Clostridium botulinum- Missnöje eller tillfredsställelse vid reducering av ansiktsrynkor?

Uppsala Universitet Institutionen för Läkemedelskemi Avdelningen för Farmakognosi Farmakognosi B 10 poäng HT 2003 Clostridium botulinum- Missnöje eller tillfredsställelse vid reducering av ansiktsrynkor? Av: Johanna Berg Handledare: Anders Backlund

Sammanfattning Clostridium botulinum är en för människan mycket giftig bakterie som förutom i jord och avloppsvatten även förekommer i till exempel skämda korvar. Denna är Gram-positiv, strikt anaerob och tack vare sin förmåga att bilda sporer mycket värmetålig. Intag via födan leder till nutidens allvarligaste matförgiftning som ger upphov till illamående, yrsel, diarré, synrubbningar, talsvårigheter och förlamning. Tillståndet kallas för Botulism och kan leda till döden då luftvägarna påverkas med andningsstopp som följd. Detta sker tack vare att bakterien producerar ett toxin kallat botulinumtoxin A som i kroppen förs från tarmen till blodcirkulationen. Det binder sedan till specifika, perifera, receptorer i de kolinerga nervslutens plasmamembran. Vesiklar som innehåller signalsubstansen acetylkolin slås då inte samman med det presynaptiska plasmamembranet utan frisättningen av acetylkolin förhindras. Detta leder till blockerad kontraktion av skelettoch glatt muskulatur samt förlamning. Bakterien producerar även en rad andra toxiner som betecknas med bokstäverna B-F men dessa skiljer sig i verkningsmekanism och mest uppmärksamhet riktas idag mot typ A. Orsaken är att främst denna har börjat användas medicinskt till exempel vid behandling av skelning, ögonlockskramp och cervikal dystoni samt för reducering av rynkor i pannan, ögonvrårna och mellan ögonbrynen. Rynkor uppstår till följd av en rad faktorer som bland annat inkluderar åldrande och aktivitet i de underliggande ansiktsmusklerna. Rynkor till följd av åldrande kan minskas med hjälp av konventionell ansiktslyftning, kemisk peeling och injektioner för fyllnad. Det är dock först vid användning av botulinumtoxin A som man sett effekt på de linjer som uppstår till följd av muskelaktivitet. Tack vare att en rad vetenskapliga rapporter har styrkt att denna behandling är både effektiv och säker har den blivit mycket populär på senare tid. När det gäller estetiska behandlingsmetoder verkar det dock inte alltid som att de negativa följderna beaktas i samma grad. För ett tillfredsställande resultat bör patienten vända sig till en specialist med goda kunskaper i ansiktets anatomi och fysiologi, lämplig dosregim samt administreringsteknik. Eftersom toxinet injiceras kan behandlingen leda till obehag i samband med tillförseln och komplikationer till följd av dess verkan i kroppen, vilket är vad denna rapport kommer att fokusera på. 2

Innehåll Inledning...4 Diskussion...5 Äldre behandlingsmetoder...5 Användning av botulinumtoxin A...5 Bristande effekt till följd av verkningsmekanismen...7 Bristande effekt till följd av antikroppar...7 Spridning från injektionsstället...8 Vanligt förekommande biverkningar...8 Sällsynt förekommande biverkningar...9 Biverkningar rapporterade vid ögonlockskramp och cervikal dystoni...11 Kontraindikationer och interaktioner...11 Patientnöjdhet..11 Slutsats...12 Referenser...13 3

Inledning År 1829 spekulerade läkaren och författaren Justinus Kermer kring en för människan toxisk substans som han misstänkte förekom i skämda korvar. År 1897 lyckades sedan den belgiske biologen E. Van Ermengen isolera något som senare visade sig vara samma substans ur avföringen från en grupp musiker. Det var en bakterie som fick namnet Bacillus botulinus, härstammande från det latinska ordet botulus som betyder korv (Becker- Wegerich et al., 2001). Bakterien i fråga är Gram-positiv, strikt anaerob, sporbildande och främst förekommande i jord. Tack vare att sporerna är okänsliga för miljörelaterade påfrestningar som till exempel värme återfinns den dock även i avloppsvatten, olika livsmedel samt i avföring från djur och människor. Bakterien tillhör ett släkte som idag kallas för Clostridium. Detta släkte består av fyra genetiskt olika grupper av bakterier vars främsta