PRODUKTRESUMÉ. För fullständig förteckning över hjälpämnen, se avsnitt 6.1.

Transkript

1 PRODUKTRESUMÉ 1. LÄKEMEDLETS NAMN Losartan Actavis 12,5 mg filmdragerade tabletter Losartan Actavis 25 mg filmdragerade tabletter Losartan Actavis 50 mg filmdragerade tabletter Losartan Actavis 100 mg filmdragerade tabletter 2. KVALITATIV OCH KVANTITATIV SAMMANSÄTTNING Varje Losartan Actavis 12,5 mg filmdragerad tablett innehåller 12,5 mg losartan Varje Losartan Actavis 25 mg filmdragerad tablett innehåller 25 mg losartan Varje Losartan Actavis 50 mg filmdragerad tablett innehåller 50 mg losartan Varje Losartan Actavis 100 mg filmdragerad tablett innehåller 100 mg losartan För fullständig förteckning över hjälpämnen, se avsnitt LÄKEMEDELSFORM Filmdragerade tabletter. 12,5 mg tablett: Vit, rund bikonvex, filmdragerad tablett, utan skåra, storlek:6 mm 25 mg tablett: Vit, rund bikonvex, filmdragerad tablett, utan skåra, storlek:8 mm 50 mg tablett: Vit, rund bikonvex, filmdragerad tablett, skåra, storlek:10 mm 100 mg tablett: Vit, rund bikonvex, filmdragerad tablett, skåra, storlek:18,3x9,2 mm Tabletten 50 mg och 100 mg kan delas i lika stora delar 4. KLINISKA UPPGIFTER 4.1 Terapeutiska indikationer Behandling av essentiell hypertoni. 4.2 Dosering och administreringssätt Losartan Actavis tabletter bör sväljas tillsammans med ett glas vatten. Losartan Actavis kan tas med eller utan föda. Losartan Actavis 50 mg och Losartan Actavis 100 mg:

2 Vid de terapeutiska indikationer för vilka en lägre dos än 25 mg losartankalium är rekommenderat, ska de filmdragerade tabletterna innehållande 12,5 mg aktivt ämne användas. Hypertoni Vanlig start- och underhållsdos är 50 mg en gång dagligen. Maximal blodtryckssänkande effekt uppnås inom 3-6 veckor efter påbörjad behandling. Hos vissa patienter kan ytterligare blodtryckssänkning erhållas genom att öka dosen till 2 x 50 mg (50 mg på morgonen och 50 mg på kvällen) eller 100 mg en gång dagligen (på morgonen). Losartan Actavis kan ges tillsammans med andra blodtryckssänkande läkemedel, särskilt med diuretika (t ex hydroklortiazid). Användning hos patienter med intravaskulär volymbrist: För den mycket lilla andelen patienter som har intravaskulär volymbrist (t ex de som behandlas med högdos diuretika), rekommenderas en startdos på 25 mg (se avsnitt 4.4). Patienter med nedsatt njursjukdom och patienter i hemodialys Ingen dosjustering är nödvändig hos patienter med nedsatt njurfunktion eller hos patienter som genomgår hemodialys. Patienter med nedsatt leverfunktion En lägre dos bör övervägas hos patienter med nedsatt leverfunktion i anamnesen. Terapeutisk erfarenhet med losartan hos patienter med kraftigt nedsatt leverfunktion saknas. Losartan rekommenderas därför inte till patienter med kraftigt nedsatt leverfunktion (se avsnitt 4.3 och 4.4). Äldre Även om en inledande behandling med 25 mg kan övervägas hos patienter över 75 år, är dosjustering vanligtvis inte nödvändig hos äldre. Användning hos barn och ungdomar (<18 år) Det finns ingen erfarenhet hos barn och ungdomar. Därför bör Losartan inte användas av barn och ungdomar. 4.3 Kontraindikationer Överkänslighet mot den aktiva substansen eller mot något hjälpämne (se avsnitt 4.4 och 6.1). Graviditet och amning (se avsnitt 4.6). Kraftigt nedsatt leverfunktion. 4.4 Varningar och försiktighet

