EMA/577184/2015 Offentlig sammanfattning riskhanteringsplanen för Repatha (evolocumab) Detta är en sammanfattning riskhanteringsplanen (RMP) för Repatha, vilken beskriver de åtgärder som ska vidtas för att säkerställa att Repatha används på ett så säkert sätt som möjligt. Mer information om sammanfattningar riskhanteringsplaner finns här. Denna RMP-sammanfattning ska läsas tillsammans med sammanfattningen det offentliga europeiska utredningsprotokollet (EPAR) och produktinformationen för Repatha, vilka återfinns på Repathas EPAR-sida. Information om sjukdomsförekomst Repatha är ett läkemedel som används för att behandla vuxna patienter med primär hyperkolesterolemi (höga blodkolesterolhalter, i synnerhet LDL-kolesterol eller ont kolesterol). Primär innebär att sjukdomen i allmänhet beror på en genetisk vikelse. Primär hyperkolesterolemi innefattar heterozygot familjär sjukdom (när den genetiska vikelsen ärvs från en föräldrarna) och icke-familjär sjukdom (när den genetiska vikelsen uppstår spontant utan något ärftligt inslag). Man tror att mellan 2 och 5 1000 europeiska medborgare är drabbade. Repatha används också för att behandla blandad dyslipidemi (onormala fetthalter i blodet, däribland höga halter LDL-kolesterol). Repatha används också för att behandla vuxna och barn från 12 års ålder som har homozygot familjär hyperkolesterolemi (en allvarlig form hyperkolesterolemi som orsakas en genetisk vikelse som ärvs från båda föräldrarna). Detta tillstånd drabbar omkring 1 1 miljon människor. Sammanfattning nyttan behandlingen Den aktiva substansen i Repatha, evolocumab, är en monoklonal antikropp, ett slags protein. För primär hyperkolesterolemi och blandad dyslipidemi har Repatha studerats i 9 huvudstudier med omkring 7400 vuxna patienter, däribland patienter med heterozygot familjär sjukdom. Några studierna undersökte Repathas verkan när det användes för sig, medan andra studerade Repatha i kombination med andra blodfettssänkande läkemedel, däribland patienter som fick de högsta rekommenderade doserna statiner. Vissa studier jämförde Repatha med placebo (sockerpiller) och andra med ett annat läkemedel (ezetimib). I dessa studier fann man en betydande sänkning LDLkolesterolhalterna i blodet (omkring 60 till 70 % mer än placebo och omkring 40 % mer än ezetimib) från studievecka 10 till studievecka 12 och efter 12 veckor. För homozygot familjär hyperkolesterolemi studerades Repatha i 2 huvudstudier med 155 patienter, vilket innefattade 14 barn äldre än 12 år. En dessa studier visade att Repatha tillsammans med andra fettsänkande läkemedel sänkte fetthalterna i blodet efter 12 veckors behandling (omkring 15 till 32 % mer än placebo som gs tillsammans med andra fettsänkande läkemedel). En andra studie visade att långtidsanvändning Repatha g en ihållande sänkning fetthalterna i blodet hos dessa patienter under 28 veckors behandling. Sida 1/8
Okända faktorer för nyttan behandlingen Repatha har inte studerats hos patienter med allvarliga njur- eller leversjukdomar, men Repatha förväntas inte vara skadligt för njurar eller lever. Även om Repatha sänker fetthalterna i blodet, vilka är en känd riskfaktor för hjärt-kärlsjukdomar, är det inte känt om Repatha kommer att sänka förekomsten hjärt-kärlsjukdomar. Studier som mäter Repathas långtidseffekter på hjärtakärlsystemet (t.ex. en sänkning risken för hjärtinfarkt eller stroke som ett resultat de lägre kolesterolvärdena) pågår just nu. Sammanfattning säkerhetsfrågor Viktiga kända risker Det finns inga viktiga kända risker. Viktiga eventuella risker Risk Allergiska reaktioner (överkänslighet) Immunogenicitet (kapaciteten hos läkemedlet att utlösa ett immunsvar) Vad är känt Repatha kan ge upphov till allergiska reaktioner. Symtom på en allergisk reaktion kan vara huvudvärk, utslag, klåda, rodnad, svullnad, andnöd, illamående och ibland kräkningar. Svåra allergiska reaktioner kan orsaka yrsel, allvarliga hudreaktioner, andnings- eller sväljsvårigheter samt sänkt blodtryck och kan vara livshotande. I allmänhet återhämtar sig patienten när den allergiska reaktionen har behandlats. Som med alla läkemedel som utgörs ett protein (t.ex. en monoklonal antikropp) finns en risk för att kroppen reagerar mot proteinet och tillverkar antikroppar mot Repatha, vilket kan göra att Repatha inte fungerar. Även om ett litet antal individer uppvisade ett immunsvar mot Repatha påverkade inte det Repathas effekt. Återstående information Risk Användning hos grida och ammande kvinnor Användning hos spädbarn, barn och ungdomar (pediatriska Vad är känt Repatha har inte studerats hos grida kvinnor. Djurstudier visade inga effekter på griditet eller tillväxt och utveckling de unga djuren. Som förväntat sänktes kolesterolhalterna hos djur som fick Repatha under dräktigheten. Repatha ska inte användas under griditet om det inte är nödvändigt på grund kvinnans kliniska tillstånd. Repatha har inte studerats hos kvinnor som ammar, så det är inte känt om det orsakar några biverkningar hos spädbarn som ammas. Det är heller inte känt om Repatha utsöndras i bröstmjölk om modern använder Repatha. Ett beslut måste fattas om man ska bryta amningen eller bryta/stå från behandling med Repatha efter att man tagit hänsyn till fördelen med amning för barnet och fördelen med behandling för kvinnan. Repatha har studerats hos endast ett mycket litet antal barn med genetiska vikelser som påverkar deras kolesterolhalter (heterozygot familjär hyperkolesterolemi och homozygot hyperkolesterolemi), så Sida 2/8
patienter) Användning hos äldre patienter (75 år eller äldre) Användning hos allvarliga njurproblem (grt nedsatt njurfunktion) Användning hos patienter med allvarliga leverproblem Användning hos patienter med hepatit C Användning hos patienter med typ 1-diabetes Användning hos patienter infekterade med humant immunbristvirus g inklusive effekter mycket låga halter LDL-C (lägre än 40 mg/dl eller lägre ) det är i dagsläget inte helt klarlagt om Repatha är säkert och effektivt för behandling barn. Fjorton patienter mellan 12 och 18 år har hittills behandlats med Repatha i kliniska studier. Man fortsätter att studera användning Repatha hos pediatriska patienter. Repatha har studerats hos äldre patienter. I kliniska studier var 26,2 % patienterna 65 år eller äldre och 3,7 % patienterna var 75 år eller äldre. Det verkade inte finnas någon skillnad med seende på typ eller antalet biverkningar jämfört med yngre patienter, men detta kommer att fortsätta att övervakas. Repatha har inte studerats hos patienter med allvarliga njurproblem. Eftersom Repatha inte bryts ned njurarna förväntas inte njursjukdomar påverka Repathas effekt. Repatha ska administreras med försiktighet till patienter med allvarliga njurproblem. Repatha bryts inte ned i levern. En studie lindrig till måttlig leversjukdom uppvisade inte någon ökad förekomst biverkningar. Patienter med allvarliga leverproblem har inte studerats. Repatha ska administreras med försiktighet till patienter med allvarliga leverproblem. På grund motstridiga resultat i litteraturen samt att endast ett begränsat antal individer med hepatit C har fått Repatha, går det inte att dra några meningsfulla slutsatser. Detta kommer att fortsätta att övervakas. Repatha