PRODUKTRESUMÉ 1. LÄKEMEDLETS NAMN Ramipril STADA 2,5 mg tabletter Ramipril STADA 5 mg tabletter Ramipril STADA 10 mg tabletter 2. KVALITATIV OCH KVANTITATIV SAMMANSÄTTNING 2,5 mg: En tablett innehåller 2,5 mg ramipril Hjälpämne: Laktosmonohydrat 159 mg 5 mg: En tablett innehåller 5 mg ramipril Hjälpämne: Laktosmonohydrat 96 mg 10 mg: En tablett innehåller 10 mg ramipril Hjälpämne: Laktosmonohydrat 193 mg För fullständig förteckning över hjälpämnen, se avsnitt 6.1. 3. LÄKEMEDELSFORM Tablett 2,5 mg tablett: kapselformad, plan, gul tablett med brytskåra på ena sidan, märkt R2. Tabletten kan delas i lika stora delar. 5 mg tablett: kapselformad, plan, rosa tablett med brytskåra på ena sidan, märkt R3. Tabletten kan delas i lika stora delar. 10 mg tablett: kapselformad, plan, vit tablett med brytskåra på ena sidan, märkt R4. Tabletten kan delas i lika stora delar. 4. KLINISKA UPPGIFTER 4.1 Terapeutiska indikationer Behandling av essentiell hypertoni Reduktion av kardiovaskulär mortalitet hos patienter med lätt till måttlig hjärtsvikt efter den akuta fasen av en hjärtinfarkt 4.2 Dosering och administreringssätt Dosen ska anpassas individuellt. Ramipril STADA tabletter ska sväljas med minst 1/2 glas vatten. 1
Tabletterna kan delas i lika stora delar. Behandling av essentiell hypertoni Vanlig dos är 2,5-5 mg ramipril dagligen, given som en singeldos. Initialt bör dosen vara 2,5 mg. En dygnsdos på 10 mg bör ej överstigas. Vid behov kan dosjustering ske efter 2-3 veckors behandling. Om patienten ej svarar tillfredsställande på dygnsdosen 5-10 mg, rekommenderas lämplig kombination med andra blodtryckssänkande medel, exempelvis ickekaliumsparande diuretika eller kalciumantagonister. Hos hypertonipatienter med hjärtsvikt, med eller utan samtidig njurinsufficiens, har symtomatisk hypotoni observerats efter behandling med ACE-hämmare. Hos dessa patienter bör behandlingen inledas med dosen 1,25 mg under noggrann medicinsk övervakning på sjukhus. Reduktion av kardiovaskulär mortalitet hos patienter med mild till måttlig hjärtsvikt efter den akuta fasen av en hjärtinfarkt Behandling av hjärtsvikt efter akut hjärtinfarkt ska inledas tidigast 3 dagar efter hjärtinfarkten. En lämplig startdos är 1,25-2,5 mg två gånger dagligen. Initialt av behandlingen ska blodtryck och njurfunktion strikt monitoreras. Dosen kan ökas efter tidigast 2 dagar, till 2,5-5 mg två gånger dagligen. Måldosen 5 mg två gånger dagligen bör eftersträvas. Diuretikabehandlade patienter: Vid diuretikabehandling föreligger risk för symtomatisk hypotoni vid tillägg av ACEhämmare, särskilt vid samtidig hjärtsvikt, vid höga diuretikadoser, hyponatremi samt hos äldre patienter. Diuretikabehandlingen bör, om möjligt, sättas ut 2-3 dagar innan behandlingen med ramipril inleds. Vid behandling med långverkande diuretika bör diuretikabehandlingen avbrytas ännu tidigare. Om diuretikabehandlingen ej kan avbrytas bör behandlingen med ramipril initialt vara 1,25 mg. Dosen bör därefter anpassas efter blodtryckssvaret. Patienter med nedsatt njurfunktion: Hos patienter med nedsatt njurfunktion (kreatininclearance 20-50 ml/min/1,73 m 2 ) rekommenderas 1,25 mg ramipril initialt. Den maximala dosen bör inte överstiga 5 mg ramipril en gång dagligen. Hos patienter med kreatininclearance <20 ml/min/1,73 m 2 rekommenderas 1,25 mg ramipril varannan dag som startdos och den maximala dosen bör inte överstiga 2,5 mg ramipril en gång dagligen. Hos patienter med ofullständigt justerad vätske- eller saltbrist, svår hypertoni, patienter hos vilka en hypotensiv reaktion kan utgöra en särskild risk (t ex stenos i kranskärlen eller kärlen som försörjer hjärnan) och äldre patienter ska en reducerad startdos på 1,25 mg dagligen övervägas. Patienter med nedsatt leverfunktion: För patienter med nedsatt leverfunktion, se avsnitt 4.4. Behandling av äldre: Dosen bör vara i enlighet med patientens njurfunktion, se avsnitt 4.4. Behandling av barn Säkerhet och effekt har ej fastställts för behandling av barn. Därför rekommenderas Ramipril STADA ej till barn. 4.3 Kontraindikationer 2