3 Angioödem: Patienter med angioödem i anamnesen (svullnad av ansikte, läppar, svalg och/eller tunga) bör följas noggrant (se avsnitt 4.8). Intravaskulär volymbrist: Symtomatisk hypotension, särskilt efter den första dosen och efter ökning av dos, kan ske hos patienter som har volym- och/eller natriumbrist efter kraftig diuretikaterapi, saltrestriktion i dieten, diarré eller kräkningar. Innan losartantabletter administreras bör sådana tillstånd åtgärdas. I annat fall bör en lägre startdos användas (se avsnitt 4.2). Elektrolytrubbningar Elektrolytrubbningar är vanliga hos patienter med nedsatt njurfunktion, med eller utan diabetes, och bör åtgärdas. I en klinisk studie utförd på patienter med typ 2-diabetes och nefropati, var förekomsten av hyperkalemi högre i Losartan -gruppen jämfört med placebogruppen (se avsnitt 4.8: Hypertensiva patienter med typ 2-diabetes och njursjukdom, Undersökningar samt Uppföljning efter godkännandet, Undersökningar). Plasmakoncentrationer av kalium såväl som kreatininclearance bör därför följas noggrant, särskilt hos patienter med hjärtsvikt och kreatininconcentrationer i plasma mellan 1,2 mg/dl och 2,5 mg/dl. Nedsatt leverfunktion Baserat på farmakokinetiska data som visar signifikant ökade plasmakoncentrationer av losartan hos cirrotiska patienter, bör en lägre dos övervägas hos patienter med nedsatt leverfunktion i anamnesen. Terapeutisk erfarenhet med losartan hos patienter med kraftigt nedsatt leverfunktion saknas. Losartan ska därför inte ges till patienter med kraftigt nedsatt leverfunktion (se avsnitt 4.2, 4.3 och 5.2). Nedsatt njurfunktion Som en följd av hämningen av renin-aldosteron-angiotensinsystemet, har förändringar av njurfunktionen inklusive njursvikt rapporterats (framför allt hos patienter vars njurfunktion huvudsakligen är beroende av aktiviteten i renin-angiotensin-aldosteronsystemet, t ex patienter med svår hjärtsvikt eller underliggande njursjukdom). Liksom för andra läkemedel som påverkar reninangiotensin-aldosteronsystemet, har ökning av blodurea och S-kreatinin rapporterats hos patienter med bilateral njurartärstenos eller njurartärstenos vid en kvarvarande njure. Dessa njurfunktionsförändringar kan vara reversibla vid utsättande av behandlingen. Losartan bör användas med försiktighet hos patienter

4 med bilateral njurartärstenos eller njurartärstenos vid en kvarvarande njure. Njurtransplantation Erfarenhet saknas hos patienter som nyligen genomgått en njurtransplantation. Primär hyperaldosteronism Patienter med primär aldosteronism svarar vanligtvis inte på antihypertensiva läkemedel som verkar genom hämning av renin-angiotensin-systemet. Behandling med losartan rekommenderas därför inte. Kardiovaskulär och cerebrovaskulär sjukdom Liksom med alla antihypertensiva läkemedel, skulle en hjärtinfarkt eller stroke kunna utlösas av en överdriven blodtryckssänkning hos patienter med ischemisk kardiovaskulär och cerebrovaskulär sjukdom. Hjärtsvikt Hos patienter med hjärtsvikt, med eller utan nedsatt njurfunktion, finns det (som för andra läkemedel som påverkar renin-angiotensin-aldosteronsystemet) en risk för allvarlig arteriell hypotoni och (ofta akut) nedsatt njurfunktion. Den terapeutiska erfarenheten av losartan hos patienter med hjärtsvikt och samtidig kraftigt nedsatt njurfunktion, hos patienter med svår hjärtsvikt (NYHA klass IV), såväl som hos patienter med hjärtsvikt och symtomatisk livshotande hjärtarytmi är otillräcklig. Därför bör losartan användas med försiktighet i denna patientgrupp. Aorta- och mitralklaffstenos, obstruktiv hypertrofisk kardiomyopati Liksom med andra vasodilaterande läkemedel bör försiktighet iakttas vid behandling av patienter med aorta- eller mitralklaffstenos eller obstruktiv hypertrofisk kardiomyopati. Andra varningar och försiktighetsmått Liksom för ACE-hämmare verkar losartan och andra angiotensinantagonister inte sänka blodtrycket lika effektivt hos svarta människor som hos icke-svarta, möjligen beroende på en högre prevalens av tillstånd med låg reninnivå hos den svarta hypertensiva populationen. 4.5 Interaktioner med andra läkemedel och övriga interaktioner Andra antihypertensiva läkemedel kan förstärka den blodtryckssänkande effekten av losartan.