gemensamma egenskap är att de i väldigt hög grad producerar mycket potenta, extracellulära, proteintoxiner. Clostridium botulinum står för produktion av sju olika typer av botulinumtoxiner som betecknas med bokstäverna A, B, C, D, E, F samt G. Dessa utgör några av de giftigaste substanserna man idag känner till men de skiljer sig i verkningsmekanism samt patogenicitet för olika djur och människor (Johnson och Bradshaw, 2001). Mest uppmärksamhet har på senare tid riktats mot botulinumtoxin A. Denna är uppbyggd av en tvåkedjad polypeptid bestående av en 100-kDa tung kedja som är kopplad till en 50-kDa tung kedja med en disulfidlänk och icke konvalenta bindningar. Den lätta kedjan utgörs av ett zinkinnehållande endopeptidas som står för den toxiska effekten. Denna uppstår till följd av att den tunga kedjan binder irreversibelt med hög affinitet till specifika, perifera, receptorer i de kolinerga nervslutens plasmamembran. Den lätta kedjan klyvs i cellen och inaktiverar ett synaptiskt protein kallat SNAP-25. SNAP-25 utgör i vanliga fall ett komplex med två andra proteiner och är då involverad i vesiklernas endocytos med cellmembranet. Klyvning leder till att de vesiklar som innehåller signalsubstansen acetylkolin inte slås samman med det presynaptiska plasmamembranet och att frisättningen av acetylkolin förhindras. Utan denna frisättning kan inte skelett- och glatt muskulatur kontraheras utan en slapp förlamning uppstår (Oliver, 2003). Detta sker främst efter att bakterien eller toxinet intagits via födan och därefter förts från tarmen till blodcirkulationen via aktiv transport. Tillståndet utgör en av nutidens allvarligaste matförgiftningarna och kallas för botulism. Inkubationstiden kan variera från ett par timmar upptill några dygn och de första symtomen består ofta av illamående, yrsel och diarré. Därefter följer synrubbningar, talsvårigheter, kvävningsanfall och fortskridande förlamning. Förr var dödligheten mycket stor men på senare tid har man kunnat minska antalet dödsfall genom behandling med antitoxin samt respiratorvård (Stephen et al., 2001). Trots att dessa svåra effekter är väl kända används främst botulinumtoxin A medicinskt. Injektioner under namnen Botox har gett varierande resultat vid till exempel migrän samt ökad svettning och har godkänts för behandling av bland annat ögonlockskramp, skelning, cervikal dystoni samt kosmetisk korrigering av rynkor i främst de övre delarna av ansiktet (Carruthers och Carruthers, 2001). Toxinet kommer som ett torrt pulver i glasampuller innehållande 100 enheter. Dessa färdigställs sedan genom beredning med steril, okoncentrerad, fysiologisk koksaltlösning (Markey, 2000). 4

På senare tid har studier visat att även botulinumtoxin B och F kan vara användbara vid till exempel dystoni. Typ A är dock mer potent, har längre duration och verkar mer specifikt på de kolinerga nervändsluten. Detta leder till att lägre samt färre doser kan användas och att risken för bieffekter minskas (Aoki, 2001). Då nya läkemedel godkänds för medicinsk användning kan svårare biverkningar accepteras för allvarligare sjukdomstillstånd. När det gäller estetiska behandlingsmetoder verkar det dock inte alltid som att de negativa följderna beaktas i samma grad. Denna rapport kommer därför att fokusera på de problem som kan uppstå då botulinumtoxin A i form av Botox injiceras för rynkreducering i pannan, ögonvrårna och mellan ögonbrynen samt hur dessa kan förebyggas. Diskussion Äldre behandlingsmetoder Linjer och fåror i ansiktet uppstår till följd av en rad olika faktorer som inkluderar åldrande, gravitation, solexponering, rökning samt aktivitet i de underliggande ansiktsmusklerna (Pierard och Lapiere, 1989). Eftersom rynkor ofta förknippas med åldrande upplevs de av många människor som problematiska. Man måste dock inte vara särskilt fåfäng för att störas av dem. Missnöjet kan nämligen också bero på att rynkor lätt feltolkas som tecken på negativa känslouttryck. Utan anledning kan de ge intryck av ilska, oro, trötthet, nedstämdhet eller stress. Då vi konfronteras med nya människor är det främst ansiktet som vi först lägger märke till. Våra