EN ANALYS FRÅN NeuroVive Pharmaceutical Branschpionjär med goda odds för framgång Med en kursuppgång på närmare 300% är NeuroVive Pharmaceutical årets kursraket. Det är inte förvånande då forskningsbolaget är på väg att bryta ny mark inom läkemedelsindustrin, en bransch som årligen omsätter astronomiska belopp och som därmed är en attraktiv måltavla för riskkapital. Lyckas den längst framskridna läkemedelskandidaten nå mållinjen kan också NeuroVive bli betraktat som en viktig livräddare och statistikförbättrare för olika sjukdomstillstånd inom hjärta- och kärlområdet som globalt idag ligger bakom 30% av alla dödsfall. Faller fler pusselbitar på plats ur den breda forskningsportföljen kan dagens börsvärde endast vara ett tillfälligt etappmål till väsentligt högre marknadsvärde. Inledning I slutet på 1800-talet upptäcktes mitokondrierna, s.k. organeller i storlek med bakterier och som har till uppgift att sköta om energiförsörjningen i cellerna, en högst central roll i människokroppen. Det dröjde dock till 1962 innan startskottet gick för medicinsk forskning inom området tack vare att den svenske professorn Rolf Luft då upptäckte att det fanns sjukdomar som kunde knytas till mitokondrierna. Idag har över 100 sjukdomstillstånd kopplats ihop med cellens energifabrik och omfattande forskning pågår för att utveckla mitokondriella läkemedel. Här har NeuroVive Pharmaceutical nått en ledande position, ursprungligen tack vare en slump vilket ofta är orsaken bakom nya fynd inom läkemedelsindustrin. I början av 1990-talet upptäckte nämligen bolagets grundare och forskningschef, Eskil Elmér, att den svampbaserade substansen cyklosporin-a hade kraftigt nervcellsskyddande egenskaper, ett immunhämmande preparat som vanligtvis används för att förhindra organavstötning vid transplantationer. Det visade sig att cyklosporin hämmade cyklofilin-d i mitokondrierna och därigenom ökade cellernas motståndskraft. Det revolutionerande fyndet resulterade i start av grundforskning och att Neuro- Vive sedermera grundades år 2000 med fokus på att utveckla cyklosporinbaserade läkemedel, s.k. cyklofilinhämmare för cellskyddande behandlingar. Idag är siktet i första hand inställt på akuta sjukdomstillstånd såsom hjärtinfarkt och traumatisk hjärnskada där två läkemedelskandidater befinner sig i klinisk fas. Därutöver har en bred preklinisk portfölj byggts upp innehållande potentiella läkemedel mot antivirala indikationer, hjärncellsskada vid stroke och nästa generations cyklofilinhämmare för hjärt- och hjärncellsskydd. Dessutom finns substanser ämnade för effektivare mitokondriefunktion, s.k. energireglerare. Ifjol tog NeuroVive steget upp från Aktietorget till Nasdaq OMX Small Cap och har därefter lyckats locka till sig intressanta tillskott i ägarlistan, bl a den välrenommerade och topprankade läkemedelsfonden Rhenman & Partners. Styrelse och ledning är branschkunnig och har framgångsrikt genomfört kapitalanskaffningar, förvärv av lovande tillgångar och licensaffärer med ledande läkemedelsbolag. Dessutom finns viktig nyckelkompetens tillgängligt via en Advisory Board. Största ägare är E trade Clearing LLC, i huvudsak representerad av Maas Biolab, en ägarkonstellation bestående av grundarna och deras familjer. Bolaget är stationerat i Medicon Village i Lund, en strategiskt klok hemmaort eftersom det finns gott om närliggande kompetens. Samarbeten med olika partners är också en viktig strategi som möjliggör att NeuroVive kan driva en liten kostnadseffektiv organisation med få anställda. Målsättningen är att själva välja ut lämpliga läkemedelskandidater för att därefter kontraktera ut stora delar av det prekliniska och kliniska arbetet. När väl substanserna passerat tröskeln till fas I- eller fas II-studier är strategin att finna partners som antingen medfinansierar den fortsatta utvecklingen eller som köper rättigheterna via en klassisk utlicensieringsmodell omfattande upfront, milstensbetalningar och royalties på försäljningen. Det förstnämnda alternativet ger NeuroVive möjlighet att kontrollera projekten längre och erhålla en större del av