Läkemedelsbulletinen Utgiven av Läkemedelsrådet Region Skåne Nr 4 APRIL 2016 www.skane.se/lakemedelsradet Immunterapi nyheter inom cancerområdet Det finns ungefär 200 olika typer av cancersjukdomar och dessa omfattar både solida tumörer och hematologiska maligniteter. I Sverige är prostatacancer, bröstcancer, tjock- och ändtarmscancer, hudcancer och lungcancer de vanligaste cancerformerna. Traditionellt sett har behandlingsalternativen vid solida tumörer bestått av kirurgi, strålning, hormonhämmande medel och cytostatika, vilka ges antingen i kurativt syfte eller som palliativ behandling. För att nå så bra resultat som möjligt används ofta en kombination av dessa behandlingar. Kirurgi är fortfarande den vanligaste behandlingsformen vid solida tumörer. Ungefär hälften av alla cancerpatienter får någon gång strålning under sjukdomsförloppet. Hormonhämmande medel används framför allt vid bröstcancer och prostatacancer. Cytostatika, som används vid de flesta cancersjukdomarna, påverkar alla celler som delar sig snabbt. Därför påverkas även friska celler och behandlingarna är förknippade med biverkningar såsom påverkan på blodvärdet, håravfall och magtarmbesvär. På senare år har mer riktade biologiska läkemedel (monoklonala antikroppar och proteinkinashämmare) tagits fram. Dessa läkemedel hämmar specifikt olika typer av tillväxtsignaler hos cancercellerna. Vid hematologiska maligniteter utgörs behandlingsalternativen av cytostatika, stamcells-transplantation, riktade biologiska läkemedel och strålning. Även här kombineras ofta de olika behandlingarna för att nå bästa möjliga resultat. Immunterapi I kroppens immunförsvar finns så kallade check point -proteiner som till exempel CTLA-4 (cytotoxiskt T lymfocytantigen 4) och PD-1 (programmerad död 1) receptorer som gör att immunförsvaret inte attackerar de kroppsegna cellerna. Cancerceller kan dra nytta av denna mekanism vilket leder till att de inte attackeras av immunförsvaret. På senare år har ett nytt sätt att behandla cancersjukdomar introducerats; immunterapi eller immunonkologi. Immunterapin riktar inte in sig specifikt på cancercellerna utan utövar istället sin effekt genom att häva deras hämning av immunförsvaret och på så sätt bekämpa tumörerna. I denna artikel ges exempel på några läkemedelsgrupper inom immunterapin. För fem år sedan introducerades den första monoklonala antikroppen inom immunterapin; Yervoy (ipilimumab) vid behandling av malignt melanom. Ipilimumab hämmar CTLA-4 vilket leder till att tumörcellernas hämning av T-cellerna hävs och immunförsvaret reaktiveras. Ipilimumab ges totalt vid fyra tillfällen med tre veckors mellanrum. Ipilimumab förlänger totalöverlevnaden hos patienter med tidigare behandlat avancerat malignt melanom. Det förefaller också vara så att vissa patienter svarar på behandlingen över lång tid, men hittills saknas prediktiv markör för att kunna identifiera dessa patienter. Under 2015 godkändes de första två läkemedlen med en helt ny verkningsmekanism; Opdivo (nivolumab) vid malignt melanom och icke-småcellig lungcancer av skivepiteltyp samt Keytruda (pembrolizumab) vid malignt melanom. Dessa läkemedel hämmar PD-1 receptorn. Vissa ämnen som produceras av tumörcellerna (liganderna PD-L1 och PD-L2) binder till T-cellerna och hämmar dessa. Nivolumab och pembrolizumab binder till PD-1-receptorn och minskar ligandernas möjlighet att binda till densamme, vilket i sin tur minskar hämningen av T-cellerna och förstärker T-cellssvaret. Läkemedlen ges varannan respektive var tredje vecka till sjukdomsprogress eller oacceptabel toxicitet. PD-1-hämmarna har visats förlänga totalöverlevnaden både vid melanom och lungcancer. Även här verkar det som att vissa patienter svarar på behandlingen över lång tid, men prediktiv markör saknas. Förra året kom ytterligare ett läkemedel med ny verkningsmekanism inom immunterapin; Imlygic (talimogen laherparepvek) vid malignt melanom. Detta läkemedel är ett onkolytiskt virus som replikeras inuti tumörceller och producerar det immunstimulerande cytokinet GM-CSF. Talimogen laherparepvek