mykofenolsyra Accord (se avsnitt 4.4). Blodet och lymfsystemet neutropeni, pancytopeni. Fall av ren erytrocytaplasi (Pure Red Cell Aplasia; PRCA) har rapporterats hos patienter som behandlats med MPA-derivat (se avsnitt 4.4). Graviditet, tillstånd post-partum och under perinatalperioden Fall av spontan abort har rapporterats hos patienter som exponerats för mykofenolatmofetil, framförallt under den första trimestern, se avsnitt 4.6. Medfödda störningar Efter marknadsintroduktionen har medfödda missbildningar observerats hos barn till patienter som exponerats för Mykofenolsyra Accord i kombination med andra immunsuppressiva medel, se avsnitt 4.6. Andningsvägar, bröstkorg och mediastinum: Isolerade fall av interstitiell lungsjukdom hos patienter som behandlats med natriummykofenolat i kombination med andra immunsuppressiva läkemedel har rapporterats. Bronkiektasi har även rapporterats vid kombination med andra immunsuppressiva läkemedel. Isolerade fall av onormal neutrofil morfologi, inklusive förvärvad Pelger-Huet-anomali, har observerats hos patienter som behandlats med MPA-derivat. Dessa förändringar är inte förknippade med försämrad neutrofil funktion. Dessa förändringar kan tyda på en vänsterförskjutning ( left shift ) i mognaden av neutrofiler vid hematologiska undersökningar vilket av misstag kan tolkas som ett tecken på infektion hos immunsupprimerade patienter, så som patienter som behandlas med Mykofenolsyra Accord. Immunsystemet: Hypogammaglobulinemi har rapporterats hos patienter som behandlats med natriummykofenolat i kombination med andra immunsuppressiva läkemedel.

13 Rapportering av misstänkta biverkningar Det är viktigt att rapportera misstänkta biverkningar efter att läkemedlet godkänts. Det gör det möjligt att kontinuerligt övervaka läkemedlets nytta-riskförhållande. Hälso- och sjukvårdspersonal uppmanas att rapportera varje misstänkt biverkning via det nationella rapporteringssystemet, enligt nedan. Sverige Läkemedelsverket Box Uppsala Webbplats: Överdosering Avsiktlig eller oavsiktlig överdosering av Mykofenolsyra Accord har rapporterats, men alla dessa patienter upplevde inte relaterade biverkningar. I de fall av överdosering då biverkningar rapporterades omfattas händelserna av den kända säkerhetsprofilen för klassen (huvudsakligen bloddyskrasi, sepsis) (se avsnitt 4.4 och 4.8). Dialys kan användas för att avlägsna den inaktiva metaboliten MPAG men förväntas inte avlägsna kliniskt signifikanta mängder av den aktiva beståndsdelen MPA. Detta beror i hög grad på MPAs mycket höga plasmaproteinbindningsgrad, vilken är 97 %. Genom att ingripa i den enterohepatiska cirkulationen av MPA kan gallsyrabindande resiner, exempelvis kolestyramin, reducera den systemiska MPA-exponeringen. 5 FARMAKOLOGISKA EGENSKAPER 5.1 Farmakodynamiska egenskaper Farmakoterapeutisk grupp: Immunsuppressivum: selektiva immunsuppressiva medel, ATC-kod: L04AA06 MPA är en potent, selektiv, icke-kompetitiv och reversibel hämmare av inosinmonofosfatdehydrogenas och hämmar därför nysyntesen av guanosinnukleotid utan att införlivas i DNA. Eftersom T- och B-lymfocyter, till skillnad från andra celltyper som kan använda alternativa syntesvägar, är starkt beroende av den primära syntesvägen för puriner, har MPA en kraftigare cytostatisk effekt på lymfocyter än på andra celler. 5.2 Farmakokinetiska egenskaper Absorption Absorptionen av natriummykofenolat efter oral administrering är betydande. På grund av tablettens enterodragerade utformning var tiden till maximal MPA-koncentration (T max ) cirka 1,5 2 timmar. Cirka 10 % av alla farmakokinetiska profiler uppmätta på morgonen visade ett fördröjt T max, i vissa fall upp till flera timmar, utan någon förväntad påverkan på dygns-/den dagliga exponeringen av MPA. Hos stabila njurtransplanterade patienter som fick ciklosporinbaserad immunsuppression var den gastrointestinala absorptionen av MPA 93 % och absolut biotillgänglighet 72 %. Mykofenolsyra Accords farmakokinetik är proportionell mot dosen och linjär över det studerade dosintervallet 180 till mg.

