EMA/642231/2015 Offentlig sammanfattning av riskhanteringsplanen för Blincyto (blinatumomab) Detta är en sammanfattning av riskhanteringsplanen (RMP) för Blincyto, vilken beskriver de åtgärder som ska vidtas för att säkerställa att Blincyto används på ett så säkert sätt som möjligt. Mer information om sammanfattningar av riskhanteringsplaner finns här. Denna RMP-sammanfattning ska läsas tillsammans med sammanfattningen av det offentliga europeiska utredningsprotokollet (EPAR) och produktinformationen för Blincyto, vilka återfinns på Blincytos EPAR-sida. Information om sjukdomsförekomst Blincyto är ett cancerläkemedel som används för att behandla vuxna patienter med pre-b akut lymfatisk leukemi (ALL), en typ av blodcancer. Vid pre-b ALL förökar sig en särskild typ av celler som ger upphov till B-celler (en typ av vit blodkropp) alldeles för snabbt. Till slut har dessa onormala blodkroppar ersatt de normala blodkropparna. Blincyto används när ALL har kommit tillbaka eller inte har svarat på tidigare behandling. Det används när patienterna är Philadelphiakromosomnegativa (Ph-). Det betyder att de inte har Philadelphiakromosomen, en särskild kromosom som bildas när några av generna omstruktureras, och som har observerats hos vissa patienter med ALL. Akut lymfatisk leukemi drabbar omkring 27 personer av 100 000 i Europeiska unionen. Ungefär 40 % av dessa fall är vuxna patienter. Riskfaktorer för akut lymfatisk leukemi är kön (män), ras (vita) och ålder (äldre än 70 år). Ungefär 35 % av patienterna mellan 18 och 60 år med akut lymfatisk leukemi överlever i 5 år eller mer. Sammanfattning av nyttan av behandlingen Den aktiva substansen i Blincyto är blinatumomab, en typ av antikropp. Blincyto har undersökts i en huvudstudie bland 189 patienter med Ph- pre-b ALL hos vilka leukemin hade kommit tillbaka eller som inte hade svarat på behandling. Patienterna fick Blincyto i upp till fem behandlingscykler. I denna studie jämfördes inte Blincyto med någon annan behandling. Det huvudsakliga måttet på effekt var procentandelen patienter som efter två behandlingscykler svarade på behandling. Ett positivt svar innebar att tecken på leukemi gick tillbaka och att antalet blodkroppar helt eller delvis gick tillbaka till normala värden. Studien visade att 42,9 % (81 av 189) av patienterna som fick Blincyto svarade på Sida 1 av 9
behandlingen. Hos större delen av de patienter som svarade på behandlingen fanns det inga tecken på cancerceller kvar. Den genomsnittliga överlevnadstiden innan cancern återkom var omkring 6 månader, vilket gjorde det möjligt för lämpliga patienter att genomgå en stamcellstransplantation. Okända faktorer för nyttan av behandlingen Behandlingsnyttan med Blincyto har inte studerats hos vissa patientgrupper, såsom patienter med lever- eller njursjukdom, HIV-positiva patienter eller patienter med hepatit B eller hepatit C, barn och ungdomar, äldre patienter och patienter som får andra cancerläkemedel (som immunterapi eller strålbehandling). Sammanfattning av säkerhetsfrågor Viktiga kända risker Risk Vad är känt Förebyggande möjligheter Neurologiska problem (problem som påverkar hjärnans och/eller nervernas funktion) Neurologiska problem (såsom krampanfall, problem med talet, förändrad medvetandegrad, förvirring och desorientering, problem med balans och koordination) förekommer hos omkring 50 % av patienterna som behandlas med Blincyto. Patienterna ska tala med läkare, apotekspersonal eller sjuksköterska innan de använder Blincyto om de någon gång har haft neurologiska problem (till exempel krampanfall, minnesförlust, förvirring, desorientering, balansförlust eller talsvårigheter). Patienterna ska omedelbart berätta för läkare, apotekspersonal eller sjuksköterska om de drabbas av krampanfall, talsvårigheter, förvirring och desorientering eller balansförlust. Innan behandlingen med Blincyto påbörjas rekommenderas att patienterna får genomgå en neurologisk undersökning (t.ex. med ett skrivtest) och att patienterna övervakas kliniskt för tecken och symtom på neurologiska händelser. Om neurologiska problem uppstår kan behandlingen behöva avbrytas. Patienter som drabbas av krampanfall kan behöva antikonvulsiva läkemedel. Infektioner löper högre risk att drabbas av infektioner, såsom svamp-, bakterieoch virusinfektioner. Patienterna ska tala med läkare, apotekspersonal eller sjuksköterska innan de använder Blincyto om de har en infektion. Patienterna ska ta temperaturen eftersom de kan ha feber. Patienterna ska omedelbart berätta för läkare eller sjuksköterska om de får frossa eller frossbrytningar eller känner sig varma, eftersom detta kan vara symtom på en Sida 2 av 9