5 Losartan metaboliseras huvudsakligen genom cytokrom P450 (CYP) 2C9 till den aktiva karboxisyrametaboliten. I en klinisk studie fann man att flukonazol (hämmare av CYP2C9) minskar exponeringen av den aktiva metaboliten med cirka 50%. Man såg att samtidig behandling med losartan och rifampicin (inducerare av metabolismenzym) gav en 40%-ig sänkning av den aktiva metabolitens plasmakoncentration. Den kliniska betydelsen av denna effekt är inte fastställd. Ingen skillnad i exponeringen sågs vid samtidig behandling med fluvastatin (svag hämmare av CYP2C9). Liksom för andra läkemedel som blockerar angiotensin II-systemet eller dess effekter, kan samtidig användning av kaliumsparande läkemedel (t ex kaliumsparande diuretika: amilorid, triamteren och spironolakton) eller läkemedel som kan höja kaliumnivåerna (t ex heparin), kaliumsupplement eller saltersättningsmedel som innehåller kalium, medföra ökning av kaliumkoncentrationen i serum. Samtidig behandling rekommenderas inte. Icke-steroida anti-inflammatoriska läkemedel: När angiotensin II-antagonister ges samtidigt med icke-steroida anti-inflammatoriska läkemedel (dvs selektiva COX-2-hämmare, acetylsalicylsyra (>3 g/dag) och ickeselektiva NSAID) kan den antihypertensiva effekten försvagas. Hos patienter med redan nedsatt njurfunktion kan samtidig användning av icke-steroida anti-inflammatoriska läkemedel (såsom indometacin) inklusive selektiva COX-2- hämmare leda till en försämrad njurfunktion. Dessa förändringar i njurfunktionen kan vara reversibla vid utsättande av terapi. Reversibel ökning av litiumkoncentrationen i serum och toxicitet har rapporterats vid samtidig användning av litium och ACE-hämmare. Mycket sällsynta fall har även rapporterats för angiotensin II-receptorantagonister. Kombinationen av litium och losartan bör användas med försiktighet. Om kombinationen bedöms vara nödvändig, rekommenderas att litiumnivån i serum följs vid samtidig behandling. 4.6 Graviditet och amning Graviditet Det är mycket begränsat med data om användande av Losartan Actavis till gravida kvinnor. Dessa är otillräckliga för att dra slutsatser om risken för fostret vid behandling under första trimestern.

