En ny era har inletts inom lungcancer

Bakgrundsmaterial IRESSA En ny era har inletts inom lungcancer Lungcancer är den vanligaste cancerrelaterade dödsorsaken i Sverige, och den femte vanligaste cancerformen. Men trots det har lungcancer länge varit ett starkt eftersatt sjukdomsområde. Forskning från AstraZeneca innebär början på en helt ny era inom lungcancersjukvården. IRESSA är det första målstyrda läkemedlet mot icke småcellig lungcancer som får status som första linjens behandling för en identifierbar patientgrupp. Dessa patienter har en särskild form av icke småcellig lungcancer med en mutation i en av cancercellens receptorer (EGFRm+). Genom en vävnadsanalys kan sjukvården testa om patienten bär på mutationen. Lungcancer utgör en av de svåraste utmaningarna som finns för forskningen och för sjukvården. Prognosen är fortfarande mycket dålig. Femårsöverlevnaden ligger på omkring 15 procent vilket är nästan oförändrat sedan mätningarna startade på 1960- talet. Förklaringarna till detta är många. En är att lungcancervården inte getts samma uppmärksamhet och ekonomiska resurser som andra cancersjukdomar. En annan förklaring är att lungcancer är en av våra mest stigmatiserande sjukdomar; patienten som ofta är eller har varit rökare känner skam och söker vård alltför sent. När väl diagnosen är ställd är ofta cancern för långt framskriden för att operation ska vara möjlig. En tredje förklaring är att lungcancer är en oerhört svårbehandlad sjukdom där ett stort problem för sjukvården är att para ihop rätt patient med rätt behandling. Läkarna har sedan lång tid tillbaka önskat ett verktyg för selektion av patienter istället för som idag prova sig fram i val av behandling. Inom flera andra cancerområden som exempelvis bröstcancer och leukemi har ett flertal nya effektiva målstyrda läkemedel riktade till särskilda patientgrupper inneburit att överlevnaden i sjukdomarna ökat kraftigt. Dessa framsteg har fram tills i dag inte omfattat lungcancer. När det gäller så kallad icke småcellig lungcancer är fortfarande cellgiftsbehandling som enda behandling, eller i kombination med strålning för lokalt avancerad sjukdom, den helt dominerande behandlingen. Cellgift kan ha god effekt på en del patienter, men det finns inga metoder som på förhand kan selektera dessa patienter. Cellgift slår ut celler på bred front vilket även ger mycket svåra biverkningar. En del patienter kan på grund av hög ålder eller svaghet inte ges behandling med cellgift, eftersom de inte skulle klara biverkningarna. Erica Gruvberg/11 oktober 2010 1/6

FÖRSTA MÅLSTYRDA LÄKEMEDLET I FÖRSTA LINJEN Beslutet från EU:s läkemedelsmyndighet EMA om godkännande för AstraZenecas läkemedel IRESSA innebär början på en helt ny era inom lungcancerområdet. Det är första gången som ett målstyrt läkemedel mot icke småcellig lungcancer får användas som förstahandsalternativ för en särskild patientgrupp. Den patientgrupp som kan få IRESSA har en mutation i cancercellens EGFR (epidermal tillväxtfaktor). Mutationen kallas EGFRm+. En av de studier som godkännandet baseras på (IPASS) visar att patienter med mutationen EGFRm+ visar signifikant längre sjukdomsfri överlevnad med IRESSA, jämfört med standardbehandling med cellgifter. Omkring 10-15 procent av lungcancerpatienterna i Europa bär på denna mutation. Patienter som fick IRESSA mådde också betydligt bättre under behandlingsperioden, något som är mycket betydelsefullt vid en så svår sjukdom som lungcancer. Fördelarna med IRESSA vad gäller biverkningar och livskvalitet är statistiskt signifikanta. IRESSA tas i tablettform en gång om dagen. Det är också en klar fördel för patienten jämfört med konventionell cellgiftsbehandling som ges intravenöst på sjukhus. ETT LÄKEMEDEL FÖRE SIN TID IRESSA är ett läkemedel med en ganska ovanlig bakgrund. Det har under ett antal år varit före sin tid och utvecklades