14 Den systemiska exponeringen för MPA (AUC), vilken är den farmakokinetiska parameter som är främst relaterad till effekt, påverkades inte vid intag av 720 mg Mykofenolsyra Accord tillsammans med en fettrik måltid (55 g fett, kalorier) i jämförelse med intag under fastande betingelser. Däremot påvisades en reducering på 33 % av den maximala koncentrationen av MPA (C max ). Dessutom hade T lag och T max i genomsnitt 3 5 timmars fördröjning och flera patienter hade ett T max på >15 timmar. Födoeffekten på Mykofenolsyra Accord kan leda till att absorptionen överlappar mellan dosintervallen. Denna effekt har dock inte visats vara kliniskt signifikant. Distribution Distributionsvolymen för MPA vid steady state är 50 liter. Både mykofenolsyra och mykofenolsyraglukuronid har hög proteinbindningsgrad (97 % respektive 82 %). Den fria MPA-koncentrationen kan öka vid tillstånd då proteinbindningsställena minskar (uremi, leversvikt, hypoalbuminemi, samtidig användning av läkemedel med hög proteinbindningsgrad). Risken för MPA-relaterade oönskade effekter kan öka under dessa förhållanden. Metabolism MPA metaboliseras huvudsakligen av gukuronyltransferas och bildar MPAs fenolsyraglukuronid, mykofenolsyraglukuronid (MPAG). MPAG är den huvudsakliga metaboliten av MPA och visar ingen biologisk aktivitet. Hos stabila njurtransplanterade patienter som behandlas med ciklosporinbaserad immunsuppression omvandlas cirka 28 % av den orala dosen av Mykofenolsyra Accord till MPAG genom presystemisk metabolism. MPAGs halveringstid är längre än MPAs, cirka 16 timmar, och clearance är 0,45 l/timme. Eliminering MPAs halveringstid är cirka 12 timmar och clearance är 8,6 l/timme. Endast försumbara mängder MPA återfinns i urinen (<1,0 %). Dock utsöndras den största delen av MPA genom urinen som MPAG. MPAG som utsöndras via gallan kan undergå dekonjugering av tarmfloran. Den MPA som bildas vid dekonjugering kan sedan återabsorberas. Cirka 6 8 timmar efter dosering av Mykofenolsyra Accord kan en andra koncentrationstopp av MPA uppmätas, vilket överensstämmer med återabsorptionen av dekonjugerad MPA. Det finns en stor variabilitet i MPA-dalvärden för alla MPA-preparat, och höga dalvärden (C 0 > 10 µg/ml) har observerats på morgonen hos cirka 2 % av patienter som behandlas med Mykofenolsyra Accord. I studier har man emellertid sett att AUC vid steady state (0 12 timmar), d.v.s. den totala exponeringen, uppvisar en lägre variabilitet än den som motsvarar C trough. Farmakokinetik hos njurtransplanterade patienter, immunsupprimerade med ciklosporin I tabell 2 visas medelvärden av de farmakokinetiska parametrarna för MPA efter administrering av Mykofenolsyra Accord. Under perioden strax efter transplantation var MPAs AUC och medelvärdet för MPAs C max ungefär halverade jämfört med de värden som erhölls sex månader efter transplantation. Tabell 2 Medelvärde (SD) av farmakokinetiska parametrar för MPA efter oral administrering av Mykofenolsyra Accord hos njurtransplanterade patienter, immunsupprimerade med ciklosporin Vuxen, kronisk, flera doser 720 mg BID (Studie ERLB 301) n = 48 Dos T max * (timmar) C max (μg/ml) AUC 0 12 (μg x timmar/ml) 14 dagar efter transplantation 720 mg 2 13,9 (8,6) 29,1 (10,4) 3 månader efter transplantation 720 mg 2 24,6 (13,2) 50,7 (17,3)