ansiktsuttryck spelar också stor roll för det fortsatta mellanmänskliga samspelet. Att på grund av rynkor uppfattas som irriterad, deprimerad, stressad, trött och gammal kan därför leda till problem både socialt och i yrkeslivet. Av dessa anledningar har man på senare tid försökt reducera missnöjda patienters ansiktsrynkor. Linjer som uppstår till följd av åldrande kan i viss mån förebyggas genom ett sunt leverne där till exempel för mycket sol och rökning undviks. De kan också behandlas med hjälp av de äldre metoderna som utgörs av konventionell ansiktslyftning, kemisk peeling samt injektioner för fyllnad av fåror. Linjer som uppstår till följd av gestikulering och kontraktion av de underliggande ansiktsmusklerna är däremot svåra att både förebygga och åtgärda. De måste korrigeras med utgångspunkt från dessa muskler (Sadick och Herman, 2003). Användning av botulinumtoxin A De första rapporterna om att botulinumtoxin A kunde ha effekt på ansiktsrynkor till följd av muskelaktivitet kom under det tidiga 1990-talet. Detta observerades då man egentligen injicerade botulinumtoxin A i ansiktsmusklerna för behandling av ögonlockskramp (Carruthers and Carruthers, 1992). Ett par år efter denna upptäckt genomfördes sedan den första dubbelblindade, placebokontrollerade kliniska studien för utvärdering av effekten. I denna fick 11 deltagare med rynkor i pannan eller ögonvrårna upprepade injektioner av Botox på den ena sidan av ansiktet och placebo på den andra sidan. Effekten utvärderades sedan med hjälp av fotografier tagna före samt efter behandlingen. Rynkreduceringen rankades på en skala från ett till tre. Nio deltagare noterade en signifikant förbättring efter Botoxinjektionen medan ingen deltagare upplevde någon förbättring efter placeboinjektionen (Blitzer et al., 1994). En annan studie utfördes ytterligare ett par år senare. Även denna var dubbelblindad och placebokontrollerad men de 30 deltagarna randomiserades till två grupper där den ena 5

fick Botoxinjektioner på 10 enheter och den andra placeboinjektioner. En tid efter att de första resultaten observerats fick även placebogruppen injektioner med Botox. Syftet var att studera effekten på rynkorna mellan ögonbrynen. Även denna gång bedömdes resultatet efter fotografier och den tregradiga rankingsskalan. Rynkornas längd samt djup mättes också vid maximal muskelkontraktion. Vid utvärderingar varierande tidpunkter efter behandlingen såg man en hög signifikant förbättring hos de som injicerats med Botox (Lowe et al., 1996). Därefter har en mängd studier rapporterat liknande resultat och ett antal av dessa har även beskrivit noggrant hur och var toxinet bör injiceras för bästa effekt. Man har kommit fram till att rynkor i pannan effektivast reduceras med hjälp av Botoxinjektioner i frontalismusklerna. Kontraktion av dessa leder annars till en höjning av ögonbrynen och rynkning av pannan. Man använder sig av fyra injektionspunkter och bör ej administrera mer än 2,5 enheter per injektion. Ögonvrårsrynkor angrips vanligtvis med en dos på tio enheter. Denna delas upp i tre olika områden utåt tinningarna som är associerade till orbicularismusklerna. På rynkorna mellan ögonbrynen ger ofta en total dos på 15 enheter tillfredsställande resultat. Injicering sker i corrigatormusklerna, procerusmusklerna och i de supercilliärra musklerna som vid kontraktion sänker ögonbrynen och ger intryck av ilska samt oro (Sarrabayrouse, 2002). Figur 1. Ögonområdets muskelanatomi. (Matarasso, 2002) Resultatet från en av de största kliniska prövningarna publicerades ganska nyligen. Injektioner på 20 enheter gavs då till 264 patienter med rynkor mellan ögonbrynen. Dessa följdes sedan i 120 dagar under vilka man kom fram till att effekten var god och biverkningarna milda. Behandlingen har därför blivit väldigt populär för behandling av rynkor i pannan, ögonvrårna samt mellan ögonbrynen (Carruthers et al., 2002). 6