6 Hos människa startar renal perfusion, som är beroende av utvecklingen av reninangiotensin-aldosteron systemet, i fostret under andra trimestern. Risken för fostret är förhöjd om Losartan Actavis administreras under andra eller tredje trimestern under graviditeten. Användande av läkemedel som verkar direkt på renin-angiotensin systemet under andra och tredje trimestern kan orsaka foster- och neonatal skada (hypotension, renal dysfunktion, oliguri och/eller anuri, oligohydamnios, skall hypoplasi, intrauterin tillväxthämning) och död. Fall med pulmonell hypoplasi, ansiktsabnormaliteter och extremitetskontrakturer har också rapporterats. Djurstudier med losartan har visat sen foster- och neonatal skada på njure. Mekanismen antas vara farmakologiskt medierad genom effekten på renin-angiotensinaldosteronsystemet. Baserat på ovanstående information är Losartan Actavis kontraindicerat vid graviditet. Om graviditet uppstår under behandling ska Losartan Actavis utsättas (se avsnitt 4.3). Amning Det är inte känt om losartan passerar över i modersmjölk hos människa. Signifikanta nivåer av losartan och dess aktiva metabolit har påvisats i modersmjölk hos råtta. Då det föreligger en risk för icke önskade effekter på det ammande barnet bör det, med hänsyn till moderns behov av behandling, beslutas om amning ska avslutas eller att läkemedlet sätts ut. 4.7 Effekter på förmågan att framföra fordon och använda maskiner Inga studier har gjorts avseende förmåga vid bilkörning eller att använda maskiner. Dock ska det beaktas vid bilkörning och användande av maskiner att yrsel och slöhet kan inträffa tillfälligt vid antihypertensiv behandling, speciellt under initiala perioden eller vid doshöjning. 4.8 Biverkningar Frekvensen av biverkningar är redovisad enligt följande: Mycket vanliga (> 1/10) Vanliga (> 1/100 till 1/10) Mindre vanliga (> 1/1 000 till 1/100) Sällsynta (> 1/ < 1/1 000) Mycket sällsynta (< 1/10 000) Ingen känd frekvens (kan inte estimeras från tillgänglig data) I kontrollerade kliniska studier på essentiell hypertoni, kronisk hjärtsvikt liksom hypertoni och diabetes mellitus typ II med njursjukdom är den vanligaste biverkan yrsel. Hypertoni I kontrollerade kliniska studier på essentiell hypertoni med losartan har följande biverkningar rapporterats: Centrala och perifera nervsystemet

7 Vanliga: Yrsel, vertigo. Mindre vanliga: Somnolens, huvudvärk, sömnstörningar. Hjärtat Mindre vanliga: Palpitationer, angina pectoris Blodkärl Mindre vanliga: symtomatisk hypotoni (särskilt hos patienter med reducerad intravaskulär volym, t ex patienter med allvarlig hjärtsvikt eller under behandling med hög dos diuretika), dosrelaterad ortostatisk effekt, utslag. Magtarmkanalen Mindre vanliga: Buksmärta, obstipation. Allmänna symtom och/eller symtom vid administreringsstället Mindre vanliga: Asteni, trötthet, ödem. Hypertoni och diabetes mellitus typ II med njursjukdom I en kontrollerad klinisk studie på diabetes mellitus typ II patienter med proteinuri var de vanligast förekommande läkemedelsrelaterade biverkningarna för losartan följande: Centrala och perifera nervsystemet Vanliga: Yrsel. Blodkärl. Vanliga: Hypotension. Allmänna symtom och/eller symtom vid administreringsstället Vanliga: Asteni/trötthet. Undersökningar Vanliga: Hypoglykemi, hyperkalemi. Följande biverkningar förekom oftare hos patienter som fick losartan än de som fick placebo: Blodet och lymfsystemet Ingen känd frekvens: Anemi Hjärtat Ingen känd frekvens: Synkopé, palpitationer. Blodkärl Ingen känd frekvens: Ortostatisk hypotension