15 6 månader efter transplantation 720 mg 2 23,0 (10,1) 55,7 (14,6) Vuxen, kronisk, flera doser 720 mg BID 18 månader efter transplantation (Studie ERLB 302) n = 18 Barn 450 mg/m 2 enkel dos (Studie ERL 0106) n = 16 * medianvärden Dos T max * (timmar) C max (μg/ml) AUC 0 12 (μg x timmar/ml) 720 mg 1,5 18,9 (7,9) 57,4 (15,0) Dos T max * (timmar) C max (μg/ml) AUC o (μg x timmar/ml) 450 mg/m 2 2,5 31,9 (18,2) 74,5 (28,3) Nedsatt njurfunktion MPAs farmakokinetik tycks vara oförändrad i hela intervallet från normal njurfunktion till avsaknad av njurfunktion. Däremot ökade MPAG-exponeringen med minskad njurfunktion. MPAG-exponeringen var cirka 8 gånger högre vid anuri. Clearance av både MPA och MPAG påverkades inte av hemodialys. En signifikant ökning av fri MPA kan även förekomma vid njursvikt. Detta kan bero på minskad plasmaproteinbindning av MPA vid hög koncentration av urinämne i blodet. Nedsatt leverfunktion Hos frivilliga försökspersoner med alkoholbetingad cirros var glukuronideringen av MPA i levern relativt opåverkad av parenkymal leversjukdom. Effekten av leversjukdom på denna process beror sannolikt på den specifika sjukdomen. Dock kan leversjukdom med övervägande biliär skada, som primär biliär cirros, uppvisa en annan effekt. Pediatrisk population och ungdomar Det finns begränsade data om användning av Mykofenolsyra Accord hos barn och ungdomar. I tabell 2 ovan visas medelvärde (SD) för MPAs farmakokinetik hos stabila njurtransplanterade pediatriska patienter (åldrarna 5 16 år), immunsupprimerade med ciklosporin. Medelvärde för MPAs AUC vid dosen 450 mg/m 2 var likartat värdet som uppmättes hos vuxna som fick 720 mg Mykofenolsyra Accord. Genomsnittlig clearance för MPA var cirka 6,7 l/timme/m 2. Kön Inga kliniskt signifikanta skillnader i farmakokinetiken för Mykofenolsyra Accord föreligger mellan könen. Äldre Farmakokinetiken hos äldre har inte formellt studerats. Exponeringen för MPA tycks inte variera med åldern i någon kliniskt signifikant grad. 5.3 Prekliniska säkerhetsuppgifter Det hematopoetiska och lymfoida systemen var de organ som primärt påverkades i de toxikologiska studierna med upprepad dosering av natriummykofenolat hos råttor och möss. Aplastisk, regenerativ anemi identifierades som den dosbegränsande toxiciteten hos gnagare som exponerats för MPA. Utvärdering av myelogram påvisade en markant minskning i erytroida celler (polykromatiska erytroblaster och normoblaster) och en dosberoende förstoring av mjälten samt ökad extramedullär hematopoes. Dessa effekter visades vid en

16 systemisk exponeringsnivå som motsvarade eller var mindre än den kliniska exponeringen vid dosen 1,44 g/dag av Mykofenolsyra Accord hos njurtransplanterade patienter. Gastrointestinala effekter observerades hos hund vid systemiska exponeringsnivåer som motsvarade eller var mindre än den kliniska exponeringen vid rekommenderad dos. Den prekliniska toxicitetsprofilen för mykofenolsyra (som natriumsalt) tycks överensstämma med de biverkningar som observerades vid kliniska studier av människa, vilka därför ger säkerhetsdata som är mer relevanta för patientpopulationen (se avsnitt 4.8). Tre genotoxicitetstester (in vitro muslymfom-test, mikrokärntest i V79 kinesiska hamsterceller och in vivo mikrokärntest på musbenmärg) visade att mykofenolsyra kan