Immunsystemreaktio ner (cytokinfrisättningssyndrom) löper högre risk att drabbas av cytokinfrisättningssyndrom (en komplikation som orsakas av en mycket kraftig frisättning i blodet av proteiner som stimulerar inflammation). Symtomen är bland annat feber, svullnad, frossbrytningar, sänkt eller förhöjt blodtryck och vätska i lungorna, vilka kan bli allvarliga. infektion. Om patienterna utvecklar en infektion under behandlingen med Blincyto kan behandlingen behöva avbrytas. Innan patienterna får Blincyto kommer de att få andra läkemedel som bidrar till att minska risken för cytokinfrisättningssyndrom. Patienterna ska övervakas noga för tecken och symtom på sådana reaktioner. Risk Vad är känt Förebyggande möjligheter Infusionsrelaterade reaktioner Komplikationer till följd av nedbrytning av cancerceller (tumörlyssyndrom) Vätskeläckage från de små blodkärlen (kapillärläckagesyndr om) Blincyto ges som en infusion i en ven. Reaktioner förknippade med Blincytoinfusionen kan vara väsljud, rodnad, ansiktssvullnad, andningssvårigheter, lågt blodtryck eller högt blodtryck. kan drabbas av komplikationer på grund av nedbrytningen av cancercellerna. Detta kan leda till ökade halter av kalium, urinsyra och fosfor i blodet samt minskade halter av kalcium. kan drabbas av vätskeläckage från de små blodkärlen. Detta kan orsaka smärta och svullnad i de drabbade områdena samt lågt blodtryck. Innan patienten börjar behandlas med Blincyto kommer han eller hon att få andra läkemedel som bidrar till att minska infusionsreaktionerna och eventuella andra biverkningar. Patienterna kommer att övervakas för tumörlyssyndrom under behandlingen med Blincyto och kan få vätska i förebyggande syfte. Patienterna ska övervakas noggrant för tecken och symtom på tumörlyssyndrom (bland annat kontroller av njurfunktionen och vätskebalansen) under de första 48 timmarna efter den första infusionen. Patienter som drabbas av tumörlyssyndrom kan behöva sluta att använda Blincyto. och som utvecklar kapillärläckagesyndrom ska behandlas utan dröjsmål. Förhöjda leverenzymer kan drabbas av höga halter av leverenzymer, vilket visas med hjälp av blodprover. Detta kan vara ett tecken på leverproblem. Om detta inträffar, sker det oftast i början av behandlingen. Halterna av leverenzymer ska övervakas regelbundet under behandlingen. Misstag vid beredning eller administrering av Blincyto (medicineringsfel) Blincyto infunderas kontinuerligt med hjälp av en pump. Misstag vid beredning eller administrering av Blincyto-infusionen kan leda till att patienterna får en för hög eller en för låg dos. Vårdpersonal som ska bereda och administrera Blincyto får noggranna anvisningar. Patienterna ska omedelbart berätta för läkare eller sjuksköterska om de upptäcker några problem med Sida 3 av 9
Misstag vid pumpinstallationen eller problem med pumpen kan också orsaka medicineringsfel. infusionspumpen. Sänkta halter av vita blodkroppar, med eller utan feber (febril neutropeni/ neutropeni) Låga halter av antikroppar som kallas immunglobuliner, som hjälper immunsystemet att bekämpa infektioner Behandling kan leda till mycket lågt antal vita blodkroppar (neutropeni) eller mycket lågt antal vita blodkroppar och feber (febril neutropeni). kan uppvisa en sänkning av halten immunglobuliner. Detta kan göra att de blir känsligare för infektioner. Antalet blodkroppar ska kontrolleras regelbundet under behandlingen, i synnerhet under de 9 första dagarna i den första behandlingscykeln. Patienterna ska ta temperaturen om de drabbas av frossa eller frossbrytningar, eller känner sig ovanligt