BILAGA I PRODUKTRESUMÉ

BILAGA I PRODUKTRESUMÉ 1

1. LÄKEMEDLETS NAMN CEPROTIN 500 IE Pulver och vätska till injektionsvätska, lösning 2. KVALITATIV OCH KVANTITATIV SAMMANSÄTTNING Protein C från human plasma renat av monoklonala antikroppar från mus. CEPROTIN 500 IE * är ett pulver innehållande nominellt 500 IE humant protein C per injektionsflaska. Efter upplösning i 5 ml sterilt vatten för injektionsvätskor innehåller produkten cirka 100 IE/ml humant protein C. Styrkan (IE) bestäms med en kromogen substratmetod mot Världshälsoorganisationens (WHO) internationella standard (86/622). Beträffande hjälpämnen, se 6.1 3. LÄKEMEDELSFORM Pulver och vätska till injektionsvätska, lösning 4. KLINISKA UPPGIFTER 4.1 Terapeutiska indikationer CEPROTIN är indicerat för purpura fulminans och hudnekros inducerad av vitamin K antagonister hos patienter med allvarlig medfödd protein C-brist. CEPROTIN är dessutom indicerat för korttidsprofylax hos patienter med allvarlig medfödd protein C-brist om ett eller flera av följande villkor uppfylls: inför förestående kirurgiskt eller invasivt ingrepp under inledande behandling med vitamin K-antagonister (AVK) när enbart AVK-behandling inte är tillräcklig när AVK-behandling inte är möjlig Då det inte finns några säkerhets-och effektdata tillgängliga för andra tillstånd än allvarlig kongenital protein C-brist, bör användningen begränsas till dessa tillstånd. 4.2 Dosering och administreringssätt Behandling med CEPROTIN bör inledas under övervakning av läkare med erfarenhet avsubstitutionsterapi med koagulationsfaktorer/inhibitorer där monitorering av protein C-aktivitet ärmöjlig. 4.2.1 Dosering Dosen bör anpassas baserat på laboratorieprover i det enskilda fallet. En protein C-aktivitet på 100% bör eftersträvas initialt och aktiviteten bör hållas över nivån 25% under behandlingens gång. En initial dos på 60 till 80 IE/kg för bestämning av utbyte och halveringstid är rekommenderat. Mätning av protein C-aktivitet genom kromogen substratmetod rekommenderas för bestämning av patientens protein C-nivåer i plasma före och under behandling med CEPROTIN. * En internationell enhet (IE) protein C motsvarar den amidolytiskt uppmätta aktiviteten av protein C i 1 ml normal plasma. 2

Doseringen bör baseras på protein C-aktiviteten som bestämts på laboratorium. Vid akut trombotisk process bör laboratorieprover bestämmas var 6:e timme tills dess att patienten är stabiliserad, därefter två gånger dagligen och omedelbart före nästa injektion. Man bör komma ihåg att halveringstiden för protein C kan vara mycket förkortad vid vissa kliniska tillstånd som t.ex. akut trombos med purpura fulminans och hudnekros. Patienter som behandlas under den akuta fasen av sin sjukdom kan uppvisa mycket mindre höjningar av protein C-aktiviteten. Den stora variationen av individuella svar medför att effekten av CEPROTIN på koagulationsparametrarna bör kontrolleras regelbundet. Man har ingen erfarenhet av behandling av patienter med nedsatt njur- och/eller leverfunktion, och därför rekommenderas att sådana patienter övervakas mer noggrant. Om patienten övergår till profylaktisk behandling med perorala antikoagulantia, får protein C- substitutionen inte sättas ut förrän stabil antikoagulation har uppnåtts (se 4.5). Dessutom rekommenderas vid insättande av peroral antikoagulationsbehandling att starta med en låg dos och gradvis justera upp den, i stället för att starta med en standarddos. För patienter som behandlas profylaktiskt med protein C kan det vara befogat med högre dalnivåer i situationer där en ökad risk för trombos föreligger (t.ex. vid infektion, trauma eller kirurgiska ingrepp). Hos patienter med kombinerad allvarlig medfödd Protein C-brist och APC-resistens finns är den kliniska erfarenheten begränsad som stöd för säkerheten och effekten av CEPROTIN. 4.2.2 Administreringssätt CEPROTIN ges som intravenös injektion efter upplösning av pulvret till injektionsvätska, i sterilt vatten för injektionsvätskor. CEPROTIN bör ges med en maximal injektionshastighet på 2 ml/min utom för barn med en kroppsvikt < 10 kg, där injektionshastigheten inte bör överstiga 0,2 ml/kg/min. Som för alla intravenösa proteinläkemedel finns risk för allergiska överkänslighetsreaktioner. Administrering bör därför ske där livräddande utrustning finns tillgänglig, för den händelse att akuta, livshotande allergiska reaktioner inträffar. 4.3 Kontraindikationer Överkänslighet för någon av komponenterna, musprotein eller heparin, utom för kontroll av livshotande trombotiska komplikationer. 4.4 Varningar och försiktighetsmått Försiktighetsmått Eftersom risken för en allergisk överkänslighetsreaktion inte kan uteslutas bör patienterna informeras om tidiga tecken på överkänslighetsreaktioner som utslag, generell urtikaria, tryckkänsla över bröstet, väsande andning, hypotension och anafylaxi. Om dessa symptom uppträder bör läkare kontaktas. Det rekommenderas att omedelbart avbryta behandlingen. I händelse av chock ska gällande riktlinjer för chockbehandling följas. Varningar När läkemedel framställda från humant blod eller plasma ges kan infektionssjukdomar genom överföring av infektiösa agens inte helt uteslutas. Detta gäller också patogener av hittills okänt ursprung. Risken för överföring minskas dock genom följande åtgärder: 3