Överkänslighet mot ramipril, mot något hjälpämne eller någon annan ACE (angiotensin converting enzyme)-hämmare. Angioneurotiskt ödem i anamnesen kopplat till tidigare behandling av ACE-hämmare. Ärftligt eller idiopatiskt angioneurotiskt ödem. Andra och tredje trimestern av graviditet (se avsnitt 4.4 och 4.6) Hemodynamisk relevant njurartärstenos (båda sidorna) eller stenos i en kvarvarande njure 4.4 Varningar och försiktighet Symtomatisk hypotoni Symtomatisk hypotoni ses sällan hos okomplicerade hypertonipatienter. Hos hypertonipatienter som behandlas med ramipril uppträder hypotoni mer sannolikt om patienten är uttorkad, t ex på grund av diuretikabehandling, saltfattig kost, dialys, diarré eller kräkningar, eller om patienten har allvarlig reninberoende hypertoni (se avsnitt 4.5 och 4.8). Hos patienter med hjärtsvikt, med eller utan samtidig njurinsufficiens, har symtomatisk hypotoni observerats. Denna uppstår mest sannolikt hos patienter med mer allvarliga former av hjärtsvikt, som avspeglas i höga doser av loopdiuretika, hyponatremi eller funktionellt nedsatt njurfunktion. Hos patienter med ökad risk för symtomatisk hypotoni ska behandlingen inledas och dosändringar av ramipril och/eller av diuretika ske under noggrann övervakning. Liknande försiktighetsmått kan vara befogade för patienter med ischemisk hjärtsjukdom eller cerebrovaskulär sjukdom, hos vilka ett kraftigt blodtrycksfall kan leda till hjärtinfarkt eller stroke. Om hypotoni uppkommer, bör patienter placeras i liggande ställning och vid behov ges intravenös infusion med fysiologisk koksaltlösning. Ett övergående hypotensivt svar utesluter inte fortsatt dosering av ramipril, vilket vanligtvis kan ske utan problem när blodtrycket har stigit efter volymökning. Hos vissa patienter med hjärtsvikt som har normalt eller lågt blodtryck, kan ramipril orsaka en ytterligare sänkning av det systemiska blodtrycket. Denna effekt är förutsedd och vanligen behöver behandlingen inte sättas ut. Om hypotonin blir symtomatisk, kan en dosreduktion eller utsättning av ramipril bli nödvändig. Hypotoni vid akut hjärtinfarkt Behandling med ramipril ska inte inledas hos patienter med akut hjärtinfarkt, som riskerar ytterligare allvarlig hemodynamisk försämring efter behandling med kärldilaterande medel. Detta gäller patienter med ett systoliskt blodtryck på 100 mm Hg eller lägre och patienter som drabbats av kardiogen chock. Aorta- eller mitralisklaffstenos/hypertrof kardiomyopati Liksom andra ACE-hämmare bör ramipril ges med försiktighet till patienter med mitralisklaffstenos och obstruktion av vänsterkammarutflödet, såsom aortastenos eller hypertrof kardiomyopati. Ramipril bör inte ges i hemodynamiskt relevanta fall. Nedsatt njurfunktion Hos patienter med nedsatt njurfunktion (kreatininclearance < 50 ml/min) bör den initiala dosen av ramipril anpassas efter kreatininclearance (se avsnitt 4.2). Därefter justeras dosen utifrån patientens behandlingssvar. Rutinmässig kontroll av kalium och kreatinin är normal medicinsk praxis för dessa patienter. 3
Vissa hypertonipatienter utan tidigare märkbar renovaskulär sjukdom har fått förhöjda koncentrationer av blodurea och serumkreatinin, speciellt då ramipril givits samtidigt med ett diuretikum. Koncentrationshöjningarna är vanligtvis måttliga och övergående och uppträder mer troligt hos patienter med redan existerande nedsatt njurfunktion. Det kan vara nödvändigt med dosminskning och/eller utsättande av diuretikum och/eller ramipril. Hos patienter med akut hjärtinfarkt ska inte behandling med ramipril inledas om njurfunktionen är nedsatt, definierat som serumkreatinin överstigande 177 mikromol/l och/eller proteinuri överstigande 500 mg/24 timmar. Om nedsättning i njurfunktionen utvecklas under behandling