försäljningsintäkterna, dock till priset av ökad finansiell risk pga delfinansiering av de kostnadstunga fas III-studierna. CicloMulsion - på upploppet till registrering NeuroVives längst framskridna läkemedelskandidat CicloMulsion är en ny formulering av cyklosporin-a för behandling av reperfusionsskada inom hjärtinfarkt, ett område där det idag saknas behandlingsalternativ. I februari rapporterades den sista patienten ha behandlats i en europeisk fas III-studie omfattande 972 patienter. Uppföljningen är ett år varför data kan bli aktuellt kring sommarhalvåret nästa år med ett möjligt marknadsgodkännande under 2016, initialt på den franska marknaden och därefter i övriga Europa. Studien är sponsrad och utförd på initiativ av det franska universitetssjukhuset Hospices Civils de Lyon (HCL). Här har NeuroVive haft tur då ursprungligen Novartis cyklosporin-innehållande immunhämmare Sandimmun testades i den föregående fas II-studien. Läkemedelsjätten hoppade dock av samarbetet inför fas III-prövningarna varför NeuroVive under 2011 bjöds SIDA 1
in för att leverera CicloMulsion och placebo. Anledningen var framgångsrika fas I-resultat där också en signifikant bättre biverkningsprofil jämtemot Sandimmun kunde påvisas. Säkerhetsprofilen är viktig ur konkurrenssynpunkt då det inte går att utesluta framtida konkurrens från generikapreparat av Sandimmun som innehåller lösningsmedlet Cremophor EL, en negativ faktor som medför en risk för anafylaktiska chocker och ett behov av förmedicinering. Syftet med CicloMulsion är att begränsa vävnadsskadorna efter att en patient behandlats för hjärtinfarkt, där primärbehandlingen är att återställa blodflödet så snabbt som möjligt. I hälften av fallen används s.k. ballongssprängning, där en kateter förs in för att trycka bort blodproppar från hjärtats kranskärl. Problemet med metoden är att infarktstorleken riskerar att förvärras när hjärtat syresätts vilket kan orsaka hjärtrytmstörning och försämrad hjärtfunktion. Denna sekundära skadeprocess kallas för reperfusionsskada där NeuroVive hoppas att CicloMulsion skall visa skadereducerande effekter och exempelvis minska risken för hjärtsvikt, en vanlig följdsjukdom vid hjärtinfarkt. Behovet av läkemedel är också stort då exempelvis mortaliteten inom 24 timmar efter akut sjukdomsutbrott ligger på ca 20% där infarktstorleken spelar en livsavgörande roll. Detta innebär således stora marknadsmöjligheter och NeuroVive bedömer den årliga globala marknadspotentialen till ca fem miljarder kronor. Det framstår därmed inte som omöjligt att CicloMulsion kan nå blockbusterstatus, en eftertraktad milstolpe inom läkemedelsindustrin vars gräns går vid en årlig försäljning på en miljard dollar. Avgörande för utfallet kommer att vara effektprofilen som nu utvärderas i fas III-studien där desto bättre resultat kommer att kunna motivera ett högre pris relaterat till beräknade besparingar i produktionsbortfall och sjukvårdskostnader. En möjlig referens kan fås från Genentechs propplösande läkemedel Activase vars pris, enligt databasen Drugbank, ligger på ca 2 400 usd per dos (50 mg). Det är ca 10 gånger högre än alternativa Streptokinase där prisskillnaden motiveras med att Activase räddar 14% fler liv. Det finns också anledning till optimism kring ett positivt resultat i fas III-studien och därefter ett marknadsgodkännande då CicloMulsion innehåller samma aktiva substans som Sandimmun och visat sig vara likvärdiga, s.k. bioekvivalenta. I den franska fas II-studien som då omfattade Sandimmun reducerades nämligen vävnadsskadorna med 40% vilket kan betraktas som en dramatisk förbättring. Det bör dock understrykas att oväntade falluckor kan dyka upp i de större registreringsgrundande fas III-studierna vilket också statistiken visar då ungefär 55% av fas III-försöken når registreringsfas (Bio/BioMedTracker 2004-2010). Vid ett marknadsgodkännande kommer också CicloMulsion att vara bra positionerat då närmaste bedömda konkurrent finns i fas II vilket innebär ett värdefullt tidsfönster på flera år. Det pågår dock en akademisk italiensk fas III-studie med Sandimmun. Pga sämre