har inte studerats hos patienter med typ 1-diabetes. Men studier användning Repatha hos typ 1- diabetes pågår. Repatha har inte studerats hos patienter som är infekterade med humant immunbristvirus (HIV). Men användning Repatha hos patienter med immunbrist kommer att studeras. Människor med sällsynta ärftliga tillstånd som orsakar mycket låga kolesterolhalter verkar vara friska. I de kliniska studierna medverkade 614 mycket låga halter LDL-C som fick Repatha i mer än 24 månader. Det har inte observerats någon ökning biverkningar med mycket låga LDL-C-halter. Detta kommer att fortsätta att studeras. Sammanfattning riskminimeringsåtgärder efter säkerhetsfråga För alla läkemedel finns det en produktresumé som ger läkare, apotekspersonal och annan hälso- och sjukvårdspersonal information om hur läkemedlet används, risker gällande användning och rekommendationer för minimering dem. En allmänspråklig kortversion produktresumén finns i form en bipacksedel. Åtgärderna som anges i produktresumén och bipacksedeln är rutinmässiga riskminimeringsåtgärder. Produktresumén och bipacksedeln utgör en del läkemedlets produktinformation. Produktinformationen för Repatha finns på Repathas EPAR-sida. Detta läkemedel har inte några ytterligare riskminimeringsåtgärder. Sida 3/8
Utvecklingsplan efter godkännande för försäljning Förteckning över studier i utvecklingsplan Studie/aktivitet (inklusive studienummer) 20110110 Multicenter, kontrollerad, öppen förlängningsstudie (OLE) för utvärdering långtidssäkerhet och -effekt evolocumab (AMG 145) 20110118 randomiserad, placebokontrollera d multicenterstudie som undersöker ytterligare LDLkolesterolsänkning på stora kardiovaskulära händelser när evolocumab (AMG 145) används i kombination med statinbehandling hos patienter med kliniskt manifesterad kardiovaskulär sjukdom Mål säkerhet och tolerabilitet långtidsadministrering Repatha. långtidsadministrering Repatha genom bedömning LDL-C, icke-hdl-c, ApoB, kvoten totalkolesterol/hdl-c och kvoten ApoB/ApoA1 hos hyperkolesterolemi. För att utvärdera behandling med Repatha, jämfört med placebo, på risken för dödsfall kardiovaskulär orsak, myokardinfarkt, stroke, sjukhusvistelse på grund instabil angina eller kranskärlsrevaskulariseri ng, vilket som inträffar först, hos kliniskt manifesterad kardiovaskulär sjukdom. Identifierade frågeställningar gällande säker/effekt Typ 1-diabetes Status Planerat datum för inlämning (interimsoch) slutresultat Pågående Q1 2017 Pågående Inte senare än Q2 2018 Sida 4/8
Studie/aktivitet (inklusive studienummer) 20110271 Öppen multicenterstudie för att utvärdera säkerhet, tolerabilitet och effekt på lång sikt evolocumab (AMG 145) på LDL- C hos försökspersoner med allvarlig familjär hyperkolesterolemi (däribland HoFH) Mål säkerhet och tolerabilitet långtidsadministrering Repathta bland allvarlig familjär hyperkolesterolemi (däribland homozygot familjär sjukdom) långtidsadministrering Repatha genom bedömning LDL-C och icke-hdl-c, Lp(a), ApoB, kvoten totalkolesterol/hdl-c, kvoten ApoB/ApoA1 samt LDL-C-sänkning (15 % eller mer) hos allvarlig familjär hyperkolesterolemi (inklusive homozygot familjär sjukdom) Identifierade frågeställningar gällande säker/effekt g, med bl.a. effekter LDL-C lägre än 40 mg/dl eller lägre än 1,03 mmol/l Status Planerat datum för inlämning (interimsoch) slutresultat Pågående Q4 2020 20120138 En multicenter, kontrollerad, öppen förlängningsstudie (OLE) för bedömning långtidssäkerhet och -effekt evolocumab (AMG 145) säkerhet och tolerabilitet långtidsadministrering Repatha. långtidsadministrering Repatha genom bedömning LDL-C hos primär hyperlipidemi och blandad dyslipidemi. Pågående Q4 2018 Sida 5/8