selektion av givare genom anamnesupptagning och test av donationerna för de tre viktiga patogena virusen HIV, HCV, HBV Test av plasmapoolerna för HCV-genom virusavlägsnande/inaktiveringsprocedurer som validerats med modellvirus och som anses effektiva för HIV, HCV, HAV och HBV ingår i tillverkningsprocessen. Avlägsnande-/inaktiveringsprocedurerna som används kan vara av begränsat värde mot parvovirus B19. Infektion med parvovirus B19 kan vara särskilt allvarligt för gravida kvinnor (infektion av foster) och för patienter med immunbrist eller förhöjd produktion av röda blodkroppar (hemolytisk anemi). När läkemedel framställda från humant blod eller plasma ges bör lämplig vaccination (hepatit A och B) övervägas. Eftersom mängden natrium i den maximala dagsdosen kan överstiga 200 mg, kan det vara skadligt för patienter som står på en låg natriumdiet. CEPROTIN kan innehålla spår av heparin. Heparininducerade allergiska reaktioner som kan ge en snabb nedgång av antalet trombocyter kan inträffa (heparininducerad trombocytopeni, HIT) Hos patienter med HIT kan symtom som arteriella och venösa tromboser, disseminerad intravaskulär koagulation (DIC), purpura, petekier och tarmblödning (melena) uppträda. Om det finns misstanke om HIT bör antalet trombocyter bestämmas omedelbart, och om nödvändigt bör behandlingen med CEPROTIN avbrytas. Diagnosen HIT försvåras av att dessa symptom även kan förekomma i den akuta fasen hos patienter med svår medfödd protein C-brist. Patienter med HIT bör undvika heparininnehållande läkemedel i framtiden. I samband med klinisk erfarenhet har flera fall av blödningar observerats. Samtidig behandling med antikoagulantia ( t ex heparin ) kan ha varit orsaken till dessa blödningar. Det kan dock inte helt uteslutas att administrering av CEPROTIN bidrog ytterligare till blödningarna. 4.5 Interaktioner med andra läkemedel och övriga interaktioner Inga interaktioner med andra läkemedel är kända i dag. Hos patienter som startar behandling med orala antikoagulantia tillhörande gruppen vitamin K- antagonister (t ex warfarin) kan ett tillfälligt hyperkoagulabelt tillstånd inträffa innan den önskade antikoagulerande effekten infinner sig. Detta övergående tillstånd kan förklaras av det faktum att protein C, som också är ett vitamin K-beroende plasmaprotein, har kortare halveringstid än de flesta andra vitamin K-beroende proteiner (t ex II, IX och X). Följaktligen hämmas protein C-aktiviteten snabbare än de övriga prokoagulationsfaktorerna i början av behandlingen. Av denna anledning måste protein C-substitution upprätthållas tills stabil antikoagulation uppnåtts om patienten sätts på orala antikoagulantia. Warfarin-inducerad hudnekros kan visserligen inträffa hos alla patienter vid initiering av oral antikoagulationsbehandling, men personer med medfödd protein C-brist har särskilt hög risk (se 4.2). 4.6 Graviditet och amning Även om CEPROTIN har använts vid behandling av gravida kvinnor med protein C-brist utan tecken på skadliga effekter, har säkerhet för användning vid graviditet inte fastställts i kontrollerade kliniska prövningar. Ingen information finns om utsöndring av protein C i mjölk. Behandlingsvinsten med CEPROTIN under graviditet och amning måste därför vägas mot risken för mor och barn, och bör endast användas om starkt behov föreligger. 4.7 Effekter på förmågan att framföra fordon och använda maskiner Ingen effekt på förmågan att framföra fordon och använda maskiner har observerats. 4

4.8 Biverkningar Endast ett fåtal uppgifter finns tillgängliga. Inga prospektiva säkerhetsstudier har utförts. Överkänslighet eller allergiska reaktioner (som kan ge angioödem, brännande och stickande känsla vid injektionsstället, frossbrytningar, rodnad, utslag, generell urtikaria, huvudvärk, nässelfeber, hypotension, letargi, illamående, rastlöshet, takykardi, tryck över bröstet, öronsus, kräkning, väsande andning) har observerats mera sällan. I de utförda kliniska studierna inträffade två milda allergiska reaktioner. Individuella fall av feber, arrytmi, blödningar och trombos under behandlingen har rapporterats. Om preparatet används av patienter med svår medfödd protein C-brist kan antikroppar mot protein C utvecklas. 4.9 Överdosering Inga symptom på överdosering av CEPROTIN har rapporterats. 5. FARMAKOLOGISKA EGENSKAPER 5.1 Farmakodynamiska egenskaper Farmakoterapeutisk grupp: Antikoagulantia; ATC-kod: B01AX Protein C är ett vitamin K-beroende antikoagulant glykoprotein som syntetiseras i levern. Det omvandlas av trombin/trombomodulinkomplex på endotelets yta till aktiverat protein C (APC). APC är ett serinproteas med potent antikoagulerande effekt, särskilt i närvaro av sin cofaktor protein S. APC utövar effekt genom inaktivering av de aktiva formerna av faktor V och VIII, vilket leder till en minskning av trombinbildningen. APC har också vistas ha profibrinolytiska effekter. Intravenös administrering av CEPROTIN ger en omedelbar men tillfällig ökning av protein C-nivåer i plasma. Substitution av protein C hos patienter med protein C-brist motverkar, eller om det ges profylaktiskt förebygger trombotiska komplikationer hos dessa patienter. Tolv fall av korttidsbehandling före kirurgiskt ingrepp och sju fall av långtidsterapi inkluderades i effektstudierna. 5.2 Farmakokinetiska uppgifter Tolv asymptomatiska patienter med homozygot eller dubbel heterozygot protein C-brist undersöktes för farmakokinetiska data. Protein C-aktiviteten i plasma mättes med kromogen metod. Den individuella halveringstiden varierade från 4,4 till 15,9 timmar bestämd med en modell-beroende analys och från 5,6 till 27,7 timmar bestämd med modell-oberoende analys. Individuellt in vivoutbyte varierade från 20,4 till 83,2 %. Patienterna skilde sig avsevärt i fråga om ålder, kroppsvikt och plasmavolym. Hos patienter med akut trombos kan ökningen av såväl protein C-nivåer i plasma som halveringstid vara avsevärt reducerad. 5.3 Prekliniska säkerhetsuppgifter Den aktiva substansen i CEPROTIN betår av endogent protein C i human plasma. Därför anses inte experimentella studier avseende tumörframkallande eller mutagena effekter särskilt hos heterologa arter nödvändiga. Endostoxicitetstestning visade att doser flera gånger högre än rekommenderad dosering för människa per kilogram kroppsvikt (10-dubbelt) inte gav toxiska effekter hos gnagare. 5

CEPROTIN har visats icke-mutagent vid utfört Ames test. Upprepad dostoxicitetstestning har inte utförts, eftersom denna enligt tidigare erfarenheter med koagulationsläkemedel har visats ha begränsat värde. Immunreaktion med antikroppsbildning mot det humana proteinet förväntas hos försöksdjuren. 6. FARMACEUTISKA UPPGIFTER 6.1 Förteckning över hjälpämnen Pulver Albumin (humant) Natriumklorid Natriumcitrat 2H 2 O Lösningsmedel Sterilt vatten för injektionsvätskor 6.2 Blandbarhet Då blandbarhetsstudier saknas ska CEPROTIN inte blandas med andra läkemedel. 6.3 Hållbarhet Produkten som den är förpackad är stabil i två år när den förvaras i kylskåp (2 C - 8 C). Den färdigberedda lösningen bör användas omedelbart. 6.4 Särskilda förvaringsanvisningar Förvaras vid 2 C - 8 C. Får ej frysas. Förvaras i originalförpackningen. Ljuskänsligt. 6.5 Förpackningstyp och innehåll Både CEPROTIN-pulvret och lösningsmedlet tillhandahålls i injektionsflaskor av neutralt glas av hydrolytisk typ I. Pulverflaskorna är förslutna med gummiproppar av klorobutyl, flaskorna med lösningsmedel är förslutna med gummiproppar av bromobutyl. Varje förpackning innehåller också: En överföringskanyl En filterkanyl 6.6 Anvisningar för användning och hantering samt destruktion Lös upp frystorkat CEPROTIN pulver till injektionsvätska, lösning i medföljande lösningsmedel (sterilt vatten för injektionsvätskor) med användning av den sterila överföringskanylen. Rotera injektionsflaskan försiktigt tills allt pulver är upplöst. Efter upplösning dras lösningen genom den sterila filterkanylen upp i en steril engångsspruta. En separat oanvänd filterkanyl måste användas för varje injektionsflaska med upplöst CEPROTIN. Lösningen ska kasseras om partiklar kan observeras. Den färdigberedda lösningen ska ges omedelbart som intravenös injektion. 6