varma. De kan ha feber, ett tecken på infektion. Viktiga eventuella risker Risk Vad är känt Användning off-label Blincyto ska inte användas mot någon annan sjukdom än Ph- recidiverande (användning av Blincyto eller refraktär akut lymfatisk leukemi. mot någon annan sjukdom än Philadelphiakromosomnegativ (Ph-) recidiverande eller refraktär akut lymfatisk leukemi hos vuxna) Förändringar i den vita hjärnsubstansen (leukoencefalopati [däribland progressiv multifokal leukoencefalopati, en sällsynt virussjukdom]) Några patienter har drabbats av förändringar i hjärnan (leukoencefalopati) under behandlingen med Blincyto. Det är ännu inte känt om dessa förändringar orsakades av Blincyto-behandlingen, av något annat medicinskt tillstånd eller av någon annan behandling som patienten fick. På grund av risken för progressiv multifokal leukoencefalopati (PML) ska patienterna övervakas för tecken och symtom på detta tillstånd. Om patienterna drabbas av symtom som tyder på PML ska läkaren överväga att remittera till en neurolog, en magnetröntgen av hjärnan samt undersökning av cerebrospinalvätskan. Inga fall av PML rapporterades under huvudstudien med Blincyto. Blodproppar (tromboemboli), däribland disseminerad intravaskulär koagulation) Blodproppar i venerna (venös tromboemboli) är vanligt bland patienter med cancer. Några patienter som behandlas med Blincyto har drabbats av tromboemboli, däribland disseminerad intravaskulär koagulation(ett tillstånd där det bildas blodproppar i blodkärl i hela kroppen, vilket kan strypa blodflödet till olika organ). Sambandet med Blincyto är dock oklart. Risk för produktion av Som för alla läkemedel som utgörs av ett protein (såsom en antikropp) antikroppar mot Blincyto finns en risk för att kroppen känner igen proteinet som främmande och (immunogenicitet), vilket bildar antikroppar för att neutralisera det. Även om ett litet antal patienter kan leda till utebliven effekt har utvecklat antikroppar mot Blincyto, hade det ingen effekt på dess eller allergiska reaktioner aktivitet och Blincyto hade fortsatt verkan. Användning hos patienter med befintliga leverproblem (nedsatt leverfunktion) Blincyto har inte studerats hos patienter med leversjukdom, men det förväntas inte vara skadligt för levern. Sida 4 av 9
Risk Användning hos patienter som har eller tidigare har haft en neurologisk (centrala nervsystemet) högrisksjukdom, däribland patienter med obehandlad akut lymfatisk leukemi i det centrala nervsystemet Vad är känt För patienter med en relevant neurologisk sjukdom (t.ex. epilepsi, stroke, Parkinsons sjukdom) ska den potentiella behandlingsnyttan noga vägas mot riskerna för neurologiska händelser och försiktighet ska iakttas vid administrering av Blincyto. Innan behandlingen med Blincyto påbörjas rekommenderas att patienterna får genomgå en neurologisk undersökning (t.ex. med ett skrivtest) och att patienterna övervakas kliniskt för tecken och symtom på neurologiska händelser. Erfarenheten från användning av Blincyto hos patienter med leukemiceller i hjärnan eller cerebrospinalvätskan är liten. Patienter har dock behandlats med Blincyto i kliniska studier efter det att ALL har eliminerats från hjärnan/ryggmärgen genom direkt infusion av Blincyto (såsom intratekal kemoterapi). När alla tecken på ALL har eliminerats från hjärnan/ryggmärgen kan därför behandling med Blincyto initieras. Blodrubbningar, i synnerhet en minskning av halterna av en viss typ av vit blodkropp (B-celler) hos nyfödda som exponerats för Blincyto hos gravida kvinnor. Effekterna av Blincyto hos nyfödda barn är inte kända. Blincyto skulle kunna minska immunsystemets aktivitet hos det nyfödda barnet. Blincyto ska inte användas hos gravida om inte den potentiella nyttan är större än den potentiella risken för fostret. Om en kvinna är gravid, tror hon kan vara gravid eller planerar att skaffa barn ska hon rådgöra med läkare eller sjuksköterska innan hon använder Blincyto. Återstående information Risk Vad är känt Användning hos Effekterna av Blincyto hos gravida och ammande kvinnor är inte kända. Om en gravida och ammande kvinna är gravid, tror hon kan