dödar tumörcellerna vilket i sin tur leder till frisättning av tumörantigen. Dessa två verkningsmekanismer leder till ett ökat immunsvar, en form av cancervaccin. Substansen injiceras i tumören men en eventuell systemisk effekt på övriga tumörer har observerats. När det gäller läkemedlets effekt har det visats ökat behandlingssvar hos dem som fick talimogen laherparepvek men effekt på progressionsfri överlevnad eller totalöverlevnad har ännu inte visats. Fler nyheter väntar Immunterapin är ett område som utvecklas i snabb takt. Ytterligare en CTLA- 4-hämmare, tremelimumab, är under utveckling och ipilimumab studeras vid andra indikationer, se Tabell 1. För PD-1-hämmarna väntas flera nya indikationer bli godkända inom den närmsta tiden. I början av april 2016 fick nivolumab även följande indikationer godkända i Europa; njurcellscancer och icke-småcellig lungcancer av icke-skivepiteltyp. Substanserna finns dessutom i klinisk utveckling vid ett flertal andra indikationer, se Tabell 1. Nästa grupp av nya immunonkologiska läkemedel utgörs av PD-L1-hämmarna. Dessa substanser binder till liganden PD-L1 och förhindrar denne att binda till PD-1-receptorn på T-cellerna. I och med detta bryts tumörcellernas hämning av T-cellerna och immunsvaret förstärks. Här finns också flera substanser under 31
Tabell 1. Check-point immunterapi status i Europa mars 2016 CTLA-4-hämmare PD-1-hämmare PD-L1-hämmare ipilimumab tremelimumab nivolumab pembrolizumab PDR- 001 INCSHR- 1210 AMP- 514 atezolizumab durvalumab avelumab Malignt melanom Godkänd I Godkänd Godkänd Lungcancer (icke-småcellig) I I Godkänd I I I I Lungcancer (småcellig) I I Mesoteliom I Huvud och halscancer I I I I Nasopharyngeal Hjärntumörer I Njurcellscancer I Godkänd I I I Cancer i urinvägar och urinblåsa Prostatacancer I I I I I I Gastrointestinal cancer I I I Esofaguscancer I I I Levercancer I Kolorektalcancer I Analcancer Pankreascancer Bröstcancer I I Gynekologisk cancer I Sarkom Solida tumörer, ospec Hodgkins lymfom I Non-Hodgkin s lymfom Kronisk lymfatisk leukemi Myelom I Myelodysplastiskt syndrom Akut myeloisk leukemi Kronisk myeloisk leukemi Merckelcellscarcinom Leukemi, ospec Tabellen visar status (aktiv klinisk utveckling fas -I samt regulatoriskt) för läkemedlen i Europa och baseras på information från databasen Pharmaprojects och clinicaltrials.gov i mars 2016. Såvitt författaren vet är detta en uppdaterad bild över den kliniska utvecklingen, men det kan naturligtvis finnas sådant som författaren inte känner till. I klinisk utveckling vid ett flertal indikationer och dessa är summerade i Tabell 1. Även när det gäller terapeutiska cancervaccin finns flera olika preparat i klinisk utveckling, se Tabell 2. Dessa vacciner är tänkta att ges vid behandling av redan sjuka patienter. Vaccinerna har olika ursprung. En del vaccin baseras på patientens egna tumörceller som (efter kirurgi) modifieras och injiceras tillbaka till patienten. Immunförsvaret får då lättare att känna igen dem och attackera dem och liknande celler i kroppen. Andra vaccin utgår från en eller några få antigen istället för hela tumörceller och är inte specifika för en viss patient. En tredje typ av vaccin består av patientens egna dendritiska celler som modifieras och sedan injiceras till patienten varefter T-cellerna lättare känner igen cancercellerna och kan angripa dem. Lite längre fram i horisonten finns också det som kallas för CAR (chimeric antigen receptor)-t-cellsterapi. Här tas T-celler från patientens eget blod och modifieras genom att det på cell-ytan kopplas antigen som känner igen cancercellerna. När dessa T-celler sedan injiceras tillbaka till patienten söker de upp cancercellerna och attackerar dem. Exempel på läkemedel med denna verkningsmekanism är: tisagenlecleucel-t vid ALL och B-cellslymfom fas I tisagenlecleucel-t vid KLL och Hodgkin s lymfom fas KTE-C19 CAR vid B-cellslymfom, mantelcellslymfom och AML fas JCAR-014 vid KLL, non-hodgkin s lymfom och ALL fas EGFRv CAR vid hjärntumörer fas CAR-NKG2D vid AML, MDS och myelom fas JCAR-015 vid ALL fas JCAR-017 