Oanvänd lösning, tomma injektionsflaskor, använda kanyler och sprutor måste omhändertas enligt gällande riktlinjer. 7. INNEHAVARE AV GODKÄNNANDE FÖR FÖRSÄLJNING Baxter AG Industriestrasse 67 A-1220 Wien, Österrike 8. NUMMER I GEMENSKAPSREGISTRET ÖVER LÄKEMEDEL 9. DATUM FÖR FÖRSTA GODKÄNNANDE/FÖRNYAT GODKÄNNANDE 10. DATUM FÖR ÖVERSYN AV PRODUKTRESUMÉN 7

1. LÄKEMEDLETS NAMN CEPROTIN 1000 IE Pulver och vätska till injektionsvätska, lösning 2. KVALITATIV OCH KVANTITATIV SAMMANSÄTTNING Protein C från human plasma renat av monoklonala antikroppar från mus. CEPROTIN 1000 IE * är ett pulver innehållande nominellt 1000 IE humant protein C per injektionsflaska. Efter upplösning i 10 ml sterilt vatten för injektionsvätskor innehåller produkten cirka 100 IE/ml humant protein C. Styrkan (IE) bestäms med en kromogen substratmetod mot Världshälsoorganisationens (WHO) internationella standard (86/622). Beträffande hjälpämnen, se 6.1 3. LÄKEMEDELSFORM Pulver och vätska till injektionsvätska, lösning 4. KLINISKA UPPGIFTER 4.1 Terapeutiska indikationer CEPROTIN är indicerat för purpura fulminans och hudnekros inducerad av vitamin K antagonister hos patienter med allvarlig medfödd protein C-brist. CEPROTIN är dessutom indicerat för korttidsprofylax hos patienter med allvarlig medfödd protein C-brist om ett eller flera av följande villkor uppfylls: inför förestående kirurgiskt eller invasivt ingrepp under inledande behandling med vitamin K-antagonister (AVK) när enbart AVK-behandling inte är tillräcklig när AVK-behandling inte är möjlig Då det inte finns några säkerhets-och effektdata tillgängliga för andra tillstånd än allvarlig kongenital protein C-brist, bör användningen begränsas till dessa tillstånd. 4.2 Dosering och administreringssätt Behandling med CEPROTIN bör inledas under övervakning av läkare med erfarenhet av substitutionsterapi med koagulationsfaktorer/inhibitorer där monitorering av protein C-aktivitet är möjlig. 4.2.1 Dosering Dosen bör anpassas baserat på laboratorieprover i det enskilda fallet. En protein C-aktivitet på 100% bör eftersträvas initialt och aktiviteten bör hållas över nivån 25% under behandlingens gång. En initial dos på 60 till 80 IE/kg för bestämning av utbyte och halveringstid är rekommenderat. Mätning av protein C-aktivitet genom kromogen substratmetod rekommenderas för bestämning av patientens protein C-nivåer i plasma före och under behandling med CEPROTIN. * En internationell enhet (IE) protein C motsvarar den amidolytiskt uppmätta aktiviteten av protein C i 1 ml normal plasma. 8

Doseringen bör baseras på protein C-aktiviteten som bestämts på laboratorium. Vid akut trombotisk process bör laboratorieprover bestämmas var 6:e timme tills dess att patienten är stabiliserad, därefter två gånger dagligen och omedelbart före nästa injektion. Man bör komma ihåg att halveringstiden för protein C kan vara mycket förkortad vid vissa kliniska tillstånd som t.ex. akut trombos med purpura fulminans och hudnekros. Patienter som behandlas under den akuta fasen av sin sjukdom kan uppvisa mycket mindre höjningar av protein C-aktiviteten. Den stora variationen av individuella svar medför att effekten av CEPROTIN på koagulationsparametrarna bör kontrolleras regelbundet. Man har ingen erfarenhet av behandling av patienter med nedsatt njur- och/eller leverfunktion, och därför rekommenderas att sådana patienter övervakas mer noggrant. Om patienten övergår till profylaktisk behandling med perorala antikoagulantia, får protein C- substitutionen inte sättas ut förrän stabil antikoagulation har uppnåtts (se 4.5). Dessutom rekommenderas vid insättande av peroral antikoagulationsbehandling att starta med en låg dos och gradvis justera upp den, i stället för att starta med en standarddos. För patienter som behandlas profylaktiskt med protein C kan det vara befogat med högre dalnivåer i situationer där en ökad risk för trombos föreligger (t.ex. vid infektion, trauma eller kirurgiska ingrepp). Hos patienter med kombinerad allvarlig medfödd protein C-brist och APC-resistens den kliniska erfarenheten begränsad som stöd för säkerheten och effekten av CEPROTIN. 4.2.2 Administreringssätt CEPROTIN ges som intravenös injektion efter upplösning av pulvret till injektionsvätska, i sterilt vatten för injektionsvätskor. CEPROTIN bör ges med en maximal injektionshastighet på 2 ml/min utom för barn med en kroppsvikt < 10 kg, där injektionshastigheten inte bör överstiga 0,2 ml/kg/min. Som för alla intravenösa proteinläkemedel finns risk för allergiska överkänslighetsreaktioner. Administrering bör därför ske där livräddande utrustning finns tillgänglig, för den händelse att akuta, livshotande allergiska reaktioner inträffar. 4.3 Kontraindikationer Överkänslighet för någon av komponenterna, musprotein eller heparin, utom för kontroll av livshotande trombotiska komplikationer. 4.4 Varningar och försiktighetsmått Försiktighetsmått Eftersom risken för en allergisk överkänslighetsreaktion inte kan uteslutas bör patienterna informeras om tidiga tecken på överkänslighetsreaktioner som utslag, generell urtikaria, tryckkänsla över bröstet, väsande andning, hypotension och anafylaxi. Om dessa symptom uppträder bör läkare kontaktas. Det rekommenderas att omedelbart avbryta behandlingen. I händelse av chock ska gällande riktlinjer för chockbehandling följas. Varningar När läkemedel framställda från humant blod eller plasma ges kan infektionssjukdomar genom överföring av infektiösa agens inte helt uteslutas. Detta gäller också patogener av hittills okänt ursprung. Risken för överföring minskas dock genom följande åtgärder: selektion av givare genom anamnesupptagning och test av donationerna för de tre viktiga patogena virusen HIV, HCV, HBV 9