Studie/aktivitet (inklusive studienummer) 20120153 randomiserad, multicenter, placebokontrollera d parallellgruppsstudi e för att bestämma behandling med evolocumab (AMG 145) på aterosklerotisk sjukdomsbörda mätt med intraskulärt ultraljud hos försökspersoner som genomgår kranskärlskateteris ering 20120332 randomiserad multicenterstudie för att utvärdera säkerhet och effekt evolocumab (AMG 145), jämfört med ezetimib hos försökspersoner med hyperkolesterolemi som inte tolererar en effektiv dos HMG CoAreduktashämmare på grund muskelrelaterade biverkningar (endast del C). Mål För att utvärdera Repatha på kranskärlsaterosklerosbörda mätt genom procentandelen ateromvolym hos kransartärsjukdom som kräver angiografi för en klinisk indikation och som tar statiner. För utvärdera Repatha på förändringen normaliserad total ateromvolym och procentandelen försökspersoner som uppvisar tillbakagång kransartärateroskleros. För att utvärdera långtidssäkerhet och - effekt evolocumab hos försökspersoner som inte tolererar statiner (del C). Identifierade frågeställningar gällande säker/effekt Status Planerat datum för inlämning (interimsoch) slutresultat Pågående Q1 2017 Pågående Del C: Q2 2018 Sida 6/8
Studie/aktivitet (inklusive studienummer) 20130385 placebokontrollerad, multicenterstudie för att utvärdera effekten evolocumab på kognitiv funktion hos patienter med kliniskt manifesterad kardiovaskulär sjukdom och som får bakgrundsbehandling i form lipidsänkare: En studie för försökspersoner som är rekryterade till FOURIER-studien (studie 20110118) 20150162 En multinationell observationsstudie för att utvärdera säkerheten Repatha vid griditet 20130295 En multicenter, öppen förlängningsstudie för att utvärdera långtidssäkerhet och -effekt evolocumabbehandling hos patienter med kliniskt manifesterad kardiovaskulär sjukdom (FOURIER- Mål För att utvärdera förändringen över tid mental funktion, mätt med CANTAB-SWMstrategiindex (Cambridge Neuropsychological Test Automated Battery Spatial Working Memory) exekutiv funktion hos försökspersoner som får statinbehandling i kombination med Repatha, jämfört med försökspersoner som får statinbehandling i kombination med placebo. För att utvärdera utfall griditet hos kvinnor som fått diagnosen FH och som exponerats för Repatha under griditeten. säkerhet och tolerabilitet utvidgad långtidsadministrering Repatha hos försökspersoner som fick Repatha eller placebo i den slutade FOURIERprövningen. Identifierade frågeställningar gällande säker/effekt g inklusive. effekter Användning hos grida kvinnor Status Pågående Studien initieras Q2 2016 Studien initieras Q3 2017 Planerat datum för inlämning (interimsoch) slutresultat Inte senare än Q2 2018 a Periodiska uppdaterin gar med varje PSUR. Genomförb arhetsrapp ort: Q3 2019 Slutrapport : Q2 2027 Q2 2023 Sida 7/8
OLE) 20130286 randomiserad, placebokontrollerad, multicenterstudie för att utvärdera säkerhet, tolerabilitet och effekt på LDL-C evolocumab hos HIV-positiva patienter med hyperlipidemi och blandad dyslipidemi Utvärdera säkerhet och effekt hos patienter som får Repatha subkutant varje månad jämfört med placebo hos HIV-positiva hyperlipidemi eller blandad dyslipidemi Användning hos patienter med HIV Studien initieras Q3 2016 Q3 2019 Studier som är ett villkor för godkännandet försäljning Ingen studierna i föregående snitt är ett villkor för godkännandet för försäljning för Repatha. Sammanfattning uppdateringar riskhanteringsplan över tid Ej relevant. Denna sammanfattning ändrades senast 08-2015. Sida 8/8