vara gravid eller planerar att skaffa barn ska hon kvinnor rådgöra med läkare eller sjuksköterska innan hon använder detta läkemedel. Kvinnor ska inte amma under och i 48 timmar efter avslutad behandling med Blincyto. Användning hos barn Användning hos äldre patienter Användning hos patienter med befintliga njurproblem (nedsatt njurfunktion) Blincyto ska inte användas hos barn som är yngre än 18 år. Informationen om användning hos patienter 75 år eller äldre är begränsad. Patienter 65 år eller äldre drabbades dock av allvarligare neurologiska händelser än patienter yngre än 65 år. Blincyto har inte studerats hos patienter med njursjukdom, men det förväntas inte vara skadligt för njurarna. Clearance hos patienter med nedsatt njurfunktion var inom samma intervall som observerades hos patienter med normal njurfunktion och därför förväntas inte njurfunktionen ha någon kliniskt betydande effekt på behandlingsresultatet. Patienter med olika etniskt ursprung De flesta patienter som deltog i studierna med Blincyto var kaukasier (vita). Det krävs mer information för att kunna fastställa effekten av etniskt ursprung på både effekt och säkerhet av Blincyto. Sida 5 av 9
Risk Vad är känt Patienter med aktiva Blincyto är inte avsett för patienter med aktiva okontrollerade infektioner. Hos okontrollerade patienter som använder Blincyto och som utvecklar infektioner kan infektioner behandlingen behöva avbrytas. Användning hos Blincyto har inte studerats hos patienter som är infekterade med HIV (humant patienter som är immunbristvirus) eller har en kronisk hepatit B- eller hepatit C-virusinfektion. positiva för humant immunbristvirus eller har en kronisk hepatit B- eller hepatit C- virusinfektion Användning hos Blincyto har inte studerats hos patienter som nyligen har genomgått en patienter som nyligen blodstamcellstransplantation (hematopoetisk). har genomgått en blodstamcellstransplan tation (hematopoetisk) Nyligen genomförd eller samtidig behandling med andra cancerbehandlingar (däribland strålbehandling) Blincyto har inte studerats hos patienter som nyligen genomgått eller genomgår behandling med andra cancerbehandlingar, däribland strålbehandling. Nyligen genomförd Blincyto har inte studerats hos patienter som nyligen genomgått eller eller samtidig genomgår behandling med andra immunterapier. behandling med andra immunterapier Effekter på fertilitet Blincytos effekt på fertilitet har inte fastställts. Långtidssäkerhet Blincytos långtidseffekter har inte fastställts. Sammanfattning av riskminimeringsåtgärder efter säkerhetsfråga För alla läkemedel finns det en produktresumé som ger läkare, apotekspersonal och annan hälso- och sjukvårdspersonal information om hur läkemedlet används, risker gällande användning och rekommendationer för minimering av dem. En allmänspråklig kortversion av produktresumén finns i form av bipacksedel. Åtgärderna som anges i produktresumén och bipacksedeln är rutinmässiga riskminimeringsåtgärder. Produktresumén och bipacksedeln utgör en del av läkemedlets produktinformation. Produktinformationen för Blincyto finns på Blincytos EPAR-sida. Detta läkemedel har speciella villkor eller begränsningar (ytterligare riskminimeringsåtgärder) för en säker och effektiv användning. Fullständig information av dessa villkor och nyckelbudskap av utbildningsmaterial finns i bilaga II till produktinformationen som har publicerats på Blincytos EPARsida. Implementering av ytterligare riskminimeringsåtgärder beror ändå på överenskommelsen mellan tillverkaren och den nationella läkemedelsmyndigheten i medlemslandet. Sida 6 av 9