vid ALL fas CAR-T CD20 vid B-cellslymfom fas CAR-T EGFR vid NSCLC, pankreascancer, njurcellscancer och cancer i gallvägarna fas AU-105 vid hjärntumörer och sarkom fas De nya cancerläkemedlen testas inte bara som monoterapi utan det finns en rad kliniska studier i vilka läkemedlen används i kombination, dels med varandra och dels med redan godkända läkemedel. Ett sådant exempel är kombinationen av nivolumab och ipilimumab vid malignt melanom som är under regulatorisk värdering av EMA. Kombinationsbehandlingen har visats öka den progressionsfria överlevnaden jämfört med när läkemedlen användes var för sig men förekomsten av biverkningar ökade också. Nya typer av biverkningar Biverkningsmönstret för de traditionella cancerläkemedlen är 42
Tabell 2. Cancervaccin status i Europa mars 2016 Melanom Lunga NSCLC Huvud hals Hjärna Mesoteliom Njurcell Urinblåsa Prostata Gastro Esofagus Lever Kolorektal Anal Pankreas Bröst Gyn AML Imlygic Godkänd belagenpumatucel-l I TG-4010 I IDM-2101 I GV-1001 I I rilimogen galvacirep. TroVax rocapuldencel T DCVax-Brain rindopepimut IMP-321 I I I nelipepimut-s I MelCancerVac OncoVAX stapuldencel-t S-588410 I emepepimut-s GSK-2130579A MGN-1601 CVac VX-001 SCIB-1 axalimogen filolisbak GP2 CV-9103 HPV-SLP vaccin Trivax VXM-101 Targovax Procure I P16_37-63 Micoryx Intuvac S-488210 DCVAC/OvCa CV-9104 I I UV1 APVACvaccines dendritic cellvaccin RB_0003 I I I I Tabellen visar status (aktiv klinisk utveckling fas -I samt regulatoriskt) för läkemedlen i Europa och baseras på information från databasen Pharmaprojects och clinicaltrials.gov i mars 2016. Såvitt författaren vet är detta en uppdaterad bild över den kliniska utvecklingen, men det kan finnas sådant som författaren inte känner till. välkänt inom sjukvården. För de immunonkologiska medlen ses däremot en del nya biverkningar. Ipilimumab är behäftat med en del svåra immunologiska biverkningar till följd av en alltför hög immunaktivitet. De flesta av dessa är dock reversibla. När det gäller PD-1-hämmarna ses en mildare biverkningsprofil än för ipilimumab men en rad immunrelaterade biverkningar (såsom nefrit, kolit, hypotyreos och pneumonit) har observerats. Utveckling av diagnostiska metoder Parallellt med utvecklingen av immunterapi fortsätter utvecklingen av de specifika biologiska behandlingarna med monoklonala antikroppar och proteinkinashämmare. Dessa nya läkemedel riktar mer och mer in sig på olika typer av mutationer i tumören och blir därför mer specifika. Att kunna diagnosticera tumören rätt är därför viktigt för att kunna välja rätt behand- 53
ling till rätt patient. Ofta sker en utveckling av diagnostiskt test parallellt med utvecklingen av själva läkemedlet. Även vid behandling med PD-1-hämmare och PD-L1-hämmare undersöks tumörens status vad avser uttryck av PD- 1-receptorn och PD-L1, för att på så vis se om vissa tumörtyper svarar bättre på behandling. Sammanfattningsvis går utvecklingen av nya läkemedel och tillhörande diagnostik inom cancerområdet framåt i högt tempo. Detta är glädjande och gagnar patienten men det utgör också en utmaning för vården i form av ökade läkemedelskostnader och behov av resurser för att genomföra diagnostik och hantera nya former av biverkningar. Anna Bergkvist Christensen Enheten för läkemedelsstyrning Ökad biverkningsrapportering från Skåne 2015! En bra biverkningsrapportering bidrar till ökad patientsäkerhet. Biverkningsrapportering är ett viktigt instrument för att öka vår kunskap om de läkemedel som används. Rapporter från Er ute i sjukvården är den vanligaste källan till information som leder till indragning eller begränsning av användningen av ett läkemedel på grund av säkerhetsproblem. Antal inrapporterade läkemedelsbiverkningar från Skåne ökade 2015 med nästan 40% jämfört med 2014. Totalt rapporterade sjukvården i Skåne 648 biverkningar. Framförallt är det rapporteringen från Skånes universitetssjukhus som mer än fördubblats till 185 rapporter jämfört med 81 rapporter 2014. Under 2015 har ett projekt för att underlätta rapporteringen startats på Skånes universitetssjukhus. Projektet