Bristande effekt till följd av verkningsmekanismen De studier som styrker att injektioner med Botox ger säker effekt verkar relativt tillförlitliga och talrika. Men trots att behandlingen har vunnit stor framgång finns det problematiska aspekter. En sådan utgörs av faktumet att förbättringen inte är permanent. Den ses inte heller på en gång. Toxinets effekt på de exponerade nervändsluten är visserligen irreversibel men efter ett tag sker utväxt av nya axoner samtidigt som nya neuromuskulära synapser bildas. Dessa aktiveras sedan vilket leder till att acetylkolin återigen kan frisättas och att muskelfunktionen återställs (Meunier et al, 2002). Full effekt uppnås först efter någon vecka och ungefär tre månader efter en Botoxinjektion börjar muskelfunktionen att återkomma. Efter cirka sex månader fungerar musklerna som de ska igen. Detta innebär att upprepade injektioner är nödvändiga för att resultatet ska bestå. Toxinets blockad av perifer neruromuskulär aktivitet är i dag den mest förstådda verkningsmekanismen. Ett antal andra mekanismer som till exempel effekt på perifera receptorer på muskelcellerna har dock också studerats. Trots detta finns det i dag inga vetenskapliga belägg för att ens höga och upprepade doser av Botox kan leda till permanent förlamning av musklerna (Klein, 2003). Detta bör läkaren upplysa om innan behandlingen ges. Har man länge funderat på att försöka göra något åt sitt missnöje blir troligen besvikelsen väldigt stor ifall resultat inte ses eller ifall besvären återkommer utan att man är förberedd på det. Det kan säkert också vara frustrerande att se positiva resultat under en viss period och sedan inte kunna ta upprepade injektioner till exempel på grund av kostnaden. Bristande effekt till följd av antikroppar I en studie med syftet att fastslå den långsiktiga effekten på ansiktsrynkor fann man att tre av de 52 deltagarna behövde upprepade injektioner till följd av bristande resultat. En av deltagarna svarade dessutom inte på behandlingen överhuvudtaget (Bulstrode och Grobbelaar, 2002). Detta är dock något man observerat tidigare till exempel då botulinumtoxin använts vid dystoni. Prevalensen för utebliven effekt bland dessa patienter är ca 5 % (Jankovic och Schwarts, 1995). I samband med att användningsområdet för Botox har vidgats har man dock även sett att antalet rapporter om misslyckade behandlingar har ökat. De doser som används för att ge muskelparalyserande effekt är som regel lägre än de doser som stimulerar immunförsvaret. Anledningen till att vissa patienter inte svarar på behandlingen är dock att antikroppar bildas mot toxinet. Detta har bland annat visats i en studie där man introducerade en ny in vitro toxin-neutraliserande analys baserad på en nervmuskelberedning. Syftet var att fastställa förekomsten av specifika antikroppar samt hur länge den neutraliserande effekten kvarstår. Antikroppar observerades där behandlingssvar inte sågs. De förekom främst där högre doser än nödvändigt injicerats och kvarstod upptill 10 år. Man rapporterade därför att utebliven effekt bör leda till avslutad behandling (Göschel et al., 1997) Förutom att göra patienten uppmärksam på att effekt inte ses på en gång och inte är permanent bör man därför även upplysa om denna möjlighet. Detta för att inte ytterligare behandlingsförsök ska göras med besvikelse som följd. Problemet kan dock undvikas genom att lägre doser används. 7

Spridning från injektionsstället En alltför låg dos kan dock också leda till komplikationer. Högre koncentrationer möjliggör en mer noggrann placering av toxinet medan lägre koncentrationer gynnar onödig spridning till närliggande muskler. Vid varje injektionsställe uppstår ett område med ca tre centimeters diameter som drabbas av nervblockaden. Koncentrationen är som störst vid injektionsstället och minskar kraftigt med avståndet. Vid användning av beredningar som spätts ut för att koncentrationen ska bli mindre blir dock det drabbade området större och koncentrationsgradienten mindre. Detta medför att biverkningar uppstår i muskler som egentligen inte skulle behöva påverkas och att durationen blir kortare. (Guyuron och Huddleston, 1994). I en studie jämfördes effekten och säkerheten efter tre olika Botoxdoser. Efter randomisering gavs då 16, 32 eller 48 enheter uppdelat på åtta injektionspunkter till 59 kvinnor med måttliga till svåra rynkor i pannan. Effekten