säkerhetsprofil och krångligare administrering samt frågetecken kring studiens uppbyggnad är det dock oklart huruvida studien kommer att kunna ligga grund för ett framtida konkurrenshot. Samarbetet med det franska universitetssjukhuset har även utökats till 2018 omfattande industriellt partnerskap inom OPe- Ra-programmet där HCL:s prövningsorganisation kommer att testa CicloMulsion för ytterligare indikationer inom hjärta och kärl. Det initiala syftet är att få proof of concept via mindre fas II-studier för att därefter vid lyckade resultat påbörja större fas II-prövningar. Deltagandet ger NeuroVive möjlighet att kostnadseffektivt utöka antalet läkemedelskandidater inom det kardiovaskulära området tack vare delfinansiering från franska staten. Dessutom kommer bolaget att få ta del av forskningsresultat inom andra ämnesområden såsom bl a diabetes, metabola sjukdomar och inflammatoriska diagnoser vilket kan ge kommersiella möjligheter för den prekliniska portföljen där nästa generations mitokondrieskyddande substanser utvecklas. Inför kommande marknadslansering och till hjälp med marknadsförberedande arbete har ett samarbete utökats med amerikanska inventiv Health, ett outsourcingbolag som även kan bidra med kommersialiseringstjänster. Detta signalerar att NeuroVive inte kommer att sälja ut rättigheterna för Europa till något läkemedelsbolag utan istället köpa in säljresurser och därmed behålla en större del av intäkterna än via en traditionell utlicensiering. Detta kan vara mycket fördelaktigt om CicloMulsion blir ett väletablerat läkemedel på marknaden. NeuroSTAT Bolagets andra läkemedelskandidat, NeuroSTAT, befinner sig i fas II-prövningar och bygger på den upptäckt som Eskil Elmér fann att cyklosporin-a hade kraftigt nervcellsskyddande egenskaper. Läkemedelskandidaten är därför inriktad för behandling av måttlig och svår traumatisk hjärnskada och är samma substans som CicloMulsion men administreras annorlunda. Målsättningen är att NeuroSTAT skall kunna stabilisera mitokondrierna och begränsa hjärnskadans omfattning under den sekundära skadeprocessen. Denna pågår under flera dagar efter olyckshändelsen/tillbudet och kan orsaka att patienten dör eller blir kraftigt invalidiserad. Det medicinska behovet av läkemedel är också stort då ca 3,5 miljoner människor inom EU och USA årligen drabbas av akut hjärntrauma där ca 17% kräver sjukhusvård. Av dessa får ungefär 250 000 patienter långvariga men. Tänker vi oss att den potentiella målgruppen för NeuroSTAT skulle utgöras av den totala andelen som kräver sjukhusvård rör det sig därmed om ungefär 600 000 patienter per år. Samhällskostnaderna är dessutom betydande och bedöms enbart i USA uppgå till närmare 100 miljarder kronor per år. Förutom att NeuroSTAT vid god bevisad effekt kommer att kunna bidra till signifikanta kostnadsbesparingar finns det därför förutsättningar till en hög prissättning och att värdet på marknaden kan vara mycket stort. NeuroSTAT har dessutom beviljats särläkemedelsstatus för såväl den europeiska som amerikanska marknaden vilket vid marknadsgodkännande kommer att ge tio respektive sju års marknadsexklusivitet. I den pågående fas IIa-studien vars huvudsakliga syfte är att utvärdera farmakokinetik och säkerhet rapporterades nyligen den sjunde patienten ha rekryterats. Totalt skall 20 patienter ingå men utvärdering kommer att göras redan efter de 10 första patienterna som testas med en lägre dos. Med nuvarande rekryteringstakt kan således interimresultat bli aktuella under det första halvåret nästa år. Vid framgångsrika fas IIa-försök är därefter målsättningen en internationell kombinerad fas IIb/fas III-studie utförd på kliniker i Europa, USA och Kina tillsammans med en extern partner. I USA finns dock möjlighet till finansiellt stöd från bl a försvarsdepartementet eller amerikanska vetenskapsrådet (NIH) då SIDA 2