Test av plasmapoolerna för HCV-genom virusavlägsnande/inaktiveringsprocedurer som validerats med modellvirus och som anses effektiva för HIV, HCV, HAV och HBV ingår i tillverkningsprocessen. Avlägsnande-/inaktiveringsprocedurerna som används kan vara av begränsat värde mot parvovirus B19. Infektion med parvovirus B19 kan vara särskilt allvarligt för gravida kvinnor (infektion av foster) och för patienter med immunbrist eller förhöjd produktion av röda blodkroppar (hemolytisk anemi). När läkemedel framställda från humant blod eller plasma ges bör lämplig vaccination (hepatit A och B) övervägas. Eftersom mängden natrium i den maximala dagsdosen kan överstiga 200 mg, kan det vara skadligt för patienter som står på en låg natriumdiet. CEPROTIN kan innehålla spår av heparin. Heparininducerade allergiska reaktioner som kan ge en snabb nedgång av antalet trombocyter kan inträffa (heparininducerad trombocytopeni, HIT) Hos patienter med HIT kan symtom som arteriella och venösa tromboser, disseminerad intravaskulär koagulation (DIC), purpura, petekier och tarmblödning (melena) uppträda. Om det finns misstanke om HIT bör antalet trombocyter bestämmas omedelbart, och om nödvändigt bör behandlingen med CEPROTIN avbrytas. Diagnosen HIT försvåras av att dessa symptom även kan förekomma i den akuta fasen hos patienter med svår medfödd protein C-brist. Patienter med HIT bör undvika heparininnehållande läkemedel i framtiden. I samband med klinisk erfarenhet har flera fall av blödningar observerats. Samtidig behandling med antikoagulantia ( t ex heparin ) kan ha varit orsaken till dessa blödningar. Det kan dock inte helt uteslutas att administrering av CEPROTIN bidrog ytterligare till blödningarna. 4.5 Interaktioner med andra läkemedel och övriga interaktioner Inga interaktioner med andra läkemedel är kända i dag. Hos patienter som startar behandling med orala antikoagulantia tillhörande gruppen vitamin K- antagonister (t ex warfarin) kan ett tillfälligt hyperkoagulabelt tillstånd inträffa innan den önskade antikoagulerande effekten infinner sig. Detta övergående tillstånd kan förklaras av det faktum att protein C, som också är ett vitamin K-beroende plasmaprotein, har kortare halveringstid än de flesta andra vitamin K-beroende proteiner (t ex II, IX och X). Följaktligen hämmas protein C-aktiviteten snabbare än de övriga prokoagulationsfaktorerna i början av behandlingen. Av denna anledning måste protein C-substitution upprätthållas tills stabil antikoagulation uppnåtts om patienten sätts på orala antikoagulantia. Warfarin-inducerad hudnekros kan visserligen inträffa hos alla patienter vid initiering av oral antikoagulationsbehandling, men personer med medfödd protein C-brist har särskilt hög risk (se 4.2). 4.6 Graviditet och amning Även om CEPROTIN har använts vid behandling av gravida kvinnor med protein C-brist utan tecken på skadliga effekter, har säkerhet för användning vid graviditet inte fastställts i kontrollerade kliniska prövningar. Ingen information finns om utsöndring av protein C i mjölk. Behandlingsvinsten med CEPROTIN under graviditet och amning måste därför vägas mot risken för mor och barn, och bör endast användas om starkt behov föreligger. 4.7 Effekter på förmågan att framföra fordon och använda maskiner Ingen effekt på förmågan att framföra fordon och använda maskiner har observerats. 4.8 Biverkningar 10

Endast ett fåtal uppgifter finns tillgängliga. Inga prospektiva säkerhetsstudier har utförts. Överkänslighet eller allergiska reaktioner (som kan ge angioödem, brännande och stickande känsla vid injektionsstället, frossbrytningar, rodnad, utslag, generell urtikaria, huvudvärk, nässelfeber, hypotension, letargi, illamående, rastlöshet, takykardi, tryck över bröstet, öronsus, kräkning, väsande andning) har observerats mera sällan. I de utförda kliniska studierna inträffade två milda allergiska reaktioner. Individuella fall av feber, arrytmi, blödningar och trombos under behandlingen har rapporterats. Om preparatet används av patienter med svår medfödd protein C-brist kan antikroppar mot protein C utvecklas. 4.9 Överdosering Inga symptom på överdosering av CEPROTIN har rapporterats. 5. FARMAKOLOGISKA EGENSKAPER 5.1 Farmakodynamiska egenskaper Farmakoterapeutisk grupp: Antikoagulantia; ATC-kod: B01AX Protein C är ett vitamin K-beroende antikoagulant glykoprotein som syntetiseras i levern. Det omvandlas av trombin/trombomodulinkomplex på endotelets yta till aktiverat protein C (APC). APC är ett serinproteas med potent antikoagulerande effekt, särskilt i närvaro av sin cofaktor protein S. APC utövar effekt genom inaktivering av de aktiva formerna av faktor V och VIII, vilket leder till en minskning av trombinbildningen. APC har också vistas ha profibrinolytiska effekter. Intravenös administrering av CEPROTIN ger en omedelbar men tillfällig ökning av protein C-nivåer i plasma. Substitution av protein C hos patienter med protein C-brist motverkar, eller om det ges profylaktiskt förebygger trombotiska komplikationer hos dessa patienter. Tolv fall av korttidsbehandling före kirurgiskt ingrepp och sju fall av långtidsterapi inkluderades i effektstudierna. 5.2 Farmakokinetiska uppgifter Tolv asymptomatiska patienter med homozygot eller dubbel heterozygot protein C-brist undersöktes för farmakokinetiska data. Protein C-aktiviteten i plasma mättes med kromogen metod. Den individuella halveringstiden varierade från 4,4 till 15,9 timmar bestämd med en modell-beroende analys och från 5,6 till 27,7 timmar bestämd med modell-oberoende analys. Individuellt in vivo-utbyte varierade från 20,4 till 83,2 %. Patienterna skilde sig avsevärt i fråga om ålder, kroppsvikt och plasmavolym. Hos patienter med akut trombos kan ökningen av såväl protein C-nivåer i plasma som halveringstid vara avsevärt reducerad. 5.3 Prekliniska säkerhetsuppgifter Den aktiva sbstansen i CEPROTIN betår av endogent protein C i human plasma. Därför anses inte experimentella studier avseende tumörframkallande eller mutagena effekter särskilt hos heterologa arter nödvändiga. Endostoxicitetstestning visade att doser flera gånger högre än rekommenderad dosering för människa per kilogram kroppsvikt (10-dubbelt) inte gav toxiska effekter hos gnagare. CEPROTIN har visats icke-mutagent vid utfört Ames test. 11

Upprepad dostoxicitetstestning har inte utförts, eftersom denna enligt tidigare erfarenheter med koagulationsläkemedel har visats ha begränsat värde. SImmunreaktion med antikroppsbildning mot det humana proteinet förväntas hos försöksdjuren.. 6. FARMACEUTISKA UPPGIFTER 6.1 Förteckning över hjälpämnen Pulver Albumin (humant) Natriumklorid Natriumcitrat 2H 2 O Lösningsmedel Sterilt vatten för injektionsvätskor 6.2 Blandbarhet Då blandbarhetsstudier saknas ska CEPROTIN inte blandas med andra läkemedel. 6.3 Hållbarhet Produkten som den är förpackad är stabil i två år när den förvaras i kylskåp (2 C - 8 C). Den färdigberedda lösningen bör användas omedelbart. 6.4 Särskilda förvaringsanvisningar Förvaras vid 2 C - 8 C. Får ej frysas. Förvaras i originalförpackningen. Ljuskänsligt. 6.5 Förpackningstyp och innehåll CEPROTIN-pulvret tillhandahålls i injektionsflaskor av ytbehandlat sodaglas av hydrolytisk typ II och lösningsmedlet tillhandahålls i injektionsflaskor av neutralt glas av hydrolytisk typ I. Pulverflaskorna är förslutna med gummiproppar av klorobutyl, flaskorna med lösningsmedel är förslutna med gummiproppar av bromobutyl. Varje förpackning innehåller också: En överföringskanyl En filterkanyl 6.6 Anvisningar för användning och hantering samt destruktion Lös upp frystorkat CEPROTIN pulver till injektionsvätska, lösning i medföljande lösningsmedel (sterilt vatten för injektionsvätskor) med användning av den sterila överföringskanylen. Rotera injektionsflaskan försiktigt tills allt pulver är upplöst. Efter upplösning dras lösningen genom den sterila filterkanylen upp i en steril engångsspruta. En separat oanvänd filterkanyl måste användas för varje injektionsflaska med upplöst CEPROTIN. Lösningen ska kasseras om partiklar kan observeras. Den färdigberedda lösningen ska ges omedelbart som intravenös injektion. 12

