Detta är ett svar från SBU:s Upplysningstjänst. SBU:s Upplysningstjänst svarar på avgränsade medicinska frågor. Svaret bygger inte på en systematisk litteraturöversikt, varför resultaten av litteratursökningen kan vara ofullständiga. Kvaliteten på ingående studier har inte bedömts. Detta svar har tagits fram av SBU:s kansli och har inte granskats av SBU:s råd eller nämnd. Folsyratillskott vid cancerbehandling med cytostatika eller strålning Folsyrakosttillskott ges ibland vid cancerbehandling med cytostatika eller strålning. Folsyra kan ha både en skyddande effekt på utvecklingen av vissa cancerformer och en stimulerande effekt på tillväxten av vissa tumörer. Dfgdfg Fråga: Vilka risker finns det med ett folsyratillskott på 160 250 mikrogram/dag, över längre tid, vid cancerbehandling med cytostatika eller strålning? Påverkar dosen folsyra cytostatika- Sammanfattning: eller strålbehandlingen? Upplysningstjänsten har identifierat två observationsstudier som undersökt riskerna med folsyratillskott vid cancerbehandling med cytostatika eller strålning. En studie undersökte risken för återfall av prostatacancer över tid efter strålbehandling och en annan studie undersökte antalet dödsfall över tid efter bröstcancerbehandling med cytostatika. Totalt folsyraintag uppskattades genom att patienterna fick redogöra för konsumtionen av mat och vitamintillskott. Behandlingstiden framgår dock inte i någon av studierna. Studiernas resultat baseras på få studiedeltagare. Författarna till prostatacancerstudien drar slutsatsen att konsumtionen av mat och multivitaminer som innehåller folsyra inte är associerad med återfall av prostatacancer efter strålbehandling. Författarna till bröstcancerstudien konstaterar att folsyratillskott troligen inte påverkar överlevnaden efter bröstcancerbehandling med cytostatika. SBU har inte tagit ställning i sakfrågan eftersom de enskilda studiernas kvalitet inte har bedömts och resultaten inte vägts samman. Här redovisas därför endast de enskilda författarnas slutsatser. 1 / 8
Bakgrund Det är vanligt att patienter med cancerdiagnos intar kosttillskott med folsyra i förhoppningen om att kunna förebygga återfall [1,2]. Resultat från epidemiologiska studier har indikerat en skyddande effekt kopplad till ökat folsyraintag vid kolorektal cancer [3,4]. Samband mellan folsyraintag och stimulerande effekt på tillväxten av tumörer har också rapporterats [2,5]. Folsyra och folat är olika former av samma B-vitamin. Folat finns naturligt i livsmedel (till exempel gröna bladgrönsaker och lever), medan folsyra (pteroylglutaminsyra, PGA) är en syntetisk framställd kristallin form som används vid berikning av födoämnen och i kosttillskott. Folsyra är mer stabilt och tas lättare upp av kroppen än folat [6]. Europeiska myndigheten för livsmedelssäkerhet (EFSA) anger det högsta intaget som inte riskerar att ge biverkningar (upper limit, UL) till 1 mg/dag för vuxna. ULvärdet avser folsyra (som används i kosttillskott och vid berikning) och inte folat från naturliga källor i kosten [6]. Avgränsningar Vi har gjort sökningar (se avsnittet Litteratursökning ) i databaserna Embase, Medline, Cochrane Library och HTA-databaser samt på andra svenska myndigheters webbplatser. Svaret innefattar inte cancerbehandling med läkemedlet pemetrexed (Alimta: en folsyraantagonist) eller när tillskott med vitamin B12 och folsyra ges för att reducera de eventuella skadliga effekterna av behandlingen [7]. Användningen av folsyraanalogerna leukovorin och isovorin för att modulera eller hämma effekten av cytostatika ingår inte i svaret. Identifierad litteratur som visar folsyratillskottsbehandling vid canceroperation redovisas enbart i referenslistan eftersom det i dessa studier inte ingick cytostatika- eller strålbehandling [8-13]. Resultat från sökningen Upplysningstjänstens litteratursökning har totalt genererat 1 203 träffar. Vi har läst alla sammanfattningar. Av dessa har 46 artiklar bedömts kunna vara relevanta och lästs i fulltext. Två artiklar ingår i svaret. De artiklar som inte ingår i svaret har exkluderats på grund av att de inte var relevanta för frågeställningen. Observera att vi varken har bedömt kvaliteten på översikterna eller de ingående studierna. Det är 2 / 8