med ramipril (serumkreatinin överstigande 265 mikromol/l eller fördubbling av nivån före behandling) bör behandlande läkare överväga att avbryta behandlingen med ramipril. Njurtransplantation Det finns ingen erfarenhet av administrering av ramipril till nyligen njurtransplanterade patienter. Behandling med ramipril rekommenderas därför inte. Hemodialyspatienter Anafylaktoida reaktioner har rapporterats hos patienter som dialyserats med högpermeabla membran och som samtidigt har behandlats med en ACE-hämmare. Hos dessa patienter bör man överväga att använda ett annat dialysmembran eller ett antihypertensivt medel från en annan läkemedelsklass. Överkänslighet/angioödem Angioödem i ansikte, extremiteter, läppar, tunga, glottis och/eller larynx har i sällsynta fall rapporterats hos patienter som behandlats med ACE-hämmare, inklusive ramipril. Detta kan uppkomma när som helst under behandlingen. I sådana fall ska ramipril sättas ut omedelbart och lämplig behandling och övervakning inledas, för att fullständig tillbakagång av symptomen ska kunna säkerställas innan patienten skrivs ut. Även i de fall där svullnaden är begränsad till tungan och andningssvårigheter ej föreligger, kan långvarig observation vara nödvändig, eftersom behandling med antihistaminer och kortikosteroider kan vara otillräckligt. I mycket sällsynta fall har dödsfall rapporterats i samband med angioödem i larynx eller tunga. Hos patienter där tunga, glottis eller larynx är involverade uppstår vanligen andningsproblem, speciellt hos patienter som genomgått kirurgi i luftvägarna. I sådana fall ska akutbehandling inledas omedelbart. Denna behandling kan omfatta administrering av adrenalin och/eller upprätthållande av fria luftvägar. Patienten bör övervakas noga tills en fullständig och bestående tillbakagång av symtomen säkerställts. ACE-hämmare orsakar i högre utsträckning angioödem bland svarta patienter än bland ickesvarta patienter. Patienter med anamnes på angioödem utan samband med behandling med ACE-hämmare, kan löpa en högre risk för att utveckla angioödem vid användning av en ACE-hämmare (se också avsnitt 4.3). Anafylaktoida reaktioner vid low density lipoprotein (LDL)-aferes I sällsynta fall har patienter som behandlats med ACE-hämmare vid LDL-aferes med dextransulfat upplevt livshotande anafylaktoida reaktioner. Dessa reaktioner undveks genom att göra ett tillfälligt uppehåll i behandlingen med ACE-hämmare före varje aferes. 4
Hyposensibilisering Hos patienter som får ACE-hämmare vid hyposensibilisering (t ex geting- eller bigift) har det förekommit långvariga anafylaktoida reaktioner. Dessa reaktioner har man kunnat undvika genom att behandlingen med ACE-hämmare tillfälligt avbrutits. Symptomen har dock återkommit vid oavsiktlig exponering för ACE-hämmare. Leversvikt Patienter med nedsatt leverfunktion kan ha en nedsatt förmåga att bilda ramiprils aktiva metabolit ramiprilat. Det finns inte tillräcklig erfarenhet för att dosrekommendationer ska kunna ges. I sällsynta fall har ACE-hämmare förknippats med ett syndrom som inleds med kolestatisk gulsot och utvecklas till fulminant levernekros och (ibland) dödsfall. Mekanismen bakom detta syndrom är inte känd. Patienter som får ACE-hämmare och som utvecklar gulsot eller kraftigt förhöjda leverenzymhalter bör avsluta behandlingen med ACE-hämmare och få lämplig medicinsk uppföljning. Primär hyperaldosteronism Patienter med primär hyperaldosteronism svarar generellt inte på behandling med antihypertensiva läkemedel som verkar genom inhibering av reninangiotensin-systemet. Därför rekommenderas inte ramipril till dessa patienter. Neutropeni/agranulocytos Neutropeni/agranulocytos, trombocytopeni och anemi har rapporterats hos patienter som får ACE-hämmare. Neutropeni förekommer sällan hos patienter som har normal njurfunktion och som saknar andra komplicerande faktorer. Neutropeni och agranulocytos är reversibla efter utsättande