Oanvänd lösning, tomma injektionsflaskor, använda kanyler och sprutor måste omhändertas enligt gällande riktlinjer. 7. INNEHAVARE AV GODKÄNNANDE FÖR FÖRSÄLJNING Baxter AG Industriestrasse 67 A-1220 Wien, Österrike 8. NUMMER I GEMENSKAPSREGISTRET ÖVER LÄKEMEDEL 9. DATUM FÖR FÖRSTA GODKÄNNANDE/FÖRNYAT GODKÄNNANDE 10. DATUM FÖR ÖVERSYN AV PRODUKTRESUMÉN 13

BILAGA II A. INNEHAVARE AV TILLVERKNINGSTILLSTÅND SOM ANSVARAR FÖR FRISLÄPPANDE AV TILLVERKNINGSSATS SAMT TILLVERKARE AV DET AKTIVA INNEHÅLLSÄMNET AV BIOLOGISKT URSPRUNG B. VILLKOR FÖR GODKÄNNANDE FÖR FÖRSÄLJNING C. SÄRSKILDA VILLKOR SOM SKALL UPPFYLLAS AV INNEHAVAREN AV GODKÄNNANDET FÖR FÖRSÄLJNING 14

A. INNEHAVARE AV TILLVERKNINGSTILLSTÅND SOM ANSVARAR FÖR FRISLÄPPANDE AV TILLVERKNINGSSATS SAMT TILLVERKARE AV DET AKTIVA INNEHÅLLSÄMNET AV BIOLOGISKT URSPRUNG Namn och adress till tillverkare av det aktiva innehållsämnet av biologiskt ursprung Baxter AG Industriestraße 131 A-1220 Wien Österrike Baxter AG Benatzkygasse 2-6 A-1220 Wien Österrike Tillverkningstillstånd, eller liknande, utfärdat den 11 januari 2001 av Bundesministerium für Arbeit, Gesundheit und Soziales, Österrike Namn och adress till tillverkare som ansvarar för frisläppande av tillverkningssats Baxter AG Smolagasse 11 A-1220 Wien Österrike Tillverkningstillstånd, eller liknande, utfärdat den 11 januari 2001 av Bundesministerium für Arbeit, Gesundheit und Soziales, Österrike B. VILLKOR FÖR GODKÄNNANDE FÖR FÖRSÄLJNING VILLKOR ELLER BEGRÄNSNINGAR AVSEENDE FÖRORDNANDE OCH ANVÄNDNING SOM ÅLAGTS INNEHAVAREN AV GODKÄNNANDET FÖR FÖRSÄLJNING Läkemedel som med begränsningar lämnas ut mot recept. ÖVRIGA VILLKOR Officiellt frisläppande av tillverkningssats: i enlighet med artikel 4 i rådets direktiv 89/381/EEG skall det officiella frisläppandet av tillverkningssatsen ske via ett statligt laboratorium eller ett för ändamålet utsett laboratorium. C. SÄRSKILDA VILLKOR SOM SKALL UPPFYLLAS AV INNEHAVAREN AV GODKÄNNANDET FÖR FÖRSÄLJNING Innehavaren av godkännandet för försäljning skall inom den stipulerade tidsramen genomföra följande studier, vars resultat skall utgöra grunden för den årliga omprövningen av nytta/risk-förhållandet. Kliniska aspekter 15

1. Baxter förbinder sig att genomföra en prospektiv klinisk studie på patienter med svår medfödd protein C-brist. Detta kommer att vara en kombinerad fas I/II-studie som skall utvärdera - CEPROTINs farmakokinetiska egenskaper - säkerhet och effekt - vid behandling av akuta episoder av fulminant purpura och/eller hudnekros framkallad av cumarin - vid förebyggande av akuta episoder av fulminant purpura och/eller trombotiska komplikationer i situationer där en ökad risk föreligger. Detta omfattar dosbestämmelse med bedömning av markörer för koaguleringsaktivitet som t.ex. D- dimer och trombin-antitrombinkomplex. Ett separat dosspektrum skall fastställas (3 doser) för asymptomatiska och symptomatiska patienter. Tanken är att studien skall inledas fjärde kvartalet 2001 och vara avslutad efter två år. Baxter förbinder sig att lägga fram årliga interimsrapporter. Baxter kommer att ansöka om vetenskaplig rådgivning före utgången av maj 2001. 2. Företaget förbinder sig att övervaka samtliga behandlingsförlopp så fullständigt som möjligt och rapportera dem till CPMP. Särskild tyngd kommer att läggas vid profylaktisk användning hos homozygota och dubbelt heterozygota patienter, särskilt nyfödda. Företaget förbinder sig att ta med försäljningssiffrorna i den periodiska säkerhetsrapporten. 16

BILAGA III MÄRKNING OCH BIPAGSEDEL 17

A. MÄRKNING 18

UPPGIFTER SOM SKALL FINNAS PÅ YTTRE FÖRPACKNINGEN ELLER, DÄR SÅDAN SAKNAS, DIREKT PÅ LÄKEMEDELSFÖRPACKNINGEN 1. LÄKEMEDLETS NAMN CEPROTIN 500 IU 1 Pulver och vätska till injektionsvätska, lösning 2. DEKLARATION AV AKTIVT INNEHÅLLSÄMNE En injektionsflaska innehåller 100 IU humant protein C per ml efter upplösning enligt rekommenderade anvisningar. 3. FÖRTECKNING ÖVER HJÄLPÄMNEN Albumin (humant), natriumklorid och natriumcitrat 2H 2 O 4. LÄKEMEDELSFORM OCH FÖRPACKNINGSSTORLEK Förpackningen innehåller: Pulver och vätska till injektionsvätska, lösning, en överföringskanyl och en filterkanyl 5. ADMINISTRERINGSSÄTT OCH OM DET ÄR NÖDVÄNDIGT ADMINISTRERINGSVÄG Läs bipacksedeln före användning Intravenös användning 6. SÄRSKILD VARNING OM ATT LÄKEMEDLET MÅSTE FÖRVARAS OÅTKOMLIGT FÖR BARN Förvaras utom syn- och räckhåll för barn 7. ÖVRIGA SÄRSKILDA VARNINGAR, OM DET ÄR NÖDVÄNDIGT Eftersom mängden natrium i den maximala dagsdosen kan överstiga 200 mg, kan det vara skadligt för patienter som står på en låg natriumdiet. 8. UTGÅNGSDATUM Utg.dat. {månad/år} 1 1 IU (internationell enhet) Protein C motsvarar den amidolytiskt uppmätta aktiviteten för protein C i 1 ml normal plasma. 19

9. SÄRSKILDA FÖRVARINGSANVISNINGAR Förvaras vid 2 C 8 C (i kylskåp). Förvaras i originalförpackningen. Ljuskänsligt. 10. SÄRSKILDA FÖRSIKTIGHETSÅTGÄRDER FÖR DESTRUKTION AV EJ ANVÄNT LÄKEMEDEL OCH AVFALL I FÖREKOMMANDE FALL 11. INNEHAVAREN AV GODKÄNNANDE FÖR FÖRSÄLJNING (NAMN OCH ADRESS) Baxter AG A-1220 Wien, Österrike 12. NUMMER I GEMENSKAPSREGISTRET ÖVER LÄKEMEDEL EU/0/00/000/000 13. TILLVERKARENS NUMMER PÅ TILLVERKNINGSSATS Lot {nummer} 14. ALLMÄN KLASSIFICERING FÖR FÖRSKRIVNING Receptbelagt läkemedel. 15. BRUKSANVISNING 20