sannolikt att studierna kan ha lägre kvalitet än vad SBU inkluderar i sina ordinarie utvärderingar. Observationsstudier De två observationsstudierna uppskattade total konsumtion av folsyra via mat och vitamintabletter i samband med behandling mot prostatacancer och bröstcancer [14,15]. I prostatacancerstudien [15] ingick 1 153 män som fått cancerbehandling genom bortoperation av prostatan (radikal prostatektomi), extern stålningsterapi eller behandling med intern strålkälla (brachyterapi). Folsyrakonsumtionen skattades genom att patienten fick fylla i en blankett och uppskatta tidigare års konsumtion av folsyrainnehållande mat samt konsumtion av vitamintabletter (B2, B6 och B12). Studien var prospektiv och utfallet mättes som återfall av prostatacancer över tid. Studien redovisar inte separata utfall för de patienter som fått strålningsterapi mot de som fick operation. Behandlingstiden framgår inte. Författarna påpekar att det vid prostatacancer kan uppkomma stora skillnader i patienternas folsyranivåer som inte enbart behöver bero på intaget av folsyra. Författarna drar slutsatsen att konsumtion av mat och multivitaminer som innehåller folsyra inte är associerad med återfall av prostatacancer efter strålbehandling. Kvinnor som kunde ha en ökad risk för postmenopausal bröstcancer (n=37 105) fick uppskatta konsumtionen av folsyrainnehållande mat samt konsumtionen av vitamintabletter [14]. Totalt analyserades sedan 1 018 kvinnor som utvecklat bröstcancer och fått cytostatika som primär behandling. Utfallsmåttet var antalet dödsfall över tid. Behandlingstiden framgår inte. Författarna drar slutsatsen att överlevnadsgraden inte är sämre bland bröstcancerpatienter med högt folatintag (460 µg/dag) än hos patienter med lågt folatintag ( 280 µg /dag). Tabell 1. Observationsstudier Population Behandling Utfallsmått Tomaszewski och medförfattare [15] 2014 Män som genomgått bortoperation av prostatan (radikal prostatektomi), extern stålningsterapi eller behandling med förseglad strålkälla (brachyterapi) Konsumtion av folsyra efter cancerbehandling (mat och vitamintabletter), n=1153 Återfall av prostatacancer över tid Författarens slutsatser: Results suggest that the consumption of foods and multivitamins that contain folate is not associated with prostate cancer progression after definitive treatment. 3 / 8
Population Behandling Utfallsmått Sellers och medförfattare [14] 2002 Kvinnor som fått bröstcancer och som genomgått cytostatikabehandling Folsyrakonsumtion (mat och vitamintabletter), n=1018 Dödsfall över tid Författarens slutsatser: The results provide no evidence that survival is worse among breast cancer patients in the highest tertile of folate intake (460 µg/day) than in patients in the lowest tertile ( 280 µg/day). These findings, although preliminary, afford some reassurance that folate supplementation is unlikely to have a significant adverse effect on survival after chemotherapy for breast cancer. Projektgrupp Detta svar är sammanställt av Göran Bertilsson, Jessica Dagerhamn, Anna Edemo och Jan Liliemark vid SBU. Litteratursökning PubMed via NLM 16 november 2015 Search terms Population: Items found 1. ("Neoplasms"[Mesh]) OR Neoplasms 2741611 Intervention: 2. "Folic Acid"[Mesh] OR "Folic Acid"[All Fields] 41756 3. Supple* 257334 Combined sets 4. (#2 AND #3) and #1 663 Final 663 The search result, usually found at the end of the documentation, forms the list of abstracts [MeSH] = Term from the Medline controlled vocabulary, including terms found below this term in the MeSH hierarchy * = Truncation = Citation Marks; searches for an exact phrase Cohrane Library via Wiley 16 november 2015 Search terms Items found 4 / 8