utvärderades sedan av läkare och patienter vid tretton tillfällen med ett par veckors mellanrum. Deltagarna svarade på behandlingen i alla tre grupperna. Durationen var dock signifikant längre vid de högre koncentrationerna där också rynkorna minskades mest. (Carruthers et al., 2003). Vanligt förekommande biverkningar Biverkningarna är ofta relativt milda, övergående och i få fall orsakade av toxinets farmakologiska egenskaper. I stället är de främst relaterade till just injiceringen. Trots att detta styrks av flertalet vetenskapliga rapporter är så klart kunskaper om lämpliga doser och ansiktets anatomi nödvändiga för att resultatet ska bli lyckat. Bristande dosregim och placering av injektionerna kan ge upphov till funktionsproblem som till exempel dubbelseende. Resultatet kan också bli ett icke estetiskt utan i stället asymmetrisk helhetsintryck av ansiktet. Detta orsakas av nedsänkning eller så kallad ptos samt omformning av ögonlock, ögonbryn och läppar. Besvären uppstår precis som den ovan nämnda muskelförsvagningen till följda av spridning av toxinet. Spridningen sker till muskler som vid normal aktivitet har upphöjande effekt. Ptos kan uppstå redan efter cirka 48 timmar men det kan även dröja upptill en dryg vecka innan symtomet ses. Eftersom behandlingen inte är nödvändig utan något som patienten själv väljer att genomgå för ett estetiskt resultat kan uppkomsten av sjukdomskänsla leda till dåligt samvete och stor ånger. Detsamma gäller ifall funktionsproblem uppstår eller proportionerna i ansiktet förändras. Att vara missnöjd med några rynkor och istället drabbas av ett hängande öga eller ett snett leende skulle troligen leda till stor besvikelse och kanske uppfattas som ett straff för fåfängan. Obehag av alla de former hanteras därför lättare ifall patienten är medveten om att de förekommer, att de är övergående och att de kan mildras. Besvär som observerats i samband med injiceringen utgörs av till exempel smärta, ödem, utslag, blåmärken, illamående, trötthet, och huvudvärk. Obehag som smärta och huvudvärk kan lindras med hjälp av värktabletter samt applicering av till exempel det medicinska plåstret Emla som har lokalanestetisk effekt. Vissa läkare har också använt sig av homeopatiska beredningar innehållande vitamin K och slåttergubbe för lindring av blåmärken. 8

På senare tid har man dock också observerat systemisk spridning av toxinet till muskler på avstånd från injektionsstället. Besvär som till exempel pirrighet, darrighet, allmän muskelförsvagning och förändringar i muskelcellernas elektriska aktivitet har observerats (Klein, 2003). Sällsynt förekommande biverkningar Det finns också enstaka rapporter som beskriver sällsynt förekommande biverkningar i form av metallsmak i munnen samt minskad tårproduktion. I det första fallet var en 44- årig, icke rökande kvinna missnöjd med sina allt mer markanta rynkor i ögonvrårna. Hon åt inga mediciner och hade aldrig behandlats kosmetiskt tidigare men bestämde sig för att prova Botox. En total dos på 49 enheter injicerades i det aktuella området utan att några komplikationer uppstod varken under eller precis efter proceduren. Ett återbesök arrangerades tre veckor senare där man konstaterade att behandlingen gett resultat. Under besöket framkom dock även att kvinnan upplevde en metallisk eller rökig smak i munnen. Hon kunde skilja mellan söt, sur, salt och bitter mat men hade reflekterat över smakförändringen redan efter en dag och tyckte att den höll i sig i cirka en vecka. Smak förmedlas normalt genom att kemikalier i smakkomplex löses upp i saliven och binds till receptorer på smakcellerna. Detta leder till att jonkanaler öppnas, transmittorämnen frisätts och att sensoriska nervfibrer går till hjärnan via kranialnerverna. Förändringar kan bero på många olika saker som till exempel störningar i signalöverföringen, infektioner, nackoperationer, olika sjukdomar och mediciner. Anledningen till att smakförändring uppkommer till följd av medicinering har ännu inte klarlagts. Det har dock spekulerats i att ändring av zinkmetabolismen skulle kunna påverka smakfunktionen. Detta är intressant med tanke på