det finns en politisk vilja till förbättrade behandlingsmöjligheter för patienter med traumatisk hjärnskada. Exempelvis så bedöms sjukdomstillståndet vara en av orsakerna bakom utvecklandet av posttraumatisk stressyndrom hos soldater, ett betydande problem inom militären som skapat stora rubriker. Att nå fram till ett marknadsgodkännande framstår dock som mycket utmanande eftersom ingen läkemedelskandidat ännu lyckats trots att 75 kliniska prövningar genomförts under de senaste 20 åren. Det finns dock skäl till optimism tack vare framgångsrika försök med cyklosporin-a då dels en mer än 70-procentig skadereducering av nervskada kunnat uppmätas i prekliniska försök på råttor och dels då lovande resultat rapporterats från en amerikansk akademisk fas II-studie. I den kliniska studien som omfattade 40 patienter kunde en förbättring av hjärnans funktionsförmåga uppmätas hos 35% av deltagarna i den cyklosporinbehandlade patientgruppen jämfört med 0% i placebogruppen. Dock nådde inte detta fynd statistisk signifikans. Däremot fanns ett statistiskt säkerställt samband mellan ökande cyklosporindosering och ett gynnsammare utfall för patienterna och därtill rapporterades cyklosporin ha en god säkerhetsprofil. Det saknas dessutom inte solskenshistorier då cyklosporin tros ha legat bakom ett mirakulöst tillfrisknande hos ett svårt skallskadat barn som tyska läkare under 1990-talet behandlade med substansen pga en levertransplantation. NeuroSTAT är däremot inte först i kapplöpningen då BHR Pharmas hormonbaserade preparat Progesterone är iklädd ledartröjan där resultat av en fas III-studie torde vara aktuell i närtid. Tidigare prövningar har här visat att substansen minskar dödligheten med 50% och media har dessutom publicerat artiklar som avslöjat att patienter som deltagit i fas III-studien tillfrisknat snabbt. Det bör dock påpekas att studien är dubbelblindad och att patienterna därmed inte känt till om de fått Progesterone eller placebo. Konkurrenssituationen är också svårbedömd eftersom neurologer i framtiden förväntas använda flera olika läkemedel med syfte att nå optimal effekt och NeuroVive har också tätpositionen med en cyklosporinbaserad substans. NVP018/NVP019 spännande potential Ifjol förvärvades en portfölj av nya cyklofilinhämmare från brittiska forskningsbolaget Biotica som tillhör molekylfamiljen Sangamides vars molekylstrukturer är baserade på en ny och unik kemisk plattform av polyketider. Dessa substanser är de mest potenta cyklofilinhämmarna som NeuroVive hittills testat och förutsättningar finns för ett omfattande patentskydd. Längst framskridet är ett prekliniskt projekt inom antiviral terapi, idag benämnt NVP018 och som befinner sig på gränsen till fas I-prövningar. Läkemedelskandidaten utvecklas som en oral beredningsform men tillhör inte kärnverksamheten inom mitokondriell medicin varför målsättningen är att utlicensiera projektet senast när effekt på hepatit B/C-infektion hos människa påvisats. Ämnesområdet antivirala sjukdomsindikationer är högintressant tack vare det omfattande patientunderlaget och då läkemedelsbolagen tycks vara beredda att betala höga summor för lovande substanser. Detta visar Gilead Sciences köp av Pharmasset under 2011 då läkemedelsjätten betalade 11 miljarder dollar för att komma över hepatit C-läkemedlet Sofosbuvir, en substans som då befann sig i inledande fas III-prövningar men som sedermera nått stora försäljningsframgångar. Initialt har dock NeuroVive siktet inställt på kronisk hepatit B där det globalt beräknas finnas ca 400 miljoner smittbärare. Här är behovet av bättre läkemedel mycket stort då dagens preparat endast bromsar sjukdomsförloppet och minskar smittorisken. Det saknas alltså botemedel och ett stort problem är att patienterna efter en tids medicinering utvecklar resistens vilket försämrar behandlingsmöjligheterna. Initiala prekliniska resultat för NVP018 i laboratoriemiljö visar däremot att substansen förutom att hämma virusökningen och samtidigt ha en förstärkande effekt på patientens immunologiska försvar även tycks visa en signifikant lägre resistensutveckling. Det är lovande data som kan föra upp NVP018 som ett effektivt behandlingsalternativ eller som ett tillägg till dagens befintliga läkemedel. Marknadsledande hepatit B-preparat är idag Bristol-Myers Squibbs läkemedel Baraclude (entecavir) som 