8 Magtarmkanalen Ingen känd frekvens: Diarré. Muskuloskeletala systemet och bindväv Ingen känd frekvens: Ryggsmärta. Njurar och urinvägar Ingen känd frekvens: Urinvägsinfektioner. Allmänna symtom och/eller symtom vid administreringsstället Ej känt: Influensaliknande symtom. Erfarenhet efter marknadsintroduktionen Följande biverkningar har rapporterats efter marknadsintroduktionen: Blodet och lymfsystemet Ingen känd frekvens: Anemi, trombocytopeni. Immunsystemet Sällsynta: Hypersensitivitet: Anafylaktiska reaktioner, angioödem inkluderat svullnad i svalg och glottis som orsakar luftvägsobstruktion och/eller svullnad i ansikte, läppar, farynx och/eller tunga. I vissa fall har angioödem rapporterats vid samtidig administration av andra läkemedel, däribland ACE hämmare; vaskulit, inkluderat Henoch-Schonlein pupura. Centrala och perifera nervsystemet Ingen känd frekvens: Migrän. Andningsvägar, bröstkorg och mediastinum Ingen känd frekvens: Hosta. Magtarmkanalen Ingen känd frekvens: Diarré. Lever och gallvägar Sällsynta: Hepatit. Ingen känd frekvens: Lever funktions abnormalitet Hud och subkutan vävnad Ingen känd frekvens: Urtikaria, pruritus, utslag Muskuloskeletala systemet och bindväv Ingen känd frekvens: Myalgi, artralgi. Njurar och urinvägar

9 Påverkan på njurfunktion inkluderat njursvikt, som en konsekvens av hämningen av renin-angiotensin-aldosteron systemet, har rapporterats hos riskpatienter. Denna påverkan på njurfunktionen kan vara reversibel vid utsättande av behandling (se avsnitt 4.4). Undersökningar I kontrollerade kliniska prövningar, associerades kliniskt viktiga förändringar i standardlaboratorievärden sällan med administrering av losartantabletter. Förhöjning av ALT var sällsynt och återgick vanligtvis till normalvärden vid utsättande av behandling. Hyperkalemi (serumkalium > 5,5 mmol/l) inträffade hos 1,5% av patienterna i hypertonistudier. I en klinisk studie på typ II diabetes mellitus med nefropati utvecklade 9,9 % av patienterna som behandlades med losartan hyperkalemi > 5,5 meq/l jämfört med 3,4 % hos patienter som fick placebo (se avsnitt 4.4). I en kontrollerad klinisk studie på patienter med hjärtsvikt rapporterades förhöjning av urea i blod samt kreatinin och kalium i serum. 4.9 Överdosering Symtom på intoxikation Ingen erfarenhet finns hittills beträffande överdosering. De mest sannolika symtomen, beroende på storleken av överdosering, är hypotension, tackykardi, möjligen bradykardi. Behandling vid intoxikation Åtgärder är beroende av när läkemedlet intogs och vilken svårighetsgrad av symtom som föreligger. Stabilisering av cirkulationen bör prioriteras. Efter peroralt intag är det indicerat att ge adekvat dos aktivt kol. Därefter ska vitala funktioner monitoreras noga och korrigeras vid behov. Varken losartan eller den aktiva metaboliten är möjlig att dialysera. 5 FARMAKOLOGISKA EGENSKAPER 5.1 Farmakodynamiska egenskaper Farmakoterapeutisk grupp: Angiotensin II antagonister ATC-kod: C09CA01 Losartan är en syntetisk per oral angiotensin II receptor (typ AT 1 ) antagonist. Angiotensin är en potent vasokonstriktor och utgör det primära aktiva hormonet i reninangiotensin systemet och är en viktig faktor i patofysiologin för hypertoni. Angiotensin II binds till AT 1 receptorer, som återfinns i många vävnader ( t.ex. glatt kärlmuskulatur, binjurarna, njurarna och i hjärtat) och som ger ett flertal viktiga biologiska effekter, inkluderat vasokonstriktion och insöndring av aldosteron. Angiotensin II stimulerar också proliferationen av glatta muskelceller. Losartan blockerar selektivt AT 1 receptorn. In vitro och in vivo blockerar losartan och den farmakologiskt aktiva karboxylsyra metaboliten E-3174 fysiologiskt relevanta effekter av angiotensin II oavsett vilken väg det bildas.