innebär att läkare/sjuksköterska/farmaceut skickar ett meddelande om misstänkt läkemedelsbiverkan via bevakningsfunktionen i Melior till biverkningsombudet som rapporterar biverkan till Läkemedelsverket. För mer information om projektet ta kontakt med Elisabet Ekman, för kontaktuppgifter se nedan. Antal biverkningsrapporter från Skåne 2011-2015 Skåne, rapporterade läkemedel, allvarliga biverkningar Warfarin 19 Ticagrelor 13 Rivaroxaban 12 Apixaban 12 Gardasil 12 Trombyl 9 Dabigatran 9 Iohexol 9 Det enskilda läkemedlet som rapporterats mest är Iohexol med 33 rapporter medan vacciner är den grupp som genererat flest rapporter. När det gäller läkemedel under utökad övervakning (markerade med svart triangel i FASS) är det bara Xarelto (rivaroxaban) som hamnar på topplistan. Knappt hälften av de 648 rapporterna har klassats som allvarliga, dvs biverkningar som leder till döden, är livshotande, leder till sjukhusvård eller förlängd sjukhusvård, leder till missbildning eller bedöms vara en annan viktig medicinsk händelse. Tolv av rapporterna gäller misstänkta dödsfall, 8 av dessa avser blödningar av antikoagulantia, där både warfarin och NOAK finns representerade. Trettioåtta procent (247 rapporter) gäller individer 65 år eller äldre. För den pediatriska populationen rapporterades 109 rapporter (17%). Rapporter från vissa kvalitetsregister registreras i den svenska biverkningsdatabasen, 20 rapporter från SRQ/ARTIS och 11 rapporter från svenska neuroregistret ingår i statistiken. En broschyr om hur man rapporterar misstänkta läkemedelsbiverkningar och mer information om läkemedelsbiverkningar finns på Vårdgivare Skåne: http://vardgivare.skane. se/vardriktlinjer/lakemedel/lakemedelssakerhet/#35013 Skåne, rapporterade läkemedel, samtliga biverkningar Iohexol 33 Tetravac 22 Rivaroxaban 21 Gardasil 21 Warfarin 20 Apixaban 17 Ticagrelor 13 Önskas broschyren i pappersversion eller mer information om biverkningsrapportering kontakta: Elisabet Ekman, FoU-centrum Skåne, Skånes universitetssjukhus, 221 85 LUND E-post: elisabet.ekman@skane.se Tel: 046-175338 64
Lokala steroider en säker terapi, även vid samtidig graviditet Kortisonkrämer tillhör de mest förskrivna läkemedlen vid hudsjukdomar och följaktligen behandlas också många gravida, med hudåkommor, med dessa preparat. Lokala kortikosteroider indelas i fyra grupper utefter styrka. De svagaste (milda) benämns grupp I, medelstarka, starka I och de starkaste (extra starka) IV. Cochrane har nyligen uppdaterat sin föregående review från 2009, där de gör en sammanfattande värdering av hur säkert det är att ge topikala steroider till gravida. Den nya sammanställningen (Ref 1) bygger på en metaanalys av 14 studier, inkluderande drygt 1,6 miljoner graviditeter. Cochrane har inte funnit något samband mellan moderns användande av kortisonkräm, oavsett styrka, under graviditeten och förekomst av fostermissbildningar, risk för fosterdöd, val av förlossningssätt, risk för förtidsbörd eller låg Apgarpoäng. Dock noterades i tre av de ingående studierna en möjlig koppling mellan, främst extensivt, bruk av starka respektive extra starka steroider under graviditeten och en ökad risk för låg födelsevikt hos fostret. Likaså såg man i två av de inkluderade studierna en potentiell association mellan moderns användande av milda och medelstarka lokala steroider under graviditeten och en minskad risk för fosterdöd. Bakgrunden till dessa båda sistnämnda fynd är dock ofullständigt känd och man efterlyser fler studier för att eventuellt kunna fastställa sambanden och bakomliggande orsaker. Sammanfattningsvis talar ovanstående för att det är säkert att fortsätta ordinera lokala steroider, även till gravida med hudsjukdomar, när behov därav uppstår. Anders Johansson överläkare terapigrupp Hud, Läkemedelsrådet Vårdprogram osteoporos 2 år förändringar och förväntningar I december 2013 sjösattes vårdprogrammet osteoporos och frakturprevention, med syfte att via screening av akuta frakturpatienter identifiera högriskindivider lämpliga för frakturförebyggande åtgärder inklusive