att botulinumtoxin A verkar på ett zinkberoende endopeptidas. Trots denna biverkan blev dock kvinnan i fråga inte avskräckt av behandlingen. Hon tog upprepade injektioner tre gånger under de nästkommande månaderna. En dag efter varje tillfälle återkom den metalliska smaken men den var inte lika markant efter att lyckat behandlingsresultat uppnåtts (Murray och Solish, 2003). I den andra sällsynta biverkningsrapporten hade en 45-årig man fått upprepade injektioner med Botox under fyra år. Även han behandlade området kring ögonvrårna med tillfredsställande resultat. Det enda klagomålet som framkommit var tillfälligt uppkommande blåmärken vid injiceringstillfället. Ungefär 5-7 dagar efter den sista behandlingen upplevde han dock ömhet samt irritation associerad med minskat tårflöde i det högra ögat. En första utvärdering visade att rynkorna hade försvunnit utan att ögats funktion påverkats. Då mannen undersöktes av en optiker framkom det dock att skärpan samt blinkningsförmågan var normal men att det högra ögat var lätt inflammerat och att tårflödet var minskat. Mannen fick ögondroppar utan konserveringsmedel som han skulle använda för smörjning av det torra ögat. Besvären förbättrades under de följande tre månaderna och var sedan helt försvunna. För att utvärdera ifall symtomen var tillfälliga gavs ytterligare tre injektioner med Botox sju månader senare. Denna gång minskades rynkorna utan att ögat påverkades. Då rynkor i ögonvrårna behandlas är det väldigt viktigt att injektionen verkligen placeras på rätt ställe. Slarvar man med detta kan lätt blåmärken uppstå samtidigt som risken för att drabbas av dubbelseende och nedsänkning av läppen ökar. I detta fall då tårflödet minskades placerades injektionen så att tårkanalsystemet påverkades. Eftersom tårkörteln på grund av sitt läge ovanför ögat är väldigt svårpenetrerad rörde det sig antagligen inte om direkt effekt på denna. Mer troligt är i stället att den muskel som då vi blinkar kontraheras och pumpar tårvätskan in i tårsäcken påverkades. 9

Vid normal funktion bildas tårvätskan kontinuerligt i tårkörteln, fördelas över ögats framsida vid blinkning och dräneras genom ett kanalsystem från ögat till näsan. Då förlamning av den nämnda muskeln uppstod hämmades troligtvis flödet av tårvätskan och ögat blev torrt samt irriterat. Figur 2. Lokalisering av tårkörteln. (Matarasso, 2002) Symtomet associeras med hög ålder, ögonoperationer, vissa läkemedel och förlamning av ansiktsmuskler. I detta fall sammanföll besvären med administreringen och durationen av toxinet, vilket är vanligt då biverkningar uppstår till följd av felaktig placering av injektionerna (Matarasso, 2002). 10

Biverkningar rapporterade vid ögonlockskramp och cervikal dystoni I Sverige har man ytterligare rapporterat en rad biverkningar efter användning av Botox, som till exempel yrsel, influensaliknande symtom, ömhet, högt blodtryck, sväljningssvårigheter, muntorrhet, urininkontinens, feber, fotofobi och röstförändring. Dessa har uppstått efter behandling av ögonlockskramp och cervikal dystoni. Baserat på data från kontrollerade, vetenskapliga prövningar kan man förvänta sig att 35 procent av patienterna upplever biverkningar efter behandling av ögonlockskramp och 28 procent efter behandling av cervikal dystoni. Dessa uppträder ofta inom de första dagarna efter injektionen och är övergående. Det har dock även förekommit sällsynta rapporter om dödsfall. Dödsfallen har då inträffat i samband med sväljningssvårigheter, anafylaktiska reaktioner, lunginflammationer eller kardiovaskulära sjukdomar som till exempel arytmier. Ett sätt att minska riskerna för de negativa följderna är att inte överstiga en dos på 25 enheter vid behandling av ögonlockskramp och en dos på 300 enheter vid behandling av cervikal dystoni (FASS). Kontraindikationer och interaktioner Ett annat sätt att minska risken för negativa följder är att uppmärksamma de faktorer som kan göra att behandlingen är olämplig. En patient som är överkänslig mot Clostridium botulinum eller något av lösningens hjälpämnen bör inte ges injektioner med Botox eftersom allergiska reaktioner då kan uppstå. Det