2012 nådde en global försäljning på 1,4 miljarder dollar och Gileads Sciences preparat Viread (tenofovir) som ifjol närmade sig miljardförsäljning. Potentialen för ett effektivt läkemedel är alltså betydande och ett angenämnt problem för NeuroVive inom hepatit B-området är att det är tunnsått med nya läkemedelskandidater i pipeline och att patentutgångar hotar dagens storsäljande läkemedel. Detta innebär att läkemedelsbolagen borde ha ett stort intresse av att förstärka sina positioner via förvärv av nya lovande substanser varför NVP018 framstår som ett lockande bete och samtidigt ett viktigt trumkort som ger NeuroVive en stark förhandlingsposition. Framgången för NVP018 kommer dock att vara beroende av hur väl en gynnsam profil avseende effekt, resistensutveck- SIDA 3
ling och biverkning kan påvisas även i kliniska prövningar och hur väl preparatet kommer att kunna användas bland varierande subtyper och olika framskridna stadier av leversjukdomen. Den andra läkemedelskandidaten NVP019 baseras på samma aktiva substans som NVP018 men utvecklas som intravenös beredningsform och som nästa generations cyklofilinhämmare för akuta hjärt- och nervcellsskador, andra akuta hjärttillstånd och tillstånd där skydd av vitala organ är viktigt i sjukdomsprocessen. NVP019 kommer bl a att utvärderas i OPeRa-programmet lett av franska HCL och därmed delvis externfinansieras. Genombrott inom energireglering Tillsammans med partnern Selcia/Mitopharm har NeuroVive tagit fram en helt ny klass av läkemedelssubstanser(nvp015) som potentiellt kan öka mitokondriernas energiproducerande förmåga och som riktas mot patienter som lider av mitokondriell dysfunktion, där mitokondrierna inte fungerar optimalt. Projektet benämns The Amber Project vars namn är relaterat till forskningsframgången att få bärnstenssyra att passera cellväggen och därigenom återställa energiproduktionen i mitokondrierna. Framstegen prisbelönades i juni vid en internationell forskningskonferens i USA och framtida potentiella läkemedelskandidater kommer att adressera ett stort antal områden. Här finns potential inom flera ovanliga genetiska sjukdomar som idag saknar behandling och som möjliggör särläkemedelsstatus, vilket förutom marknadsexklusiviteten efter ett godkännande också kan ge kortare klinisk utvecklingstid. Att beviljas status som särläkemedel möjliggör dessutom en hög prissättning, i vissa fall till närmare 1,5 miljoner kronor per behandling vilket kan generera signifikanta intäkter trots ett lågt patientunderlag. Därutöver finns potential inom större användargrupper såsom utdragen kirurgi och intensivvård eller inom olika förgiftningstillstånd där patienten behöver extra energiproduktion. NeuroVive är också hoppfulla om att energireglerarna skall kunna användas tillsammans med bolagets substanser för hjärn- och hjärtcellsskydd. Vägen till ett marknadsgodkännande är dock mycket långt då energireglerarna ännu befinner sig i tidig preklinisk fas. Inom området har också testmetoden ToxPhos utvecklats som i framtiden kan komma att användas som diagnostikhjälpmedel för mitokondriella sjukdomar och som NeuroVive initialt idag drar nytta av i forskningen. ToxPhos kan därmed bli ett intressant komplement till befintlig verksamhet och vid en kommersialisering generera signifikanta intäktsströmmar. Stroke ett utmanande sjukdomstillstånd NeuroVive driver dessutom ett intressant forskningsprojekt inom stroke där läkemedelskandidaten NVP014 befinner sig i preklinik. Här är utmaningen stor pga svårigheten att få läkemedel att forcera blod-hjärnbarriären, hjärnans s.k. försvarsmur, som till skillnad från vid skallskador då barriären pga skadeeffekten öppnas är, under de första viktiga timmarna, helt intakt vid stroke. Projektet samägs med holländska to-bbb som via sin G-technology försluter den aktiva substansen cyklosporin-a i s.k. miceller med särskilda ytegenskaper och som förväntas möjliggöra passage av cyklosporin-a över blod-hjärnbarriären och därmed ge nervcellsskyddande effekt. Inom stroke finns ett akut behov av nervcellsskyddande läkemedel då patienterna måste genomgå