UPPGIFTER SOM SKALL FINNAS PÅ INRE LÄKEMEDELSFÖRPACKNINGEN 1. LÄKEMEDLETS NAMN OCH OM DET ÄR NÖDVÄNDIGT ADMINISTRERINGSVÄG CEPROTIN 500 IU 1 Pulver och vätska till injektionsvätska 2. ADMINISTRERINGSSÄTT Läs bipacksedeln före användning Intravenös användning 3. UTGÅNGSDATUM Utg.dat. {månad/år} 4. NUMMER PÅ TILLVERKNINGSSATS Lot {nummer} 5. MÄNGDANGIVELSE UTTRYCKT I VIKT, VOLYM ELLER PER ENHET En injektionsflaska innehåller 100 IU humant protein C per ml efter upplösning enligt rekommenderade anvisningar. 6. TILLVERKARE Baxter AG, A-1220 Wien, Österrike 1 1 IU (internationell enhet) Protein C motsvarar den amidolytiskt uppmätta aktiviteten för protein C i 1 ml normal plasma. 21

VATTEN FÖR INJEKTIONSVÄTSKOR 1. LÄKEMEDLETS NAMN 5 ml sterilt vatten för injektionsvätskor 2. UTGÅNGSDATUM Utg.dat. {månad/år} 3. NUMMER PÅ TILLVERKNINGSSATS Lot {nummer} 4. TILLVERKARE Baxter AG, A-1220 Wien, Österrike 22

UPPGIFTER SOM SKALL FINNAS PÅ YTTRE FÖRPACKNINGEN ELLER, DÄR SÅDAN SAKNAS, DIREKT PÅ LÄKEMEDELSFÖRPACKNINGEN 1. LÄKEMEDLETS NAMN CEPROTIN 1000 IU 1 Pulver och vätska till injektionsvätska, lösning 2. DEKLARATION AV AKTIVT INNEHÅLLSÄMNE En injektionsflaska innehåller 100 IU humant protein C per ml efter upplösning enligt rekommenderade anvisningar. 3. FÖRTECKNING ÖVER HJÄLPÄMNEN Albumin (humant), natriumklorid och natriumcitrat 2H 2 O 4. LÄKEMEDELSFORM OCH FÖRPACKNINGSSTORLEK Förpackningen innehåller: Pulver och vätska till injektionsvätska, lösning, en överföringskanyl och en filterkanyl 5. ADMINISTRERINGSSÄTT OCH OM DET ÄR NÖDVÄNDIGT ADMINISTRERINGSVÄG Läs bipacksedeln före användning Intravenös användning 6. SÄRSKILD VARNING OM ATT LÄKEMEDLET MÅSTE FÖRVARAS OÅTKOMLIGT FÖR BARN Förvaras utom syn- och räckhåll för barn 7. ÖVRIGA SÄRSKILDA VARNINGAR, OM DET ÄR NÖDVÄNDIGT Eftersom mängden natrium i den maximala dagsdosen kan överstiga 200 mg, kan det vara skadligt för patienter som står på en låg natriumdiet. 8. UTGÅNGSDATUM Utg.dat. {månad/år} 1 1 IU (internationell enhet) Protein C motsvarar den amidolytiskt uppmätta aktiviteten för protein C i 1 ml normal plasma. 23

9. SÄRSKILDA FÖRVARINGSANVISNINGAR Förvaras vid 2 C 8 C (i kylskåp). Förvaras i originalförpackningen. Ljuskänsligt. 10. SÄRSKILDA FÖRSIKTIGHETSÅTGÄRDER FÖR DESTRUKTION AV EJ ANVÄNT LÄKEMEDEL OCH AVFALL I FÖREKOMMANDE FALL 11. INNEHAVAREN AV GODKÄNNANDE FÖR FÖRSÄLJNING (NAMN OCH ADRESS) Baxter AG A-1220 Wien, Österrike 12. NUMMER I GEMENSKAPSREGISTRET ÖVER LÄKEMEDEL EU/0/00/000/000 13. TILLVERKARENS NUMMER PÅ TILLVERKNINGSSATS Lot {nummer} 14. ALLMÄN KLASSIFICERING FÖR FÖRSKRIVNING Receptbelagt läkemedel. 15. BRUKSANVISNING 24

UPPGIFTER SOM SKALL FINNAS PÅ INRE LÄKEMEDELSFÖRPACKNINGEN 1. LÄKEMEDLETS NAMN OCH OM DET ÄR NÖDVÄNDIGT ADMINISTRERINGSVÄG CEPROTIN 1000 IU 1 Pulver och vätska till injektionsvätska 2. ADMINISTRERINGSSÄTT Läs bipacksedeln före användning Intravenös användning 3. UTGÅNGSDATUM Utg.dat. {månad/år} 4. NUMMER PÅ TILLVERKNINGSSATS Lot {nummer} 5. MÄNGDANGIVELSE UTTRYCKT I VIKT, VOLYM ELLER PER ENHET En injektionsflaska innehåller 100 IU humant protein C per ml efter upplösning enligt rekommenderade anvisningar. 6. TILLVERKARE Baxter AG, A-1220 Wien, Österrike 1 1 IU (internationell enhet) Protein C motsvarar den amidolytiskt uppmätta aktiviteten för protein C i 1 ml normal plasma. 25

VATTEN FÖR INJEKTIONSVÄTSKOR 1. LÄKEMEDLETS NAMN 10 ml sterilt vatten för injektionsvätskor 2. UTGÅNGSDATUM Utg.dat. {månad/år} 3. NUMMER PÅ TILLVERKNINGSSATS Lot {nummer} 4. TILLVERKARE Baxter AG, A-1220 Wien, Österrike B. BIPACKSEDEL 26

BIPACKSEDEL Läs noga igenom denna bipacksedel innan du börjar använda detta läkemedel. Spara denna bipacksedel, du kan behöva läsa om den. Om du har ytterligare frågor vänd dig till din läkare eller farmaceut. Detta läkemedel har ordinerats åt dig personligen. Du bör inte ge det vidare till andra. Det kan skada dem, även om de uppvisar symptom som liknar dina. I denna bipacksedel finner du information om: 1. Vad är CEPROTIN och vad används det för? 2. Innan du använder CEPROTIN 3. Hur du använder CEPROTIN 4. Eventuella biverkningar 5. Förvaring av CEPROTIN 6. Ytterligare information [Läkemedlets namn] CEPROTIN 500 IE 6. Pulver och vätska till injektionsvätska, lösning [Fullständig deklaration av aktivt(a) innehållsämne(n) och hjälpämne(n)] Pulver: - Det aktiva innehållsämnet är protein C, 500 IE. - Hjälpämnen är albumin (humant), natriumklorid, natriumcitrat. 2H 2 O Lösningsmedel: - Sterilt vatten för injektionsvätskor. [Innehavaren av godkännande för försäljning och innehavaren av tillverkningstillståndet som ansvarar för frisläppning av tillverkningssats, om denna inte är den samma (namn och adress)] Innehavare av godkännande för försäljning: Baxter AG Industriestrasse 67 A-1220 Wien Österrike 1. VAD ÄR CEPROTIN OCH VAD ANVÄNDS DET FÖR? [Läkemedelsform och läkemedelsförpackning; läkemedelsgrupp] CEPROTIN 500 IE levereras som pulver och vätska till injektionsvätska, lösning. Både pulvret och lösningsmedlet tillhandahålls i endosinjektionsflaskor av glas med gummiproppar. Varje förpackning innehåller också en överföringskanyl och en filternål. CEPROTIN hör till en läkemedelsgrupp som kallas antikoagulantia. Dessa läkemedel används för att förebygga och/eller behandla blodproppar i blodkärlen. [Terapeutiska indikationer] CEPROTIN används för purpurea fulminans och hudnekros inducerad av vitamin K antagonister hos patienter med allvarlig medfödd protein C-brist. CEPROTIN används dessutom för korttidsprofylax hos patienter med allvarlig medfödd protein C-brist om ett eller flera av följande villkor uppfylls: inför förestående kirurgiskt eller invasivt ingrepp 6 En internationell enhet (IE) protein C motsvarar den amidolytiskt uppmätta aktiviteten av protein C i 1 ml normal plasma 27