av ACE-hämmare. Ramipril bör användas med yttersta försiktighet hos patienter med vaskulit, immunsuppressiv behandling, behandling med allopurinol eller prokainamid, eller en kombination av dessa komplicerande faktorer, särskilt om nedsatt njurfunktion föreligger. Vissa av dessa patienter utvecklade allvarliga infektioner som i några fall inte svarade på intensiv antibiotikabehandling. Om ramipril används till sådana patienter, bör halten av vita blodkroppar kontrolleras regelbundet och patienten uppmanas att rapportera alla tecken på infektion. Etniska skillnader Liksom andra ACE-hämmare sänker ramipril inte blodtrycket lika effektivt hos svarta patienter som hos icke-svarta, möjligen beroende på en högre prevalens av låg reninstatus hos den svarta hypertensiva populationen. ACE-hämmare orsakar oftare angioödem hos svarta patienter än hos icke-svarta. Hosta Hosta har rapporterats vid användning av ACE-hämmare. Kännetecknande är en ickeproduktiv, ihållande hosta, som upphör efter det att behandlingen avbrutits. ACEhämmarinducerad hosta bör beaktas som en tänkbar differentialdiagnos vid hosta. Kirurgi/anestesi Hos patienter som genomgår större operationer eller ges anestesi med medel som framkallar hypotoni kan ramipril blockera bildningen av angiotensin II sekundärt till kompensatorisk reninfrisättning. Om hypotoni uppkommer och anses bero på denna mekanism, kan den korrigeras genom volymexpansion. Hyperkalemi 5
Förhöjning av serumkalium har observerats hos vissa patienter som behandlats med ACEhämmare, inklusive ramipril. Patienter som löper risk att utveckla hyperkalemi inkluderar: patienter med njurinsufficiens eller diabetes mellitus, patienter som samtidigt använder kaliumsparande diuretika, kaliumsupplement eller saltersättningsmedel som innehåller kalium, eller patienter som tar andra läkemedel som kan ge en ökning av serumkalium (t ex heparin). Om samtidig användning av ovan nämnda medel anses lämpligt, rekommenderas regelbunden kontroll av serumkalium (se avsnitt 4.5). Diabetespatienter Hos diabetespatienter som behandlas med perorala antidiabetika eller insulin, bör blodglukosnivåerna noggrant monitoreras under den första behandlingsmånaden med en ACE-hämmare. (Se avsnitt 4.5.) Graviditet Behandling med ACE-hämmare bör inte påbörjas under graviditet. Om inte fortsatt behandling med ACE-hämmare anses nödvändig, bör patienter som planerar graviditet, erhålla alternativ behandling där säkerhetsprofilen är väl dokumenterad för användning under graviditet. Vid konstaterad graviditet bör behandling med ACE-hämmare avbrytas direkt och, om lämpligt, bör en alternativ behandling påbörjas (se avsnitt 4.3 och 4.6). Information om hjälpämnen Ramipril STADA innehåller laktosmonohydrat. Patienter med något av följande sällsynta ärftliga tillstånd bör inte använda detta läkemedel: galaktosintolerans, total laktasbrist eller glukos-galaktosmalabsorption. 4.5 Interaktioner med andra läkemedel och övriga interaktioner Kaliumsparande diuretika eller kaliumsupplement ACE-hämmare minskar diuretikainducerad kaliumförlust. Kaliumsparande diuretika (t ex spironolakton, triamteren eller amilorid), kaliumsupplement eller saltersättningsmedel som innehåller kalium kan leda till avsevärda höjningar av serumkalium. Om samtidig användning är indicerad pga. påvisad hypokalemi, bör de användas med försiktighet och regelbunden kontroll av serumkalium utföras (se avsnitt 4.4). Tiazider och loopdiuretika Tidigare behandling med höga doser diuretika kan förorsaka vätskebrist och leda till en ökad risk för hypotoni vid behandlingsstart med ramipril (se avsnitt 4.4). De hypotensiva effekterna kan reduceras genom att diuretikabehandlingen avbryts, genom volymökning eller saltintag eller genom att ramiprilbehandlingen inleds med låga doser. Andra blodtryckssänkande medel Ramipril har använts säkert med andra vanliga blodtryckssänkande medel (t ex betablockare och långverkande kalciumkanalantagonister). Samtidig användning av dessa medel kan förstärka de hypotensiva effekterna av ramipril. Samtidig användning av nitroglycerin och andra nitrater, eller andra vasodilaterare, ska användas med försiktighet. Litium Reversibla ökningar av serumlitiumkoncentrationer och toxicitet har rapporterats vid samtidig användning av litium och ACE-hämmare. Samtidig användning av tiaziddiuretika kan ytterligare öka risken för litiumtoxicitet med ACE-hämmare. Användning av ramipril 6