Ytterligare riskminimeringsåtgärder för följande risker är: Neurologiska händelser och medicineringsfel Riskminimeringsåtgärd: Utbildningsmaterial för läkare, apotekspersonal, sjuksköterskor och patienter (däribland vårdgivare). Patienter kommer dessutom att få ett patientkort. Mål och motivering: Att ge råd om hur neurologiska händelser kan förebyggas och hur risken för medicineringsfel kan minskas. Beskrivning: Utbildningsmaterial kommer att tillhandahållas till patienter, vårdgivare, läkare, sjuksköterskor och apotekspersonal. Dessa material kommer att understryka vikten av att rapportera biverkningar och beskriva hur Blincyto ska administreras och hur risken för medicineringsfel kan minskas vid användning av infusionspumpen. De kommer också att innehålla en beskrivning av de huvudsakliga tecknen och/eller symtomen på neurologiska händelser och vikten av att omedelbart informera den behandlande läkaren eller sjuksköterskan om sådana symtom uppstår. Utvecklingsplan efter godkännande för försäljning Förteckning över studier i utvecklingsplan Studie (studienummer) Mål Identifierade frågeställningar gällande säkerhet/effekt Status Planerat datum för interims- och slutresultat Studie 00103311 (TOWER): En fas 3, randomiserad, öppen studie för att undersöka effekten av BiTEantikroppen blinatumomab jämfört med standardkemoterap i hos vuxna patienter med recidiverande/refra ktär pre-b akut lymfatisk leukemi (ALL) Primärt mål: - Att utvärdera effekten av Blincyto på den totala överlevnaden jämfört med standardkemoterapi. Denna studie kommer att ge ett Pågår Q1 2017 fullständigare dataset som kan användas för att utvärdera total överlevnad med Blincyto och kommer att bidra till bättre differentiering mellan biverkningarna förknippade med Blincyto och de förknippade med cytotoxisk kemoterapi i en tungt förmedicinerad patientpopulation vars sjukdom snabbt progredierar Sida 7 av 9
Studie (studienummer) Mål Identifierade frågeställningar gällande säkerhet/effekt Status Planerat datum för interims- och slutresultat Studie 20150136: En observationsstudie av säkerhet och effekt, användning och behandlingsförfara nden för Blincyto Primärt mål: - Att kartlägga säkerhetsprofilen för Blincyto vid rutinmässig klinisk användning i EU:s medlemsstater. - Att beräkna frekvensen och typen av kända medicineringsfel för Blincyto. Sekundära mål: - Att beräkna incidensen av andra allvarliga biverkningar, det vill säga allvarliga biverkningar som inte ingår i det primära målet. - Att utvärdera effektmått för säkerhet och effekt bland olika patientgrupper som definieras av demografiska och kliniska faktorer. - Att kartlägga effekten av Blincyto vid rutinmässig klinisk användning. - Att beskriva användning av Blincyto och välja sjukvårdsresurser vid rutinmässig klinisk användning. Utvalda kända risker, potentiella Planerad risker och återstående information samt andra allvarliga biverkningar Protokoll ska utvecklas inom 2 månader från beslut av EUkommissionen Uppdateringar om rekrytering kommer att inkluderas i varje PSUR Årliga interimsrapport er kommer att tillhandahållas i motsvarande PSUR med start med PSUR #3 Slutlig CSR förväntas Q4 2021 Sida 8 av 9
Studie (studienummer) Mål Identifierade frågeställningar gällande säkerhet/effekt Status Planerat datum för interims- och slutresultat Studie 20150163: Undersökning bland de läkare, apotekspersonal Primärt mål: - Att utvärdera distributionen, kunskapen och Neurologiska händelser, medicineringsfel och sjuksköterskor effekten av som medverkar vid ytterligare förskrivning, beredning och administrering av Blincyto i Europa, riskminimeringsåtgär der för läkare, apotekspersonal och sjuksköterskor. för att utvärdera effekten av de ytterligare riskminimeringsåtg ärderna Planerad Slutlig CSR förväntas Q2 2019 Studie 20150228: En tvärsnittsstudie bland patienter och vårdgivare som får Blincyto vid rutinmässig klinisk användning i Europa, för att utvärdera effekten av ytterligare riskminimeringsåtg ärder Primärt mål: - Att utvärdera kunskapen om och mottagandet av utbildningsmateriale n. Sekundära mål: - Att fastställa nivån på förståelsen av informationen i utbildningsmateriale n. - Att utvärdera hur anvisningarna i patientutbildningsma terialet följs. Neurologiska händelser, medicineringsfel Planerad Slutlig CSR förväntas Q4 2017 Studier som är ett villkor för godkännandet av försäljning Studie 00103311 och studie 20150136 är villkor för godkännandet av försäljning. Sammanfattning av uppdateringar i riskhanteringsplan Avsevärda uppdateringar i riskhanteringsplan Ej relevant. Denna sammanfattning ändrades senast i oktober 2015. Sida 9 av 9