Cohrane Library via Wiley 16 november 2015 Population: 1. MeSH descriptor: [Neoplasms, Second Primary] explode all trees 232 2. Neoplasms:ti,ab,kw (Word variations have been searched) 52089 3. cancer:ti,ab,kw (Word variations have been searched) 71286 4. "treatment":ti,ab,kw (Word variations have been searched 399334 Intervention: 5. MeSH descriptor: [Folic Acid] explode all trees 2277 6. Folic Acid:ti,ab,kw (Word variations have been searched) 2685 7. "supplement":ti,ab,kw (Word variations have been searched) 18100 Combined sets 8. (#2 OR #3) AND #4 43734 9. (#1 OR #7) AND ((#5 OR #6) AND #7) 36 Final CENTRAL =36 The search result, usually found at the end of the documentation, forms the list of abstracts [MeSH] = Term from the Medline controlled vocabulary, including terms found below this term in the MeSH hierarchy [TI,AB,KW] = Title or abstract or keyword = Citation Marks; searches for an exact phrase CENTRAL = Cochrane Central Register of Controlled Trials, trials Embase via embase.com 16 november 2015 Search terms Population: Items found 1. 'cancer therapy'/exp OR 'cancer treatment':ab,ti OR 'cancer therapy':ab,ti 541299 Intervention: 2. ('folic acid derivative'/exp OR folic:ab,ti) AND ('diet supplementation'/exp OR supplement*) 14424 Combined sets 3. #1 AND #2 528 Final 528 /exp= Includes terms found below this term in the EMTREE hierarchy :ti:ab = Title or abstract * = Truncation = Citation Marks; searches for an exact phrase 5 / 8
Databas via CRD 16 november 2015 Search terms Population: Items found 1. MeSH DESCRIPTOR Neoplasms EXPLODE ALL TREES 11709 2. (cancer) 9996 Intervention: 3. MeSH DESCRIPTOR Folic Acid EXPLODE ALL TREES 153 4. (folic acid) 155 5. (#1 OR #2) AND (#3 AND #4) 92 Final 92 The search result, usually found at the end of the documentation, forms the list of abstracts 6 / 8
Referenser 1. Rausch SM, Winegardner F, Kruk KM, Phatak V, Wahner-Roedler DL, Bauer B, et al. Complementary and alternative medicine: Use and disclosure in radiation oncology community practice. Supportive Care in Cancer 2011;19:521-529. 2. Velicer CM, Ulrich CM. Vitamin and mineral supplement use among US adults after cancer diagnosis: A systematic review. Journal of Clinical Oncology 2008;26:665-673. 3. Sanjoaquin MA, Allen N, Couto E, Roddam AW, Key TJ. Folate intake and colorectal cancer risk: a meta-analytical approach. Int J Cancer 2005;113:825-8. 4. Vollset SE, Clarke R, Lewington S, Ebbing M, Halsey J, Lonn E, et al. Effects of folic acid supplementation on overall and site-specific cancer incidence during the randomised trials: meta-analyses of data on 50 000 individuals. Lancet 2013;381:1029-1036. 5. Mayne ST, Ferrucci LM, Cartmel B. Lessons learned from randomized clinical trials of micronutrient supplementation for cancer prevention. Annu Rev Nutr 2012;32:369-90. 6. Livsmedelsverket. http://www.livsmedelsverket.se/. (Nedladdad 2016-02-23) 2016. 7. FASS. http://www.fass.se. (Nedladdad 2016-02-23) 2016. 8. Cole BF, Baron JA, Sandler RS, Haile RW, Ahnen DJ, Bresalier RS, et al. Folic acid for the prevention of colorectal adenomas: a randomized clinical trial. Jama 2007;297:2351-9. 9. Jaszewski R, Misra S, Tobi M, Ullah N, Naumoff JA, Kucuk O, et al. Folic acid supplementation inhibits recurrence of colorectal adenomas: a randomized chemoprevention trial. In: World journal of gastroenterology; 2008. p 4492-8. 10. Logan RF, Grainge MJ, Shepherd VC, Armitage NC, Muir KR. Aspirin and folic acid for the prevention of recurrent colorectal adenomas. Gastroenterology 2008;134:29-38. 11. Moreira DM, Banez LL, Presti JC, Jr., Aronson WJ, Terris MK, Kane CJ, et al. High serum folate is associated with reduced biochemical recurrence after radical prostatectomy: results from the SEARCH Database. Int Braz J Urol 2013;39:312-8; discussion 319. 12. Qin X, Cui Y, Shen L, Sun N, Zhang Y, Li J, et al. Folic acid supplementation and cancer risk: a meta-analysis of randomized controlled trials. International Journal of Cancer 2013;133:1033-1041. 13. Wu K, Platz EA, Willett WC, Fuchs CS, Selhub J, Rosner BA, et al. A randomized trial on folic acid supplementation and risk of recurrent colorectal adenoma. Am J Clin Nutr 2009;90:1623-31. 14. Sellers TA, Alberts SR, Vierkant RA, Grabrick DM, Cerhan JR, Vachon CM, et al. High-folate diets and breast cancer survival in a prospective cohort study. Nutr Cancer 2002;44:139-44. 7 / 8
15. Tomaszewski JJ, Richman EL, Sadetsky N, O'Keefe DS, Carroll PR, Davies BJ, et al. Impact of folate intake on prostate cancer recurrence following definitive therapy: Data from CaPSURE. Journal of Urology 2014;191:971-976. 8 / 8