tillsammans med litium rekommenderas inte, men om kombinationen visar sig vara nödvändig, bör noggrann kontroll av serumlitiumnivåer göras (se avsnitt 4.4). Tricykliska antidepressiva/antipsykotika/anestetika/narkotika Bruk av vissa anestetiska läkemedel, tricykliska antidepressiva och antipsykotika tillsammans med ACE-hämmare kan ge ytterligare minskning av blodtrycket (se avsnitt 4.4). Icke-steroida antiinflammatoriska läkemedel (NSAID) När ACE-hämmare ges tillsammans med icke-steroida antiinflammatoriska läkemedel (d v s selektiva COX-2-hämmare, acetylsalicylsyra (>3g/dag) och icke-selektiva NSAID) kan den antihypertensiva effekten av ACE-hämmare minska. Samtidig användning med ACEhämmare kan leda till en ökad risk i försämrad njurfunktion. Detta kan innebära akut njursvikt och ökat serumkalium, särskilt hos patienter med nedsatt njurfunktion. Kombinationen ska ges med försiktighet, speciellt till äldre. Patienten bör upprätthålla tillräckligt god vätskebalans. Vid samtidig behandling bör det övervägas om njurfunktionen ska monitoreras efter insättning och därefter periodiskt. Sympatomimetika Sympatomimetika kan minska den antihypertensiva effekten av ACE-hämmare. Antidiabetika Epidemiologiska studier antyder att samtidig användning av ACE-hämmare och antidiabetika (insulin, perorala hypoglykemiska medel) kan ge en ökad blodglukossänkande effekt och därmed risk för hypoglykemi. Detta fenomen tycks vara mer sannolikt förekommande under de första veckorna av kombinationsbehandling och hos patienter med nedsatt njurfunktion. Heparin En ökning i serum kaliumkoncentrationen är möjlig. Alkohol Alkohol kan ge ökad vasodilatation och kan öka den blodtryckssänkande effekten av ACEhämmare. Allopurinol, prokainamid, cytostatika och immunsuppressiva läkemedel Risken för leukopeni ökar, särskilt då ACE-hämmare ges i högre doser än rekommenderat (se avsnitt 4.4 ). Trimetoprim Samtidig användning av ACE-hämmare och trimetoprim (med dess amilorid-liknande effekt i distala tubuli) kan påskynda hyperkalemi. 4.6 Graviditet och amning Graviditet ACE-hämmare bör inte användas under graviditetens första trimester (se avsnitt 4.4). ACEhämmare är kontraindicerat under graviditetens andra och tredje trimester (se avsnitt 4.3 och 4.4). Epidemiologiska data rörande risk för fosterskada efter användning av ACE-hämmare under graviditetens första trimester är inte entydiga, en något ökad risk kan inte uteslutas. 7
Om inte fortsatt behandling med ACE-hämmare anses nödvändig, bör patienter som planerar graviditet, erhålla alternativ behandling där säkerhetsprofilen är väl dokumenterad för användning under graviditet. Vid konstaterad graviditet bör behandling med ACE-hämmare avbrytas direkt och, om lämpligt, bör en alternativ behandling påbörjas (se avsnitt 4.3 och 4.4). Det är känt att behandling med ACE-hämmare under andra och tredje trimestern kan inducera human fostertoxicitet (nedsatt njurfunktion, oligohydramnios, hämning av skallförbening) och neonatal toxicitet (njursvikt, hypotoni, hyperkalemi). (Se avsnitt 5.3). Om exponering för ACE-hämmare förekommit under graviditetens andra trimester rekommenderas ultraljudskontroll av njurfunktion och skalle. Spädbarn vars mödrar har använt ACE-hämmare bör observeras noggrant med avseende på hypotoni (se avsnitt 4.3 och 4.4). Amning På grund av otillräcklig information angående användning av ramipril vid amning (se