samma gäller om man tidigare haft eller har de neuromuskulära sjukdomarna Myasthenia gravis eller Eaton Lambert syndrom. Eftersom klinisk erfarenhet saknas från gravida kvinnor och djurexperimentella data är ofullständiga kan användning inte heller rekommenderas vid graviditet eller amning. Uppmärksammas bör också att läkemedel som till exempel aminoglykosider, spectinomysin och vissa muskelrelaxerande medel kan potentiera effekten av Botox och därmed öka risken för komplikationer och biverkningar (FASS). För att undvika onödiga komplikationer till följd av olämplig behandling bör läkaren vara medveten om dessa restriktioner. Patientnöjdhet Att Botox reducerar rynkor både effektivt och säkert har som sagt fastställts i en rad vetenskapliga rapporter. Hur patienterna själva upplever behandlingen och resultatet av den har dock inte dokumenterats i samma utsträckning. Därför genomfördes en studie med syftet att skapa ett frågeformulär för utvärdering av patienternas tillfredsställelse. Processen delades in i fem steg som man arbetat efter i tidigare studier. I det första steget dokumenterades en begriplig modell. Utifrån litteraturstudier kom man då fram till att formuläret skulle innehålla sju områden bestående av övergripande tillfredsställelse, effekt, biverkningar, bekvämlighet, obehag, flexibilitet och snabbhet. I nästa steg etablerades parametrar. Patienter som får behandling av rynkor i den övre delen av ansiktet valdes som målpopulation och man bestämde att formuläret skulle kunna användas i kliniska prövningar samt ute på kliniker. Utifrån patientintervjuer fastställdes sedan vilka punkter de sju områdena skulle innefatta samt hur de skulle graderas. Detta utvärderades därefter genom att ett antal patienter som behandlats med Botox och några läkare fick delge sin uppfattning om graderingen samt de olika punkternas betydelse för resultatet. Processen avslutades med ett pilottest av formuläret. Det skickades eller gavs då till 152 patienter som tidigare eller alldeles nyligen behandlats med Botox för 11

reducering av rynkor i den övre delen av ansiktet. Svaren samlades in och analyserades för att sedan utgöra grunden i det slutgiltiga frågeformuläret. Man kom fram till att resultatet blev ett väl fungerande instrument för utvärdering av patienternas tillfredsställelse. I pilottestet såg man också att de flesta patienterna som fått Botox ensamt eller i kombination med andra behandlingar var nöjda eller mycket nöjda med resultatet (Cox et al., 2003). Eftersom man inte fokuserat på patienternas uppfattning av behandlingen tidigare är det dock mycket möjligt att man inte nått ut till dem som stött på komplikationer. Något som skulle kunna tänkas leda till missnöje är att rynkor som inte uppstått till följd av muskelaktiviteten kvarstår. Slutsats Att vi alla blir äldre och att detta sätter sina spår är ett faktum som kanske bör accepteras. Mår en patient väldigt dåligt på grund av att den upplever sig som rynkig, gammal och kanske oattraktiv skulle dock Botox kunna utgöra ett alternativ. Det positiva för den som störs av sina ansiktsrynkor är att Botox har effekt på de linjer som tidigare varit svåra att både förebygga och åtgärda. Trots att botulinumtoxin A kan ge upphov till mycket svåra komplikationer anses det dessutom säkert då det används för reducering av rynkor i pannan, ögonvrårna samt mellan ögonbrynen. Eftersom problem dock kan uppstå är det väldigt viktigt att de som vill prova Botox vänder sig till en specialist med god kunskap om lämplig dosering, injektionsställen, restriktioner samt om ansiktets anatomi och fysiologi. Denne bör ge patienten utförlig information om behandlingen men bör också ha tagit del av den vetenskapliga litteratur som beskriver hur risken för komplikationer minskas. I denna litteratur verkar det dock finnas vissa frågetecken bland annat när det gäller lämpliga doser och uppkomsten av funktionsbortfall samt systemisk spridning av toxinet. Därför bör man vidare studera vid vilka koncentrationer som riskerna för antikroppsbilndning och spridning till närliggande muskler ökar samt vad som ligger bakom de ovanligare funktionsbortfallen och den systemiska spridningen. Skulle oväntade reaktioner liknande dem som observerats vid ögonlockskramp uppstå bör dessutom åtgärder som till exempel respiratorvård finnas tillgängliga. Trots de komplikationer som kan uppstå verkar patienterna nöjda. För en rättvis bild av tillfredsställelsen bör dock frågeformulär liknande det som beskrivits ovan nå ut till fler patienter som behandlats med Botox för reducering av rynkor i pannan, ögonvrårna och mellan ögonbrynen. 12