10 Losartan har ingen agonistisk effekt, inte heller blockerar losartan andra hormon receptorer eller jon-kanaler som är viktiga för den kardiovaskulära regulationen. Vidare hämmar inte losartan ACE (kinas II), enzymet som bryter ner bradykinin. Följaktligen föreligger ingen potentiering av icke önskvärd bradykinin medierad effekt. Vid administrering av losartan ökar plasma renin aktiviteten (PRA) som en konsekvens av att angiotensin II negativa feedback på reninsekretionen släcks ut. Ökning av PRA leder till ökning av angiotensin II i plasma. Trots dessa ökningar erhålls antihypertensiv effekt och sänkning av plasma aldosteron nivåerna bibehålls, vilket indikerar en effektiv angiotensin II receptor blockering. Vid utsättande av losartan sjönk PRA och angiotensin II värdena inom tre dagar till ursprungliga nivåer. Både losartan och den viktigaste aktiva metaboliten har högre affinitet till AT 1 receptorn än till AT 2 receptorn. Den aktiva metaboliten är gånger mer effektiv än losartan med hänsyn till vikt. Hypertonistudier I kontrollerade kliniska studier gav losartan, givet en gång dagligen, till patienter med mild-måttlig essentiell hypertoni en signifikant reduktion av systoliskt och diastoliskt blodtryck. Mätning av blodtryck 24 timmar efter given dos jämfört med mätning efter 5-6 timmar efter dos uppvisade blodtrycksreduktion över 24 timmar; den naturliga dagligen rytmen var bibehållen. Den blodtryckssänkande effekten i slutet av dosintervallet var ca 70-80% av den som sågs vid 5-6 timmar efter dosering. Utsättande av losartan hos hypertoni patienter resulterade inte i en abrupt blodtryckshöjning (rebound). Trots en markerad sänkning av blodtrycket gav inte losartan någon signifikant effekt på hjärtfrekvensen. Losartan är lika effektivt på män, kvinnor, yngre (under 65 år) samt äldre hypertoni patienter. LIFE-studien Studien Losartan Intervention For Endpoint reduction in hypertension (LIFE) var en randomiserad, trippelblind, aktivt kontrollerad studie på 9193 hypertoni patienter mellan år med EKG verifierad vänsterkammarhypertrofi. Patienterna randomiserades till losartan 50 mg dagligen eller atenolol 50 mg dagligen. Om målblodtrycket (< 140/90 mm Hg) inte erhölls, sattes hydroklorotiazid (12,5 mg) in först och sedan vid behov ökades dosen losartan eller atenolol till 100 mg dagligen. Övriga antihypertensiva läkemedel, med undantag av ACE hämmare, angiotensin II antagonister och betablockerare, sattes därefter in vid behov för att nå målblodtrycket. Den genomsnittliga uppföljningstiden var 4,8 år. Primär endpoint var sammanslagen kardiovaskulär morbiditet och mortalitet uppmätt genom reduktionen av den kombinerade incidensen av kardiovaskulär död, stroke och hjärtinfarkt. Blodtrycket sänktes likvärdigt och signifikant i båda behandlingsgrupperna.