långt före någon forskare hade upptäckt mutationen EGFRm+. Lång och tålmodig forskning inom AstraZeneca har fordrats innan IRESSA kunnat hitta sin plats. Det började för över 15 år sedan då AstraZeneca kunde påvisa betydelsen av enzymet tyrosinkinas för signalvägarna mellan EGFR på cancercellens yta och cellkärnan. Efter omfattande forsknings- och utvecklingsarbete med IRESSA presenterades 2001 resultat från två studier, IDEAL 1 och 2, som visade att IRESSA var effektivt för patienter som tidigare behandlats med cellgift. Året efter godkändes IRESSA i Japan och därefter i ytterligare 36 länder. I takt med att alltfler patienter fick behandling med IRESSA fick AstraZeneca fler och fler rapporter om att vissa patienter hade anmärkningsvärt god effekt av läkemedlet. Någon gemensam nämnare för dessa patienter kunde dock inte hittas. Därför sattes ett omfattande forskningsarbete igång för att identifiera vilka patienter som hade den största nyttan av IRESSA. AstraZeneca drog 2004 tillbaka en tidigare ansökan om godkännande av IRESSA inom EU. Anledningen var att studien ISEL inte nådde målet om längre total överlevnad jämfört med placebo hos svårbehandlade patienter som inte kunde ges fler behandlingar med cellgift. Studien visade dock på signifikant längre överlevnad hos patienter med asiatiskt ursprung och hos patienter som var icke-rökare. Detta kunde kopplas samman med den banbrytande upptäckten samma år då forskare första gången kunde påvisa mutationen EGFRm+, en mutation som är mer vanligt förekommande hos patienter med asiatiskt ursprung. Erica Gruvberg/11 oktober 2010 2/6

Godkännandet från EU:s läkemedelsmyndighet bygger på fas 3-studierna IPASS och INTEREST. AstraZeneca kommer att utföra en uppföljningsstudie för att ta fram ytterligare data från patienter med västerländsk härkomst med icke småcellig lungcancer. AstraZeneca för diskussioner med myndigheten för att bestämma studiens utformning och effektmått. RUTINER KRÄVS FÖR TESTNING FÖR MUTATION Lungcancersjukvården står efter godkännandet av IRESSA inför en stor utmaning. Rutinmässig provtagning av lungcancerpatienter för mutationen EGFRm+ har ännu inte införts. Skälet är att det tidigare inte funnits någon behandling riktad mot denna patientgrupp. Förekomsten av mutationen bestäms genom en särskild analys av ett vävnadsprov från lungan. För att kunna skilja ut den patientgrupp som sannolikt kan få mycket god effekt av behandling med IRESSA måste alla patienter med icke småcellig lungcancer testas. Därför har AstraZeneca inlett ett aktivt arbete kring detta i samarbete med sjukvården. En särskild grupp har tillsatts bestående av patologer, onkologer och lungläkare som snarast ska ta fram kriterier och rutiner för testning. I juni 2010 offentliggjorde Socialstyrelsen de preliminära nationella riktlinjerna för lungcancer. Här framgår att personer med obehandlad icke småcellig lungcancer kan erbjudas EGFR-test och att det är en fördel att testet kan vara vägledande i val av behandling med tyrosinkinashämmare vid spridd icke småcellig lungcancer. Den slutgiltiga versionen vänta i februari 2011. BANAR VÄG FÖR NYA BEHANDLINGAR För AstraZeneca har onkologi under 40 år varit ett centralt forskningsområde och betydande resurser i forskning och utveckling har satsats. Lungcancer är ett av de områden vi prioriterar tillsammans med bröstcancer och prostatacancer. Det tålmodiga arbetet kring IRESSA har resulterat i att en mindre patientgrupp med icke småcellig lungcancer identifierats med förutsättningar att nå bättre behandlingsresultat än cellgift, samtidigt som svåra biverkningar kan undvikas. IRESSA innebär därför ett betydande framsteg inom lungcancervården. Liksom inom andra cancerområden har nu lungcancer tagit ett steg på vägen mot en mer individualiserad behandling. Erica Gruvberg/11 oktober 2010 3/6