Referenser Aoki, K. R. Pharmacology and immunology of Botulinum toxin serotypes. Journal of Neurology. 2001,248,1/3-1/10. Arnon, S. S., Schechter, R., Inglesby, T. V., Henderson, D. A., Bartlett, J. G., Ascher, M. S., Eitzen, E., Fine, A. D., Hauer, J., Layton, M., Lillibridge, S., Osterholm, M. T., O`Toole, T., Parker, G., Perl, T. M., Russel, P. K., Swerdlow, D. L. and Tonat, K. Botulinum toxin as a biological weapon. JAMA 2001,285,1059-1070. Becker-Wegerich, P., Rauch, L. and Ruzicka, T. Botulinumtoxin A in the therapy of mimic facial lines. Clinical & Experimental Dermatology 2001,26,619-630. Bulstrode, N. W. and Grobbelaar, A. O. Long-term prospective follow-up of Botulinum toxin treatment for facial rhytides. Aestethic Plastic Surgery. 2002,26,356-359. Carruthers, J. D. and Carruthers, J. A. Treatment of glabellar frown lines with Clostridium botulinum-a exotoxin. Journal of Dermatological Surgery and Oncology. 1992,18,17-21 Carruthers, A. and Carruthers, J. Update on the Botulinum neurotoxins. Skin therapy letter. 2001,6,1-2. Carruthers, J. A., Lowe, N. J., Menter, M. A., Gibson, J., Nordquist, M., Morder, J., Walker, P. and Eadie, N. A multicenter, double-blind, randomized, placebo-controlled study of the efficacy and safety of Botulinum toxin type A in the treatment of glabellar lines. Journal of American Academic Dermatology. 2002,46,840-849. Carruthers, A., Carruthers, J. and Cohen, J. A prospective double-blind, randomized. parallell-group study of Botulinum toxin type A in female subjects with horizontal forehead rhytides. Dermatolocic Surgery. 2003,29,461-467. Cox, S. E., Finn, J. C., Stetler, L., Mackowiak, J. and Kowalski, W. Development of the facial lines treatment satisfaction questionnaire and initial results for Botulinum toxin type A treated patients. Dermatologic Surgery. 2003,29,444-449. FASS 2003, Läkemedelsindustriföreningen, LIF: Stockholm, Sverige, 2003. Guyuron, B. and Huddleston, S. W. Aestetic indications for Botulinum toxin injection. Plastic Reconstructive Surgery. 1994,93,913-918. Göshel, H., Wohlfarth, K., Frevert, J., Dengler, R. and Bigalke, H. Botulinum A toxin therapy: Neutralizing and nonneutralizing antibodies-therapeutic consequences. Experimental Neurology. 1997,147,96-102. Jankovic, J. and Schwartz, K. Response and immunoresistance to Botulinum toxin injection. Neurology. 1995,45,1743-1746. Johnson, E. A. and Bradshaw, M. Clostridium Botulinum and its neurotoxins: a metabolic and cellular perspective. Toxicon 2001,39,1703-1722. 13

Klein, A. W. Complications, adverse reactions and insights with the use of Botulinum toxin. Dermatologic Surgery. 2003,29,549-556. Markey, A. C. Botulinum A exotoxin in cosmetic dermatology. Clinical dermatology. 2000,25,173-175. Matarasso, S. L. Decreased tear expression with an abnormal Schirmer`s test following Botulinum toxin type A fore the treatment of lateral canthal rhytides. Dermatologic Surgery. 2002,28,149-152. Meunier, F. A., Schiavo, G. and Molgo, J. Botulinum neurotoxins: from paralysis to recovery of functional neuromuscular transmission. Journal of Physiologics of Paris. 2002,96,105-113. Murray, C. and Solish, N. Metallic taste: An unusual reaction to Botulinum toxin A. Dermatologic Surgery. 2003,29,562-563. Oliver, D. Synaptic transmission: inhibition of neurotransmitter release by Botulinum toxins. Headache 2003,43,16-24. Pierard, G. E. and Lapiere, C. M. The microanatolmical basis of facial frown lines. Archives of Dermatology. 1989,125,1090-1092. Sadick, N. S. and Herman, A. R. Comparison of Botulinum toxins A and B in aestethic treatment of facial rhytides. Dermatologic Surgery. 2003,29,340-347. 14