läkemedelsbehandling. Frakturkoordinatorer finns nu på samtliga akutsjukhus och screeningen är igång men ännu ej heltäckande. Så här långt har drygt 3000 patienter screenats, ca 50 % har utretts vidare och behandlingsrekommendationer har utfärdats och skickats till primärvårdsläkaren. Alla frakturpatienter får information om hur man själv kan förebygga fraktur genom livsstilsförändringar och fallförebyggande åtgärder. Vi ser en liten ökning av osteoporosläkemedelsförskrivningen, men mer behövs. Vårdprogrammet kommer nu att revideras. För att konformera oss med andra screeningprogram kommer åldersgräns för frakturscreening ökas till 50 år. Rekommendationer och remisser som skickas ut till patientens behandlande läkare kommer att bli tydligare när det gäller behandlings-typ och längd. Separat remiss till fysioterapeut för fallprevention och fysisk aktivitet planeras också att införas. För lämpliga frakturpatienter över 80 år kan läkemedelsbehandling bli ordinerad redan under sjukhusvistelsen, med uppföljning via ordinarie läkare. För polikliniska screeningpatienter kommer läkemedel att förskrivas vid behov efter utredning på liknande sätt. Revisionen beräknas vara klar under sommaren och träda ikraft i höst. Sedan vårdprogrammet infördes har medvetenheten om osteoporos ökat både bland patienter och vårdgivare, efterfrågan på utredning ökar, allt går åt rätt håll! Vi hoppas på fortsatt ökat engagemang för osteoporos frakturprevention! För terapigrupp Osteoporos, Anna Holmberg (ordförande) Möjlighet för ST-läkare att auskultera i terapigrupp I den nya ST-läkarutbildningen betonas värdet av en fördjupad kunskap om läkemedel. Läkemedelsrådet och ST-utbildningsorganisationen i Region Skåne har därför tagit fram en rad förslag till samarbete. En av idéerna är att låta speciellt intresserade ST-läkare auskultera 1-2 år i någon av våra terapigrupper. ST-läkaren skulle därmed få inblick i ett brett spektrum av läkemedelsfrågor och uppfylla flera av ST-utbildningens delmål kring läkemedel. Vi erbjuder därför en ST-läkare per terapigrupp att under ett år med möjlighet till förlängning auskultera vid en lämplig grupp. Man lyder under samma sekretess- och jävsregler som övriga terapigruppsledamöter och beslut om deltagande tas av Läkemedelsrådet. Deltagandet måste också godkännas av arbetsgivaren. Läkemedelsrådet har ett tjugotal terapigrupper med expertis inom olika områden. Dessa arbetar evidensbaserat och bevakar kontinuerligt sitt område, tar fram underlag till Skånelistan och arbetet med introduktion av nya läkemedel, anordnar utbildningar samt medverkar i Läkemedelsrådets årliga mässa och olika publikationer. Mer information om terapigrupperna och kontaktuppgifter finns på http://vardgivare. skane.se/kompetens-utveckling/sakkunniggrupper/terapigrupper/#8814 Intresserade ST-läkare kan vända sig antingen till ordföranden i den aktuella terapigruppen eller till mig. Bengt Ljungberg Ordförande Läkemedelsrådet 5
B ADRESSÄNDRING Uppgifter sänds till Läkemedelsrådet se adress nedan. OBS! Ange även din gamla adress. Läkemedel i Skåne 2016 ny lokal och fler besökare än någonsin! Årets mässa gick av stapeln på MalmöMässan i Hyllie. Totalt kom ca 2000 personer till Läkemedel i Skåne den 9-10 mars för att lyssna på seminarierna och för att träffa kollegor från hela Skåne. Föreläsarbilder finns under utbildningsmaterial på: http://vardgivare.skane.se/vardriktlinjer/lakemedel/ Välkomna åter 2017! Även då onsdag-torsdag i vecka 10 d v s den 8-9 mars på MalmöMässan i Hyllie. Upphandlade blodsockermätare och teststickor uppdaterad information finns på Vårdgivare Skåne I förra numret av Läkemedelsbulletinen angavs tyvärr felaktiga priser. För uppdaterad information, se: http://vardgivare.skane.se/vardriktlinjer/lakemedel/avtal-lakemedel/ Ansvarig utgivare: Bengt Ljungberg, Läkemedelsrådet, Region Skåne, 291 89 Kristianstad. Tel: 040-675 30 00. E-post: lakemedelsradet@skane.se Hemsida: www.skane.se/lakemedelsradet Redaktör: Emma Kolbus och Lena Persson. Grafisk form: Wilma Designbyrå. Tryckeri: Exakta Printing 2 6