Bakgrundsfakta om IRESSA och lungcancer OM LUNGCANCER Lungcancer är den femte vanligaste cancerformen i Sverige, och den vanligaste cancerrelaterade dödsorsaken. Under 2007 upptäcktes 3203 nya fall av lungcancer. De allra flesta som insjuknar är rökare. Fortfarande är lungcancer något vanligare bland män, men allt fler kvinnor drabbas av sjukdomen. Den vanligaste åldern är omkring 70 år vid insjuknandet. Prognosen är fortfarande mycket dålig. Femårsöverlevnaden är endast omkring 12 procent för män och 15 procent för kvinnor. 1 Lungcancer delas upp i huvudtyperna småcellig lungcancer som utgör cirka 20 procent av fallen, och icke småcellig som utgör 80 procent. Av patienterna med icke småcellig lungcancer bär omkring 10-15 procent av patienterna med europeiskt ursprung på en särskild mutation i EGFR på cancercellens yta. Motsvarande siffra för patienter med asiatiskt ursprung är 30-40 procent. I hela världen diagnostiseras mer än 1,35 miljoner nya fall av lungcancer varje år, och närmare 1,2 miljoner människor dör i denna allvarliga sjukdom, vilket är fler än det sammanlagda antalet som dör i bröst-, tjocktarms- och prostatacancer. 2 85 procent av all lungcancer är så kallad icke småcellig lungcancer. 3 Om lungcancer upptäcks tidigt, innan cancern hunnit sprida sig till andra organ eller lymfkörtlarna, så kan omkring hälften av personerna överleva i minst fem år. Det är dock bara ett fåtal lungcancerfall som upptäcks så tidigt. Diagnosen ställs oftast när cancern är mer avancerad, varför den totala femårsöverlevnaden sjunker till cirka 15 procent. 4 OM IRESSAS VERKNINGSMEKANISM OCH MUTATIONEN EGFRM+ IRESSA är ett läkemedel av typen tyrosinkinashämmare och är skräddarsytt för att söka upp och angripa det som orsakar att cancertumören växer. Tyrosinkinas är ett enzym som reglerar signalvägarna mellan EGFR på cancercellens yta och cellkärnan. Enzymet aktiverar cancercellerna att dela sig och detta orsakar att tumören växer okontrollerat. IRESSA är en liten molekyl som penetrerar cancercellens yta och kopplar till tyrosinkinasdomänen på den del av EGFR som finns innanför cellens yta. IRESSA fungerar genom att blockera aktiviteten hos enzymet tyrosinkinas. När signalvägarna är stängda hindras tumören från att växa och från att utveckla dottertumörer. EGFRm+ är en särskild mutation i cancercellerna vid icke småcellig lungcancer. Mutationen sitter på samma ställe på tyrosinkinasdomänen som IRESSA kopplar till. Mutationen finns så vitt känt endast i cancerceller och klinisk forskning har visat att IRESSA är särskilt effektivt i att blockera signalerna hos muterade celler. Detta medför att IRESSA får maximal effekt på cancercellerna medan andra celler påverkas i begränsad omfattning. En positiv effekt av att IRESSA är målstyrt mot just dessa celler är att biverkningarna är relativt milda. Erica Gruvberg/11 oktober 2010 4/6

OM STUDIERNA IPASS OCH INTEREST IPASS (IRESSA Pan-ASia Study) var en öppen, randomiserad studie med parallella grupper, där man undersökte effekt, säkerhet och tolererbarhet för IRESSA i jämförelse med karboplatin/paklitaxel som förstahandsbehandling. 5 IPASS-studien överträffade sitt primära mål, att visa bättre sjukdomsfri överlevnad (den tid patienten lever utan att cancern fortskrider), högre objektiva tumöreffekter (krympning av tumören), bättre tolererbarhet och signifikant förbättring av livskvalitet vid behandling med IRESSA, jämfört med cellgiftsbehandling med kombinationen karboplatin/paklitaxel, vid första linjens behandling av kliniskt utvalda patienter i Asien. Behandlingseffekten var dock inte konstant över tiden, utan sannolikheten för sjukdomsfri överlevnad var högre för karboplatin/paklitaxel under de första 6 månaderna, medan den var högre för IRESSA under de följande 16 månaderna. Detta bedöms vara en följd av att IRESSA har olika effekt i olika delpopulationer av patienter i relation