under inledande behandling med vitamin K antagonister (AVK) när enbart AVK-behandling inte är tillräckligt när AVK-behandling inte är möjlig 2. INNAN DU ANVÄNDER CEPROTIN [Förteckning över all relevant information som måste beaktas innan läkemedlet intas] [Kontraindikationer] Använd inte CEPROTIN: - om du är allergisk mot något av innehållsämnena, musprotein eller heparin. Vid livshotande trombotiska komplikationer bestämmer Din läkare om Du ska få CEPROTIN eller inte. [Lämpliga försiktighetsåtgärder vid användning; särskilda varningar] Var särskilt försiktig med CEPROTIN: - om allergiska symptom uppstår. Allergiska symptom inkluderar hudutslag, andningssvårigheter, lågt blodtryck, tryck över bröstet och chock. Om dessa symptom uppstår under administreringen av CEPROTIN ska injektionen avbrytas. Sådana symptom kan tyda på en allergisk reaktion mot något av innehållsämnena, musprotein eller heparin. Läkemedlet kan innehålla spår av heparin och/eller musprotein efter tillverkningsprocessen. Om en sådan reaktion inträffar kommer din läkare att avgöra vilken behandling som är lämplig. Varningar När läkemedel framställda från humant blod eller plasma ges kan infektionssjukdomar genom överföring av infektiösa ämnen inte helt uteslutas. Detta gäller också sjukdomsorsakande ämnen av hittills okänt ursprung. Risken för överföring minskas dock genom följande åtgärder: urval av givare genom medicinska intervjuer och test av donationerna för de tre viktiga sjukdomsorsakande virusen HIV, HCV, HBV test av plasmapoolerna för avsaknad av genetiskt material från HCV virusavlägsnande/inaktiveringsprocedurer som validerats med modellvirus och som anses effektiva för HIV, HCV, HAV och HBV ingår i tillverkningsprocessen. Avlägsnande-/inaktiveringsprocedurerna som används kan vara av begränsat värde mot parvovirus B19. Infektion med parvovirus B19 kan vara särskilt allvarligt för gravida kvinnor (infektion av foster) och för patienter med immunbrist eller förhöjd produktion av röda blodkroppar (hemolytisk anemi). När läkemedel framställda från humant blod eller plasma bör lämplig vaccination (hepatit A och B) övervägas. [Interaktioner med mat och dryck] Användning av CEPROTIN med mat och dryck Eftersom mängden natrium i den maximala dagsdosen kan överstiga 200 mg, kan det vara skadligt för patienter som står på en låg natriumdiet. [Graviditet och amning] Graviditet och amning Tala om för din läkare om du är gravid eller ammar. Din läkare bestämmer om CEPROTIN ska användas under graviditet och amning. 28

[Effekter på förmågan att framföra motorfordon och använda maskiner] Körförmåga och användning av maskiner: Det finns inga tecken på att CEPROTIN påverkar förmågan att köra bil eller sköta maskiner. [Interaktion med andra läkemedel] Viktig information om vissa innehållsämnen i CEPROTIN: Användning av andra läkemedel: Inga interaktioner med andra läkemedel är kända idag. Tala om för din läkare om du tar eller nyligen har tagit andra läkemedel, även receptfria sådana. Om du övergår till behandling med orala antikoagulantia måste ändå behandlingen med CEPROTIN fortsätta tills den orala antikoagulerande effekten är stabil. 3. HUR DU ANVÄNDER CEPROTIN [Anvisningar för korrekt användning] CEPROTIN ges under övervakning av en läkare som har erfarenhet av behandling med koagulationsfaktorer/inhibitorer där kontroll av protein C-aktiviteten är möjlig. [Dosering] Dos, administreringsfrekvens och behandlingslängd beror på svårighetsgraden av protein C-bristen samt på ditt kliniska tillstånd och plasmanivåer av protein C. Dessa faktorer bör anpassas baserat på klinisk effekt och laboratorieprover i det enskilda fallet. En protein C-aktivitet på 100% bör erhållas initialt och aktiviteten bör upprätthållas över 25% under behandlingens gång. En initial dos på 60 till 80 IE/kg bör ges. Din läkare kommer att ta flera blodprover för att avgöra hur länge protein C stannar kvar i din kropp. Mätning av protein C-aktiviteten genom kromogen substratmetod för bestämning av dina protein C-nivåer i plasma rekommenderas före och under behandling med CEPROTIN. Doseringen bör baseras på protein C-aktiviteten som bestämts på laboratorium. Vid akut trombotisk händelse bör laboratorieprover bestämmas var 6:e timme tills dess att du är stabiliserad, därefter två gånger dagligen och omedelbart före nästa injektion. Man bör komma ihåg att halveringstiden för protein C kan vara mycket förkortad vid vissa kliniska tillstånd som t.ex. akut trombos med fulminant purpura och hudnekros. Om du har en njur- och/eller leversjukdom, informera din läkare om detta för det kan medföra att behandlingen kan behöva justeras. Om du övergår till profylaktisk behandling med perorala antikoagulantia får protein C-substitutionen inte sättas ut förrän stabil antikoagulation har uppnåtts (se Viktig information om vissa innehållsämnen i CEPROTIN ). Om du behandlas profylaktiskt med protein C kan det vara befogat med högre miniminivåer i situationer där en ökad risk för trombos föreligger (t.ex. vid infektion, trauma eller kirurgiska ingrepp). Om du är APC-resistent, vilket är en tromboembolisk riskfaktor hos upp till 5 % av befolkningen i Europa, kan din läkare behöva justera behandlingen därefter. [Administreringssätt och/eller administreringsväg] CEPROTIN ges genom intravenös injektion efter upplösning av pulvret för injektionsvätska, lösning i sterilt vatten för injektionsvätskor. 29