datortomografi för att bl a utesluta hjärnblödning innan blodflödet kan återställas med propplösande läkemedel. Under denna period fortskrider celldödsprocessen vilket riskerar att ge allvarligare skador. I Sverige ligger den genomsnittliga handläggningstiden på 64 minuter, alltså tidsperioden mellan att patienten anlänt till sjukhus tills denne påbörjat s.k. trombolysbehandling med propplösande läkemedel. Kostnaden för strokevården i EU och USA är också mycket höga då sjukvårdskostnaderna och produktionsbortfallet beräknas överstiga 500 miljarder kronor per år vilket även här innebär möjlighet till en hög prissättning av läkemedel om acceptabla skadereducerande effekter kan uppnås. Då omkring två miljoner människor årligen drabbas av stroke inom EU och USA är därmed försäljningspotentialen för ett effektivt läkemedel betydande. Kommersiella partneravtal NeuroVive har inte haft någon brådska med att teckna kommersiella avtal trots att kliniska prövningar pågår för två läkemedelskandidater. Det enda traditionella licensavtalet som hittills rotts i hamn signerades 2012 med kinesiska Sihuan Pharmaceutical och omfattade såväl CicloMulsion som NeuroSTAT och rättigheterna för den kinesiska marknaden. Avtalsvärdet i form av upfront och milstensbetalningar uppgick till ca 50 miljoner kronor med en löpande royalty på 10% under en tioårsperiod efter marknadsgodkännande. Sihuan kommer att bekosta fas II/ III-studier vilka krävs för ett marknadsgodkännande och partneravtalet kan bli mycket värdefullt trots låg royaltysats då Sihuan är Kinas största läkemedelsbolag inom hjärtområdet med ett omfattande distributionsnät. NeuroVive har dessutom stora ambitioner för den asiatiska marknaden då bolaget utreder en eventuell börsnotering av dotterbolaget NeuroVive Pharmaceutical Asia Ltd på börsen i Taiwan vilket kan komma att underlätta framtida kapitalanskaffningar och generera ökat intresse för bolaget. Stockpicker bedömer Det råder inte någon tvekan om att mitokondriell medicin är ett hett ämne och att NeuroVive Pharmaceutical befinner sig i en stark position tack vare att CicloMulsion avancerat långt i klinisk fas och då bolagets mitokondrieskyddande läkemedelskandidater riktas mot akuta sjukdomsindikationer där det idag saknas cellskyddande behandlingsalternativ. Via OPeRa-programmet kan dessutom fler sjukdomstillstånd inom hjärta/kärl bli aktuella för CicloMulsion samtidigt som nyckelhålet till sjukdomsdiag- SIDA 4
noser med stort patientunderlag, t ex diabetes, skymtas för nästa generations cyklofilinhämmare. Vi ser även satsningen på energireglerare som mycket intressant då målsättningen inte enbart är att adressera genetiska mitokondriella sjukdomar utan också intensivvård och området inom kardio- och neuroprotektion där alltså substanserna potentiellt skulle kunna kombineras med CicloMulsion och NeuroSTAT. Den möjliga räckvidden framstår därmed som mycket omfattande varför betydande dolda värden kan komma att realiseras i takt med att läkemedelskandidaterna avancerar framåt i prekliniska och kliniska prövningar. Läkemedelsbolagens intresse för forskningsbolag som befinner sig i framkant inom mitokondriell medicin är också mycket stort och eskalerar vilket ett antal affärer bevisar. Ifjol ingick exempelvis det japanska läkemedelsbolaget Astella ett 5-årigt licensavtal med forskningsbolaget Mitokyne med syfte att komma över deras kemiplattform och framtida läkemedelskandidater. Det totala värdet i avtalet uppgick till 730 miljoner dollar och omfattade förskottsbetalning, forskningsbidrag och milstensbetalningar samt rättigheten att under avtalsperioden förvärva Mitokyne för ca 500 miljoner dollar. Än mer uppseendeväckande var läkemedelsbolaget Dainippon Sumitomo Pharmas utökning av ett befintligt licensavtal med Edison Pharma. Det ursprungliga avtalet som tecknades ifjol omfattade exklusiva rättigheter till den japanska marknaden men breddades i februari till att även inkludera den amerikanska vilket skruvade upp det totala avtalsvärdet till 4,3 miljarder dollar, en anmärkningsvärt hög summa för tidiga projekt i preklinik