11 Behandling med losartan reducerade risken för sammanslagen primär endpoint med 13,0 % (p=0,021, 95% CI0,77-0,98) jämfört med den atenololbehandlade gruppen. Detta kunde speciellt tillskrivas reduktion av incidensen för stroke. Behandling med losartan reducerade risken för stroke med 25 % (p=0,001, 95% CI0,63-0,89) jämfört med den atenololbehandlade gruppen. Det var ingen signifikans mellan behandlingsgrupperna beträffande kardiovaskulär död och hjärtinfarkt. Etnisk bakgrund: I LIFE studien hade svarta patienter som behandlades med losartan högre risk för att drabbas av primär endpoint, såsom kardiovaskulär händelse (t.ex. hjärtinfarkt, kardiovaskulär död) och i synnerhet stroke jämfört med svarta patienter som behandlades med atenolol. Därför är resultaten beträffande kardiovaskulär morbiditet/mortalitet vad avser behandling med losartan jämfört med atenolol i LIFE studien inte gällande för svarta patienter med hypertoni och vänsterkammarhypertrofi. ELITE-I och ELITE II studierna I ELITE studien som löpte över 48 veckor på 722 patienter med hjärtsvikt (NYHA class II-IV) uppvisades ingen skillnad mellan patienter behandlade med losartan jämfört med de som behandlades med captopril beträffande primär endpoint (förändring av njurfunktionen över lång tid). Observationen under ELITE studien att losartan jämfört med captopril reducerade risken för mortalitet kunde inte beläggas i den efterföljande ELITE II studien, vilken beskrivs nedan. I ELITE II studien jämfördes losartan 50 mg en gång dagligen (startdos 12,5 mg som ökades till 25 mg och därefter 50 mg en gång dagligen) med captopril 50 mg x 3 (startdos 12,5 mg som ökades till 25 mg och därefter 50 mg tre gånger dagligen). Primär endpoint i denna studie var totalmortalitet. I studien följdes 3152 patienter med hjärtsvikt (NYHA class II-IV) under nästan 2 år (median: 1,5 år) för att kunna värdera om losartan överträffade captopril beträffande reduktion av totalmortalitet. Det visades ingen signifikant skillnad beträffande primär endpoint (reduktion av totalmortalitet) mellan losartan- och captoprilgruppen. I båda jämförande studierna (ej placebokontrollerade) på patienter med hjärtsvikt var tolerabiliteten för losartan överlägsen den för captopril, på basis av signifikant lägre frekvens av utsättande av behandling, antalet biverkningar och signifikant lägre frekvens av hosta. 5.2 Farmakokinetiska uppgifter Absorption Efter per oral administrering absorberas losartan väl och genomgår första-passagen metabolism där den aktiva karboxylsyra metaboliten bildas samt andra inaktiva metaboliter. Maximal plasma koncentration för losartan och dess aktiva metabolit uppnås efter 1 timma respektive 3-4 timmar. Systemisk biotillgänglighet för losartan är ca 33%.

12 Distribution Plasmaproteinbindningen för såväl losartan som den aktiva metaboliten är > 99%, primärt till albumin. Distributionsvolymen för losartan är 34 liter. Biotransformation Ungefär 14% av intravenös eller per oral dos losartan konverteras till aktiv metabolit. Efter intravenös eller per oral administrering av 14 C-märkt losartan är cirkulerande plasma radiaktiviteten primärt kopplad till losartan och dess aktiva metabolit. Hos ca 1% av individerna identifierades låg konvertering av losartan till aktiv metabolit. Elimination Plasma clearance för losartan och dess aktiva metabolit är ca 600 ml/min respektive 50 ml/min. Efter per oral administrering minskar plasma koncentrationerna av losartankalium och dess aktiva metabolit polyexponentiellt med en terminal halveringstid på 2 timmar respektive 6-9 timmar. Renal clearance för losartan och dess aktiva metabolit är ca 74 ml/min respektive 26 ml/min. När losartan administreras per oralt utsöndras ca 4% av dosen oförändrat i urinen och 6% utsöndras i urinen som aktiv metabolit. Utsöndring av losartankalium och dess metaboliter ske både via urin och galla. Efter per oral dos av 14 C-märkt losartankalium hos människa återfinns ca 35% radioaktivitet i urinen och 58% i faeces. Efter intravenös administrering av 14 C-märkt losartankalium återfinns ca 43% radioaktivitet i urinen och 50% i faeces. Linjäritet Farmakokinetiken för losartan och dess aktiva metabolit är linjär vid per oral dos av losartan upp till 200 mg. Vid dosering en gång dagligen ackumuleras varken losartan eller dess aktiva metabolit i plasma signifikant. Speciella patientgrupper Plasma koncentrationerna av losartan och dess aktiva metabolit hos äldre patienter med hypertoni särskiljer sig inte nämnvärt från de som förekommer hos yngre patienter med hypertoni. Hos kvinnor med hypertoni var plasma nivåerna av losartan dubbelt så höga jämfört med manliga hypertoniker. Det fanns ingen skillnad beträffande plasma nivån för den aktiva metaboliten mellan män och kvinnor. Hos patienter med mild till måttlig alkoholinducerad levercirros var plasma nivåerna för losartan och dess aktiva metabolit efter per oral administrering 5 respektive 1,7 gånger högre jämfört med unga, manliga frivilliga (se avsnitt 4.2 och 4.4). Plasma koncentration av losartan påverkas inte hos patienter med kreatinin clearance över 10 ml/min. Jämfört med patienter med normal funktion är AUC för losartan ca dubbelt så hög hos hemodialys patienter.