orsaka kromosomavvikelser. Dessa effekter kan vara relaterade till den farmakodynamiska verkningsmekanismen, d.v.s. hämning av nukleotidsyntesen i känsliga celler. I andra in vitrotester avseende detektering av genmanipulationer påvisades inte någon genotoxisk aktivitet. Mykofenolsyra (som natriumsalt) var inte tumörframkallande hos råttor och möss. Den högsta dosen som testades i karcinogenicitetsstudier på djur gav en systemisk exponering (AUC eller C max ) som var cirka 0,6 5 gånger högre än den systemiska exponering som observerats hos njurtransplanterade patienter vid rekommenderad klinisk dos på 1,44 g/dag. Mykofenolsyra (som natriumsalt) hade inte någon effekt på fertiliteten hos han- och honråttor upp till de dosnivåer vid vilka man observerade generell toxicitet och embryotoxicitet. I en teratologistudie av mykofenolsyra (som natriumsalt) hos råttor observerades missbildningar av avkomman, inklusive anoftalmi, exencefali och umbilikalbråck, vid en så låg dos som 1 mg/kg. Den systemiska exponeringen vid denna dos motsvarar 0,05 gånger den kliniska exponeringen vid dosen 1,44 g/dag av Mykofenolsyra Accord (se avsnitt 4.6). I en pre- och postnatal utvecklingsstudie av råttor orsakade mykofenolsyra (som natriumsalt) förseningar i utvecklingen (onormal pupillreflex hos honor och förhudsseparation hos hanar) vid den högsta dosen 3 mg/kg. Denna dos inducerade även missbildningar. Mykofenolsyra (som natriumsalt) visade fototoxisk potential i ett in vitro 3T3 NRU fototoxicitetstest.

17 6 FARMACEUTISKA UPPGIFTER 6.1 Förteckning över hjälpämnen Tablettkärna Mikrokristallin cellulosa (E460) Kroskarmellosnatrium (E468) Pivodon K30 (E1201) Talk (E553b) Vattenfri kolloidal kiseldioxid (E551) Magnesiumstearat (E470b) Dragering 180 mg: Metakrylsyra etylakrylat-sampolymer (1:1), talk (E553b), titandioxid (E171), trietylcitrat (E1505), vattenfri kolloidal kiseldioxid (E551), natriumvätekarbonat (E500), gul järnoxid (E172), indigokarmin aluminiumlack (E132), natriumlaurilsulfat (E487). 360 mg: Metakrylsyra etylakrylat-sampolymer (1:1), talk (E553b), titandioxid (E171), trietylcitrat (E1505), vattenfri kolloidal kiseldioxid (E551), natriumvätekarbonat (E500), gul järnoxid (E172), röd järnoxid (E172), natriumlaurilsulfat (E487). Prägling Schellack-glasyr, delvis esterifierad (E904), svart järnoxid (E172), propylenglykol (E1520), ammoniak (E527). 6.2 Inkompatibiliteter Ej relevant 6.3 Hållbarhet 3 år 6.4 Särskilda förvaringsanvisningar Inga särskilda temperaturanvisningar. Förvaras i originalförpackningen. Ljuskänsligt.

18 6.5 Förpackningstyp och innehåll Tabletterna är förpackade i blisterförpackningar av aluminium/aluminium. 180 mg: 20, 50, 100, 120 och 250 tabletter. 360 mg: 50, 100, 120 och 250 tabletter. Eventuellt kommer inte alla förpackningsstorlekar att marknadsföras. 6.6 Särskilda anvisningar för destruktion och övrig hantering För att enterodrageringen inte ska förstöras bör Mykofenolsyra Accord inte krossas (se avsnitt 4.2). Ej använt läkemedel och avfall ska kasseras enligt gällande anvisningar. 7 INNEHAVARE AV GODKÄNNANDE FÖR FÖRSÄLJNING Accord Healthcare B.V. Winthontlaan KV Utrecht Nederländerna 8 NUMMER PÅ GODKÄNNANDE FÖR FÖRSÄLJNING 180 mg: mg: DATUM FÖR FÖRSTA GODKÄNNANDE/FÖRNYAT GODKÄNNANDE DATUM FÖR ÖVERSYN AV PRODUKTRESUMÉN