till förekomst av tumör med EGFR-mutation. Den sjukdomsfria överlevnaden var signifikant längre med IRESSA (9,5 månader) än med cellgiftsbehandling (6,3 månader) hos de patienter som hade tumörer med en EGFR-mutation, och signifikant längre med cellgiftsbehandling än med IRESSA hos patienter med tumörer som saknade EGFR-mutation. Det här är första gången som målsökande monoterapi har visat en signifikant längre progressionsfri överlevnad än kombinerad cellgiftsbehandling för patienter med avancerad icke-småcellig lungcancer vars tumörer har mutation i EGFR. Tumörresponsen den mätbara krympningen av tumören, var bättre för patienter med mutation i EGFR som behandlades med IRESSA (71,2%) jämfört med dem som fick cellgiftsbehandling (47,3%). För patienter som saknade mutation i EGFR var förhållandet det motsatta. Bland dessa hade de som fick cellgifter en större krympning av tumören (23,5%) än de som fick IRESSA (1,1%). Data för total överlevnad visar att patienter med mutation i EGFR hade en liknande total överlevnad, utan signifikanta skillnader, om de behandlas med IRESSA (18,8 månader) jämfört med cellgifter (17,4 månader). Medianöverlevnaden var cirka 22 månader för dem som hade mutation i EGFR jämfört med endast omkring 12 månader för dem som saknade mutationen. 6 I studien deltog 1 217 patienter i Asien med avancerad icke småcellig lungcancer som inte tidigare fått cellgiftsbehandling för avancerad cancer, med tumörer som var av den histologiska typen adenokarcinom. Dessa patienter hade antingen aldrig rökt eller bara varit lätta rökare (slutat röka minst 15 år tidigare och haft högst 10 paketårs exponering). INTEREST (IRESSA Non-small-cell lung cancer Trial Evaluating REsponse and Survival against Taxotere) var en randomiserad öppen studie i fas III med parallella grupper. 7 Man mätte överlevnad vid behandling med IRESSA jämfört med docetaxel hos 1 466 patienter med lokalt avancerad eller metastaserad återkommande icke småcellig lungcancer som tidigare behandlats med platinabaserad cellgiftsbehandling. INTEREST uppnådde det primära målet, att visa likvärdig total överlevnad och signifikant högre livskvalitet med IRESSA än med konventionell Erica Gruvberg/11 oktober 2010 5/6

cellgiftsbehandling (docetaxel) för tidigare behandlade patienter. De i förväg planerade subgruppsanalyserna visade att den sjukdomsfria överlevnaden respektive den objektiva tumöreffekten var signifikant bättre för patienter med tumörer som hade en EGFR-mutation vid behandling med IRESSA jämfört med docetaxel. Referenser: 1. Cancer i siffror 2009; Socialstyrelsen och Cancerfonden. 2. Ferlay, J. et al. GLOBOCAN 2002: Cancer Incidence, Mortality and Prevalence Worldwide. IARC CancerBase No. 5. version 2.0. Lyon: IARC Press, 2004. 3. Ginsberg RJ. et al. Cancer: Principles and Practices of Oncology. 5th ed; 858-911. 1997. 6th ed. 925-983. 2001. 4. Bepler G. Lung cancer epidemiology and genetics. J Thorac Imaging 1999; 14(4):228-234. 5. Mok T, Wu Y, Thongprasert S, Yang C, Chu D, Saijo N, et al. Phase III, Randomised, Open-Label, First-Line Study of Gefitinib (G) vs Carboplatin/Paclitaxel (C/P) in Clinically Selected Patients (PTS) With Advanced Non-Small-Cell Lung Cancer (NSCLC) (IPASS). Ann Oncol 2008;19(s8:LBA2):viii1-vii4. 6. Yang C-H et al. Final overall survival (OS) results from a phase III: randomised, open-label, first-line study of gefitinib (G) v carboplatin/paclitaxel (C/P) in clinically selected patients with advanced non-small cell lung cancer (NSCLC) in Asia (IPASS). Presenterad vid the European Society of Medical Oncology (ESMO) Congress. 2010. 7. Kim ES, Hirsh V, Mok T, Socinski MA, Gervais R, Wu YL, et al. Gefitinib versus docetaxel in previously treated non-small-cell lung cancer (INTEREST): a randomised phase III trial. Lancet 2008 Nov 22;372(9652):1809-1818. Erica Gruvberg/11 oktober 2010 6/6