avsnitt 5.2), rekommenderas inte Ramipril STADA utan alternativa behandlingar med bättre dokumenterad säkerhetsprofil vid amning är att föredra, speciellt vid amning av nyfödda eller prematura barn. 4.7 Effekter på förmågan att framföra fordon och använda maskiner Ramipril har mindre eller måttliga negativa effekter på förmågan att framföra fordon och använda maskiner. Ramipril STADA kan på grund av blodtryckssänkning i vissa fall påverka förmågan att framföra fordon och använda maskiner. Detta gäller framförallt när behandlingen inleds, vid byte från andra preparat eller vid samtidig användning av alkohol. Efter första dosen eller vid dosökning är det inte lämpligt att framföra fordon eller att använda maskiner under flera timmar. 4.8 Biverkningar Följande biverkningar har rapporterats under behandling med ramipril och andra ACEhämmare med följande frekvenser: Mycket vanlig ( 1/10), vanlig ( 1/100, <1/10), mindre vanlig ( 1/1000, <1/100), sällsynt ( 1/10 000, <1/1000), mycket sällsynt (<1/10 000) inklusive enstaka rapporter. Blodet och lymfsystemet Sällsynt: sänkt hemoglobinvärde, sänkt hematokritvärde Mycket sällsynt: benmärgsdepression, anemi, trombocytopeni, leukopeni, agranulocytos (se avsnitt 4.4), hemolytisk anemi, lymfadenopati, autoimmun sjukdom. Ändringar i blodbilden sker oftare hos patienter med nedsatt njurfunktion och hos patienter med vaskulit, såsom systemisk lupus erythematosus och sklerodermi, och vid samtidig behandling av mediciner som också ger förändringar i blodbilden (se avsnitt 4.5 och 4.4). Metabolism och nutrition Mycket sällsynt: hypoglykemi Centrala och perifera nervsystemet/psykiska störningar Vanlig: yrsel, huvudvärk Mindre vanlig: humörsvängningar, parestesier, svindel, smakförändringar, sömnstörningar Sällsynt: mental förvirring 8
Hjärtat/blodkärl Vanlig: ortostatisk effekt (inkl hypotoni) Mindre vanlig: hjärtinfarkt eller cerebrovaskulär händelse, möjligen sekundärt till kraftig hypotoni hos högriskpatienter (se avsnitt 4.4), palpitationer, takykardi, Raynauds fenomen Andningsvägar, bröstkorg och mediastinum Vanlig: hosta Mindre vanlig: rinit, dyspné Mycket sällsynt: bronkospasm, bihåleinflammation, allergisk alveolit/eosinofil lunginflammation Magtarmkanalen Vanlig: diarré, kräkningar Mindre vanlig: illamående, buksmärta och matsmältningsbesvär, anorexi Sällsynt: muntorrhet Mycket sällsynt: pankreatit, hepatit- antingen hepatocellulär eller kolestatisk, gulsot, intestinalt angioödem, biliär cirros Hud och subkutan vävnad Mindre vanlig: utslag, klåda Sällsynt: Överkänslighet/angioödem: angioödem i ansikte, extremiteter, läppar, tunga, glottis och/eller larynx (se avsnitt 4.4), urtikaria, alopeci, psoriasis Mycket sällsynt: svettning, pemfigus, toxisk epidermal nekrolys, Stevens-Johnsons syndrom, erythema multiforme Ett symtomkomplex har rapporterats som kan inkludera ett eller flera av följande symtom: feber, vaskulit, myalgi, artralgi/artrit, förhöjda ANA-titrar, förhöjd sänka, eosinofili och leukocytos, utslag, fotosensibilitet eller andra dermatologiska symtom. Njurar och urinvägar Vanlig: nedsatt njurfunktion Sällsynt: uremi, akut njursvikt Mycket sällsynt: oliguri/anuri Reproduktionsorgan och bröstkörtel Mindre vanlig: impotens Sällsynt: gynekomasti Allmänna symtom och/eller symtom vid administreringsstället Mindre vanlig: trötthet, asteni Undersökningar Mindre vanlig: förhöjt blodurea, förhöjt S-kreatinin, förhöjda leverenzymvärden, hyperkalemi Sällsynt: förhöjt S-bilirubin, hyponatremi 4.9 Överdosering Toxicitet Den akuta toxiciteten hos ACE-hämmare förefaller vara relativt låg, men svår hypotoni kan uppkomma vid låga doser hos känsliga individer eller genom interaktioner med andra läkemedel. Symtom på överdos 9