och fas I. Vi ser därför förutsättningar till liknande framgångar för NeuroVive förutsatt att formuleringsarbetet med energireglerarna blir framgångsrikt och att sjukdomsindikationer därefter kan adresseras som läkemedelsjättarna ser som attraktiva. Dock förväntar vi inte oss någon licensaffär på kort sikt då vi tror att bolaget vill finansiera fortsatt utveckling med syfte att öka andelen i den intäktsfördelning som finns med partnern Mitopharm och som börjar från likadelning och därefter justeras efter finansiellt ansvar i fortsatt utveckling. Desto mer optimistiska är vi inför en licensaffär omfattande den antivirala läkemedelskandidaten NVP018 inom hepatit B-indikationen tack vare att patentutgångar hotar storsäljande preparat och då pipeline med nya läkemedelskandidater är gles. Detta bör innebära ett högt intresse hos potentiella licenstagare och NeuroVive har dessutom avslöjat att diskussioner pågår med flera Big Pharma-bolag. En intressant detalj är att NVP018 beskrivits som mer potent än Novartis cyklofilinhämmare Alisporivir, en cyklosporinbaserad analog som befinner sig i kliniska prövningar för hepatit C (fasii/fasiii). Nyligen inledde även Novartis en fas I-studie där Alisporivir kombineras med en NS5A-replikationskomplexhämmare vilket verifierar att läkemedelsjättarna ser stor potential i cyklofilinhämmare och att även NVP018 kan bli aktuell att prövas inom hepatit C-området. Läkemedelsföretagen har också betalat betydande förskottsbetalningar överstigande 50 miljoner dollar för lovande antivirala läkemedelskandidater som befinner sig i tidig forskningsfas (preklinik och fas I). Därmed finns det förutsättningar till en signifikant upfront och betydande milstensbetalningar relaterade till forskningsframsteg, förutsatt att NeuroVive eftersträvar ett framtungt avtal vilket skulle kunna ge ett väsentligt finansieringsbidrag till den fortsatta läkemedelsutvecklingen och reducera den finansiella risken. Någon likviditetskris föreligger dock inte då NeuroVive hade 74,5 miljoner kronor i likvida medel vid halvårsskiftet vilket vi bedömer kommer att räcka förbi resultatdatumet för CicloMulsion-studien. Det är därmed inte någon panik med att finna en licenstagare till NVP018 och utöver detta bedömer vi att det kan bli aktuellt med fler licensavtal för CicloMulsion exempelvis för den japanska eller amerikanska marknaden. Blir dessutom fas IIa-studien för NeuroSTAT lyckad, vilket det finns goda förutsättningarna för tack vare tidigare framgångsrika studier med cyklosporin-a, kan det mycket väl bli aktuellt med en licensaffär under nästa år. Det bör dock påpekas att riskerna med läkemedelsutveckling är hög. Inte bara en gång har projekt som förväntats ha en mycket stor chans att lyckas fallit på mållinjen. Dessvärre brukar också aktiekurserna korrelera ihop med förväntningarna varför kursreaktionen kan bli mycket dramatisk vid negativa besked och inte alltför sällan radera ut merparten av marknadsvärdet. Detta gäller i synnerhet forskningsbolag med stort beroende av enskilda projekt och där avståndet till nästa läkemedelskandidat är långt. Då NeuroVive endast har två läkemedelskandidater i kliniska prövningar och då NeuroSTAT befinner sig i tidig fas II är vår uppfattning att det huvudsakliga börsvärdet på ca 2 miljarder kronor idag bärs upp av CicloMulsion. Därmed går det inte att utesluta ett kraftigt kursfall om fas III-studien misslyckas. Å andra sidan talar positiva fas II-resultat för Sandimmun och det vidareutvecklade samarbetet med HCL omfattande OPeRa-programmet för ett motsatt scenario. Dessutom var investeringsviljan hos insynspersoner vid den senaste nyemissionen hög vilket vi ser som en mycket positiv signal. Ett ytterligare utropstecken är att den näst största ägaren Baulos Capital aggressivt köpt aktier under sommarhalvåret motsvarande ca 2% av aktiestocken vilket ger hopp om att det finns signifikanta värdehöjande nyheter bakom horisonten. Baulos Capital är även storägare i Aktietorgsnoterade A1M-Pharma vilka inledde ett samarbete med NeuroVive i mars. Samarbetspartnerns läkemedelsutveckling är baserad på A1M, ett protein som renar kroppen från giftiga ämnen som bildas av oxidativ stress och som reparerar vävnadsskador. Vi ser samarbetet som intressant då oxidativ stress, mitokondrierna och programmerad celldöd, s.k. apoptosis, har ett starkt samband, t ex inom neurogenerativa sjukdomar varför proteinet skulle kunna ge ett för- SIDA 5