13 Plasma koncentrationerna av den aktiva metaboliten påverkas inte hos patienter med nedsatt njurfunktion eller hemodialys patienter. Varken losartan eller den aktiva metaboliten är möjlig att dialysera. 5.3 Prekliniska säkerhetsuppgifter Prekliniska data visar inte någon speciell risk hos människa. Detta baseras på allmän farmakologiska-, genotoxiska-, karcinogenstudier. Toxicitetsstudier med upprepad dos visar at losartan inducerar en reduktion av mätvärden för röda blodkroppar (erytrocyter, hemoglobin, hematokrit), ökning av urea-n i serum och ibland ökning av serum kreatinin, minskning av hjärtvikten (utan histologisk korrelering) och gastrointestinala förändringar. Som med andra substanser som direkt påverkar renin-angiotensin systemet inducerar losartan icke önskvärda effekter på fosterutvecklingen, resulterande i fosterdöd och missbildningar. 6 FARMACEUTISKA UPPGIFTER 6.1 Förteckning över hjälpämnen Tablettkärna: Mannitol Mikrokristallin Cellulosa Krosskaramellos-natrium Povidon K29/32 Magnesiumstearat Filmdragering: Hypromellos 6 Titandioxid (E171) Talk Propylenglykol 6.2 Inkompatibiliteter Ej relevant. 6.3 Hållbarhet Tabletter 12,5 mg: 3 år. Tabletter 25 mg: 3 år. Tabletter 50 mg: 3 år. Tabletter 100 mg: 2 år.

14 6.4 Särskilda förvaringsanvisningar 12,5 mg: Detta läkemedel har inga särskilda förvaringar. Förvaras i originalförpackning. Ljuskänsligt. 25 mg: Detta läkemedel har inga särskilda förvaringar. Förvaras i originalförpackning. Ljuskänsligt. 50 mg: Detta läkemedel har inga särskilda förvaringar. Förvaras i originalförpackning. Ljuskänsligt. 100 mg: Förvaras inte över 25 C. Förvaras i originalförpackning. Ljuskänsligt. 6.5 Förpackningstyp och innehåll Blister (AL/PVC/PVDC) Förpackningsstorlekar: 7, 10, 14, 15, 20, 21, 28, 30, 50, 56, 98, 100, 210 filmdragerade tabletter. Förpackning för sjukhusbruk: 280 filmdragerade tabletter. Eventuellt kommer inte alla förpackningsstorlekar att marknadsföras. 6.6 Anvisningar för användning och hantering samt destruktion Ej relevant 7 INNEHAVARE AV GODKÄNNANDE FÖR FÖRSÄLJNING Actavis Group hf Reykjavikurvegi Hafnarfjordur Island 8 NUMMER PÅ GODKÄNNANDE FÖR FÖRSÄLJNING Tabletter 12.5 mg: Tabletter 25 mg: Tabletter 50 mg: Tabletter 100 mg: DATUM FÖR FÖRSTA GODKÄNNANDE/FÖRNYAT GODKÄNNANDE DATUM FÖR ÖVERSYN AV PRODUKTRESUMÉN