Hypotoni, reflextakykardi, palpitationer, möjligen bradykardi. Yrsel, agitation, sänkt medvetandegrad. Hosta. Hyperventilation. Hyponatremi, hyperkalemi. Njursvikt. Det är även möjligt att andra biverkningar beskrivna ovan, uppträder och ökar vid en överdos. Behandling av överdos Då det är möjligt ska kräkning induceras och därefter ska aktivt kol ges. Vid hypotoni bör patienten placeras med sänkt huvudända och intravenös administrering av natriumrik vätska. Om behandlingssvaret är otillräcklig, monitorera hemodynamiken och ge noradrenalin vid behov (initialt 0,05 g/kg/min, ökas vid behov till 0,05 g/kg/min var 10:e minut). Om behandlingssvaret fortfarande är otillräckligt, kan administrering av angiotensinamid prövas. Det har rapporterats att naloxon i relativt höga doser kan höja blodtrycket. Säkerställ tillräcklig diures. Hemodialys och hemoperfusion kan öka eliminationen av ramipril, vilket kan vara betydelsefullt för patienter med nedsatt njurfunktion. Vidare behandling ska behandlas symtomatiskt. 5. FARMAKOLOGISKA EGENSKAPER 5.1 Farmakodynamiska egenskaper Farmakoterapeutisk grupp: ACE-hämmare, ATC-kod: C09AA05 Verkningsmekanism Ramipril STADA innehåller ramipril, ett derivat av aminosyran L-alanin. Ramipril är en ren enantiomer. Ramipril är en prodrug som hydrolyseras, främst i levern, till den aktiva metaboliten ramiprilat. Denna metabolit är en långverkande hämmare av angiotensin converting enzyme (ACE). ACE omvandlar angiotensin I till angiotensin II som har kraftfulla kärlsammandragande egenskaper. Den blodtryckssänkande effekten beror på hämning av renin-angiotensin-aldosteron-systemet. Hämningen leder till lägre koncentrationer av angiotensin II och aldesteron samt ökar halten renin i plasma. Ramipril hämmar troligen också metabolismen av bradykinin. Detta resulterar i minskad kärlkontraktion och ökad dilatation av framförallt resistenskärlen. Djurfarmakologiska studier har visat att ramiprilat ger uttalad hämning av vävnadsbundet ACE i vissa organ (t ex hjärta och blodkärl). Ramipril är neutralt beträffande påverkan på lipid- och glukosmetabolismen. Ramipril påverkar inte glukosnivåerna eller insulinkänsligheten hos diabetiker med hypertoni. Farmakodynamiska effekter - Hypertoni Hos patienter med hypertoni sänker ramipril blodtrycket både i liggande och stående ställning. Blodtryckssänkningen är mätbar inom 1-2 timmar efter intag och är maximal efter 3-6 timmar. Vid rekommenderad dosering kvarstår den antihypertensiva effekten i ca 24 timmar. Dosering en gång dagligen är därför tillräcklig. - Hjärtinfarkt 10
Hos patienter med övergående eller bestående symtom på hjärtsvikt efter hjärtinfarkt, såsom bilaterala basala krepitationer vid auskultation, en tredje hjärtton med bestående takykardi eller lungförträngningar på en toraxbild, minskar ramipril dödligheten. Denna effekt ses tydligt redan efter en månad och består minst 2 år efter att behandlingen avbrutits. Allvarlig hjärtsvikt efter hjärtinfarkt har inte undersökts. - Diagnostiserad kardiovaskulär smärta Ramipril kan minska behovet av revaskularisering hos patienter med diagnostiserad kardiovaskulär smärta. I en placebokontrollerad studie av patienter över 55 år med en ökad risk för kardiovaskulär sjukdom (t ex hjärtsjukdom, stroke eller perifer artärsjukdom) eller typ-ii diabetes med minst en ytterligare riskfaktor (mikroalbuminuri, högt blodtryck, högt totalkolesterolvärde, lågt HDL-kolesterol, rökning) gavs ramipril profylaktiskt som tillägg till deras vanliga medicin (betablockerare, kolesterolsänkande medicin, acetylsalicylsyra). Medelblodtrycket för hela gruppen var normalt (139/79 mm Hg). Studien visade att ramipril signifikant sänkte antalet dödsfall, hjärtinfarkter och stroke i en bred skara av högriskpatienter. 