stärkande tillskott till den prekliniska portöljen. Det finns dock en hel del osäkra parametrar som försämrar sikten och försvårar vår bedömning hur framgångsrika Neuro- Vive kan bli. Eftersom det saknas prisreferenser inom cellskyddande behandlingar då det idag saknas läkemedel på marknaden är framtida prisnivå för CicloMulsion och NeuroSTAT mycket svårbedömd. Prisnivån är också beroende av påvisad teraupeutisk effekt i klinik vilket i dagsläget är ovisst och det går dessutom inte att utesluta konkurrens från generikapreparat av Sandimmun. Därutöver finns en osäkerhet kring framtida royalties till tyska CicloMulsion AG som kan uppgå till 10% men där skiljedom till NeuroVives fördel, vars process pågår, kan innebära att bolaget helt ungår royaltykrav. Det är därtill svårt att uppskatta marknadsupptaget eftersom i allmänhet startsträckan är svårbedömd för läkemedel som riktas mot nya terapeutiska områden. Här kommer NeuroVive att vara beroende av opinionsledares engagemang och bra samarbetspartners som prioriterar cellskyddsområdet. Vi vet inte heller ansvarsfördelningen i en riskdelningsmodell med en delfinansiär för en kommersialisering av CicloMulsion i Europa eller royaltyförhållanden i eventuella licensaffärer. Med dessa frågetecken som utgångspunkt har vi valt att utelämna en bedömning av motiverat värde på NeuroVive då en beräkning i praktiken skulle grunda sig på rena gissningar. Efter att aktien i år stigit med nästan 300% har naturligtvis värderingskostymen blivit betydligt mer utmanande att växa in i jämfört med vad marknadsvärdet låg på vid årsskiftet. Vår bedömning är också att det krävs fler forskningsframsteg än enbart framgång för CicloMulsion inom behandling av reperfusionsskada efter hjärtinfarkt för att motivera dagens värdering. Vi tror dock att ett positivt resultat för CicloMulsion-studien kan bli en katalysator till fortsatt kursuppgång då vi räknar med att aktiemarknaden i ökad utsträckning då kommer att prisa in framgångar för NeuroSTAT och de fas II-prövningar som står på agendan för CicloMulsion vilka kan bredda användningsområdet för läkemedelskandidaten. Vi bedömer även att de aggressiva köpen från Baulos Capital kan ge ett viktigt psykologiskt stöd för aktien och ser en eventuell licensaffär för NVP018 som en potentiell kurstrigger då den antivirala läkemedelsmarknaden är mycket stor och historiskt sett genererat betydande licensaffärer. På kort sikt ser vi även fram emot resultatet från en pågående valideringsstudie för energireglerarna där möjligtvis den mest glimrande the golden bullet kan ligga dold, alltså läkemedel som kommer att kunna revolutionera läkemedelsindustrin. Beaktat den breda forskningsportföljen och det höga intresset för spjutspetsbolag inom mitokondriell medicin framstår även NeuroVive som ett potentiellt uppköpsobjekt. Då vi är optimistiska inför resultatet för CicloMulsion-studien och då spännande läkemedelskandidater med värdehöjande potential är på väg in i klinik anser vi sammantaget NeuroVive Pharmaceutical som ett intressant spekulativt sektorval. Disclaimer Syftet med materialet i denna uppdragsanalys är att ge allmän information och materialet kan inte ensamt utgöra underlag för investeringsbeslut. Stockpicker AB anser att de källor och bearbetningsmetoder som använts är tillförlitliga. Vi påtar oss dock inget ansvar för eventuella brister i källmaterialet eller i tillförlitligheten i det publicerade materialet, varken i dess helhet eller i delar därav (såsom prognoser etcetera). Stockpicker AB svarar inte för eventuella förluster uppkomna genom investeringsbeslut baserade på information i denna Uppdragsanalys eller andra åtgärder grundade därpå. Ingen av Stockpickers medarbetare äger andelar i ovan beskrivna bolag. SIDA 6