Lös upp frystorkat CEPROTIN pulver till injektionsvätska, i medföljande lösningsmedel (sterilt vatten för injektionsvätskor) med användning av den sterila överföringskanylen. Rotera injektionsflaskan försiktigt tills allt pulver är upplöst. Efter upplösning dras lösningen genom den sterila filterkanylen upp i en steril engångsspruta. En separat oanvänd filterkanyl måste användas för varje injektionsflaska med upplöst CEPROTIN. Lösningen ska kasseras om partiklar kan observeras. Den färdigberedda lösningen ska ges omedelbart som intravenös injektion. CEPROTIN bör ges med en maximal injektionshastighet på 2 ml/min. Hos barn med en kroppsvikt mindre än 10 kg ska injektionshastigheten inte överstiga 0,2 ml/kg/min. Oanvänd lösning, tomma injektionsflaskor, använda kanyler och sprutor måste omhändertas på ett riktigt sätt. [Administreringsfrekvens] och [Behandlingstid] Frekvensen för behandlingstillfällena och behandlingens längd beror på svårighetsgraden av din protein C-brist, på resultaten från bestämningarna av protein C-nivån i plasman och på lokaliseringen och utbredningen av trombosen. Vid akut trombos kan CEPROTIN ges var 6:e timme. Allt eftersom tendensen för trombbildning minskar kan frekvensen minskas. [Symptom på överdosering och åtgärder] Om du använder mera CEPROTIN än vad du borde: Hittills har inget fall av överdosering rapporterats efter administrering av CEPROTIN. [Vad som skall göras om en eller flera doser inte intagits] Om du har glömt att ta CEPROTIN: Ej relevant. [Uppgifter om risker för abstinenssymptom] Effekter som kan uppträda när behandlingen med CEPROTIN avslutas: Ej relevant. 4. EVENTUELLA BIVERKNINGAR [Beskrivning av biverkningar] Liksom alla läkemedel kan CEPROTIN ha biverkningar. Allergiska reaktioner (t ex brännande och stickande känsla vid infusionsstället, frossbrytningar, rodnad, hudutslag, andningssvårigheter, illamående, huvudvärk, letargi, lågt blodtryck och tryck över bröstet) har observerats mer sällan. I de kliniska studier som gjorts med CEPROTIN inträffade två milda allergiska reaktioner. Det har även förekommit individuella fall av feber, oregelbunden hjärtrytm, blödningar och trombos under behandlingen. Sambandet med administreringen av CEPROTIN är dock inte fastställt. Om preparatet används av patienter med svår medfödd protein C-brist kan antikroppar mot protein C utvecklas, och därigenom minska effekten av läkemedlet. Detta har dock inte inträffat hittills i de kliniska studier man har gjort. 30

Om du observerar en eller flera biverkningar som inte nämns i denna bipacksedel tala om det för din läkare. 5. FÖRVARING AV CEPROTIN [Förvaringsanvisningar och utgångsdatum] Förvaras vid 2 C 8 C (i kylskåp). Får ej frysas. Förvaras i originalförpackningen. Ljuskänsligt Förvaras utom syn- och räckhåll för barn. Använd inte CEPROTIN efter utgångsdatumet på etiketten [Eventuella varningar avseende vissa synliga tecken på försämring av läkemedlet] 31

6. YTTERLIGARE INFORMATION För ytterligare information om detta läkemedel, kontakta följande representant för innehavaren av marknadsföringstillståndet: Belgique/België/Belgien Baxter S.A. Boulevard de La Plaine 5/Pleinlaan 5 B-1050 Bruxelles/Brussel Tel: +32-2-650-1711 Danmark Baxter A/S Gydevang 43 DK-3450 Allerød Tlf.: +45-48-16 64 00 Deutschland Baxter Deutschland GmbH Hyland Immuno Division Im Breitspiel 13 D-69126 Heidelberg Tel.: +49-6221-397204 Ελλάδα Baxter Hellas ΕΠΕ Εθνάρχου Μακαρίου 34 Ηλιούπολη GR-16341 Αθήνα Τηλ. : 30-10-9987000 España Baxter S.L. Gremis, 7 E-46014 Valencia Tel.: +34-96-3860800 France Baxter S.A. 6, Avenue Louis-Pasteur BP 56 F-78311 Maurepas Cedex Tél.: +33-1-3461-5050 Ireland Baxter Healthcare Ltd Unit 7 Deansgrange Industrial Estate Blackrock, Dublin Tel.: +353-1-2065500 Ísland Austurbakki hf., Köllunarklettsvegi 2 IS-104 Reykjavík Tel: + 354-563-4000 Luxembourg/Luxemburg Baxter S.A. Boulevard de La Plaine 5/Pleinlaan 5 B-1050 Bruxelles/Brussel Tél: +32-2-650-1711 Nederland Baxter B.V. Kobaltweg 49 NL-3542 CE Utrecht Tel.: +31-30-2488911 Norge Baxter AS Gjerdrumsvei 11 N-0486 Oslo Tlf.: +47-22 58 48 00 Österreich Baxter Vertriebs GmbH Landstraßer Hauptstraße 99 Top 2A A-1031 Wien Tel.: +43-1-71120-0 Portugal Baxter Médico Farmacêutica Lda Urbanização Industrial Cabrafiga Estrada Nacional 249/4 Lote 3 P-2735 Rio de Mouro Tel.: +351 21-915 81 80 Suomi/Finland Baxter Oy Pakkalankuja 6 FIN-01510 Vantaa Puh/Tlf.: +358-9-862-1111 Sverige Baxter Medical AB Isafjordsgatan 30B S-164 94 Kista Tlf.: +46-8-632 64 00 United Kingdom Baxter Healthcare Ltd Caxton Way, Thetford UK - Norfolk IP24 3SE Tel.: +44 1842 76 7234 32

Italia Baxter S.p.A. V. le Tiziano I-00196 Roma Tel.: +39-06 32491-1 Denna bipacksedel godkändes senast den 33

BIPACKSEDEL Läs noga igenom denna bipacksedel innan du börjar använda detta läkemedel. Spara denna bipacksedel, du kan behöva läsa om den. Om du har ytterligare frågor vänd dig till din läkare eller farmaceut. Detta läkemedel har ordinerats åt dig personligen. Du bör inte ge det vidare till andra. Det kan skada dem, även om de uppvisar symptom som liknar dina. I denna bipacksedel finner du information om: 1. Vad är CEPROTIN och vad används det för? 2. Innan du använder CEPROTIN 3. Hur du använder CEPROTIN 4. Eventuella biverkningar 5. Förvaring av CEPROTIN 6. Ytterligare information [Läkemedlets namn] CEPROTIN 1000 IE 7. Pulver och vätska till injektionsvätska, lösning [Fullständig deklaration av aktivt(a) innehållsämne(n) och hjälpämne(n)] Pulver: - Det aktiva innehållsämnet är protein C, 1000 IE. - Hjälpämnen är albumin (humant), natriumklorid, natriumcitrat2h 2 O Lösningsmedel: - Sterilt vatten för injektionsvätskor. [Innehavaren av godkännande för försäljning och innehavaren av tillverkningstillståndet som ansvarar för frisläppning av tillverkningssats, om denna inte är den samma (namn och adress)] Innehavare av godkännande för försäljning: Baxter AG Industriestrasse 67 A-1220 Wien Österrike 1. VAD ÄR CEPROTIN OCH VAD ANVÄNDS DET FÖR? [Läkemedelsform och läkemedelsförpackning; läkemedelsgrupp] CEPROTIN 1000 IE levereras som pulver och vätska till injektionsvätska, lösning. Både pulvret och lösningsmedlet tillhandahålls i endosinjektionsflaskor av glas med gummiproppar. Varje förpackning innehåller också en överföringskanyl och en filternål. CEPROTIN hör till en läkemedelsgrupp som kallas antikoagulantia. Dessa läkemedel används för att förebygga och/eller behandla blodproppar i blodkärlen. 7 En internationell enhet (IE) protein C motsvarar den amidolytiskt uppmätta aktiviteten av protein C i 1 ml normal plasma 34