5.2 Farmakokinetiska uppgifter Absorption Ramipril absorberas snabbt efter intag och når maximala blodkoncentrationer inom en timme. Efter absorption transformeras ramipril snabbt i levern med hjälp av esteraser till den aktiva formen ramiprilat. Det är endast ramiprilat som är aktiv, ramipril visar inte på någon aktivitet. I kliniska studier sågs stora interindividuella variationer i farmakokinetiska parametrar. Maximala plasmanivåer av ramiprilat nås 2-4 timmar efter tablettintag. Absorptionsgraden varierar mellan 50-60 %, baserat på studier av radioaktivt märkt ramipril och metaboliter funna i urinen. Födointag har ingen eller begränsad påverkan på absorptionen av ramipril. Distribution Proteinbindningsgraden är ca 73 % för ramipril och 56 % för ramiprilat. En peroral singeldos på 10 mg ramipril gav ingen påvisbar halt i modersmjölk. Effekten av multipla doser är dock inte känd. Biotransformation Ramipril metaboliseras nästan fullständigt och utsöndras huvudsakligen via njurarna. Förutom den aktiva, ramiprilat, har följande metaboliter återfunnits: diketopiperazin-estern av ramipril och diketopiperazinsyraderivatet och -konjugat. I en begränsad djurstudie sågs ingen farmakologisk effekt hos dessa metaboliter. Eliminering Efter intag av en tablett innehållande 5 mg ramipril var renalt clearance 10-55 ml/min och icke-renalt clearance ca 750 ml/min. För ramiprilat var dessa värden 70-120 ml/min respektive 140 ml/min. Eliminationen av ramiprilat sker i olika faser. Vid väldigt låga plasmakoncentrationer sågs en förlängd terminalfas, vilket verkar bero på att ramiprilat är bundet till ACE. Denna terminalfas är oberoende av dos, vilket indikerar en mättning av bindningen mellan enzym och ramiprilat. Trots denna terminalfas uppnås steady state-nivåer i plasma ca 4 dagar efter intag av vanlig dos en gång dagligen. Den effektiva halveringstiden beräknas efter upprepade doser av 5-10 mg ramipril till 13-17 timmar vid ackumulering, och i det lägre dosintervallet 11
1,25-2,5 mg är tiden tydligt förlängd. Fraktionen ACE-bundet ramiprilat spelar alltså en större roll vid lägre koncentrationer. Särskilda populationer Hos patienter med nedsatt leverfunktion sker transformationen från ramipril till ramiprilat långsammare, på grund av en relativt kort esterasaktivitet. Detta orsakar klart förhöjda plasmanivåer av ramipril. Detta är dock inte kliniskt relevant. Hos patienter med nedsatt njurfunktion är plasmaeliminationen och utsöndringen via njurarna av ramipril och ramiprilat försenad. För att undvika ackumulering, rekommenderas därför reducerad dos utifrån graden av njurfunktionsnedsättning (se avsnitt 4.2). 5.3 Prekliniska säkerhetsuppgifter Gängse studier avseende allmäntoxicitet, gentoxicitet och karcinogenicitet visade inte några särskilda risker för människa. Reproduktionstoxikologiska studier hos råttor visade inte på några negativa effekter på fertilitet, reproduktion eller några teratogena egenskaper. ACE-hämmare har visat sig vara fostertoxisk (ger upphov till skador och/eller dödsfall av fostret) under andra och tredje trimestern. 6. FARMACEUTISKA UPPGIFTER 6.1 Förteckning över hjälpämnen Natriumvätekarbonat Laktosmonohydrat Kroskarmellosnatrium Pregelatiniserad stärkelse (majs) Natriumstearylfumarat 2,5 mg innehåller även: gul järnoxid (E172) 5 mg innehåller även: gul järnoxid (E172) och röd järnoxid (E172) 6.2 Inkompatibiliteter Ej relevant. 6.3 Hållbarhet 2 år. 6.4 Särskilda förvaringsanvisningar Förvaras vid högst 25 C. Blisterförpackningar: Förvaras i originalförpackningen. Plastburkar: Tillslut förpackningen väl. 6.5 Förpackningstyp och innehåll Blisterförpackningar (AL/PVC/A1/OPA): 10, 14, 20, 28, 30, 42, 50, 56, 98 och 100 tabletter. 12
Plast PP-behållare med PE-lock och torkmedel: 100 och 500 tabletter (enbart sjukhusbruk) Eventuellt kommer inte alla förpackningsstorlekar att marknadsföras. 6.6 Särskilda anvisningar för destruktion Inga särskilda anvisningar. 7. INNEHAVARE AV GODKÄNNANDE FÖR FÖRSÄLJNING STADA Arzneimittel AG Stadastrasse 2-18 61118 Bad Vilbel Tyskland 8. NUMMER PÅ GODKÄNNANDE FÖR FÖRSÄLJNING 2,5 mg: 20967 5 mg: 20968 10 mg: 20969 9. DATUM FÖR FÖRSTA GODKÄNNANDE/FÖRNYAT GODKÄNNANDE 2004-11-05 10. DATUM FÖR ÖVERSYN AV PRODUKTRESUMÉN 2009-03-09 13