PRODUKTRESUMÉ 1. LÄKEMEDLETS NAMN Bicalutamide Orion 50 mg filmdragerade tabletter 2. KVALITATIV OCH KVANTITATIV SAMMANSÄTTNING En tablett innehåller 50 mg bikalutamid. Hjälpämne med känd effekt: en tablett innehåller 60,44 mg laktosmonohydrat För fullständig förteckning över hjälpämnen, se avsnitt 6.1. 3. LÄKEMEDELSFORM Filmdragerad tablett. Vit, rund, bikonvex, filmdragerad tablett, märkt med BCM 50 på ena sidan. 4. KLINISKA UPPGIFTER 4.1 Terapeutiska indikationer Behandling av avancerad prostatacancer i kombination med behandling med LHRH-analogterapi (luteinising hormone-releasing hormone) eller kirurgisk kastration. 4.2 Dosering och administreringssätt Vuxna män inklusive äldre män Doseringen är en 50 mg tablett en gång dagligen oralt med eller utan mat, alltid vid samma tidpunkt (vanligen på morgonen eller på kvällen). Tabletterna bör sväljas hela med vätska. Behandling med bikalutamid bör påbörjas minst 3 dagar före behandling med en LHRH-analog inleds eller samtidigt med kirurgisk kastration. Pediatrisk population Bikalutamid är inte indicerat för barn och ungdom. Nedsatt njurfunktion Dosjustering är inte nödvändig för patienter med nedsatt njurfunktion. Det finns ingen erfarenhet av användning av bikalutamid till patienter med gravt nedsatt njurfunktion (kreatininclearance < 30 ml/min). Nedsatt leverfunktion Dosjustering är inte nödvändig för patienter med milt nedsatt leverfunktion. Läkemedlet kan ackumuleras hos patienter med måttligt till gravt nedsatt leverfunktion (se avsnitt 4.4). 4.3 Kontraindikationer Bikalutamid är kontraindicerat för kvinnor och barn (se avsnitt 4.6).
Överkänslighet mot den aktiva substansen eller mot något hjälpämne som anges i avsnitt 6.1. Samtidig administration av terfenadin, astemizol eller cisaprid med bikalutamid är kontraindicerad (se avsnitt 4.5). 4.4 Varningar och försiktighet Initiering av behandlingen skall göras under direkt övervakning av specialutbildad läkare. Bikalutamid metaboliseras i hög grad i levern. Tillgängliga data indikerar att bikalutamids elimination kan vara långsammare hos patienter med gravt nedsatt leverfunktion och detta kan leda till ökad ackumulering av bikalutamid. Bikalutamid skall därför användas med försiktighet hos patienter med måttligt till gravt nedsatt leverfunktion. Regelbunden kontroll av leverfunktionen är befogad i syfte att upptäcka möjliga leverförändringar. Majoriteten av förändringarna väntas inträffa inom de 6 första månaderna av bikalutamidterapi. Svåra leverskador, ibland fatala, har i sällsynta fall rapporterats med bikalutamid (se avsnitt 4.8). Vid svåra förändringar bör bikalutamidbehandlingen avbrytas. En minskning av glukostolerans har observerats hos män som behandlas med LHRH agonister. Detta kan visa sig som diabetes eller försämrad blodglukostolerans hos patienter med diabetes. Monitorering av blodglukosvärden skall därför övervägas hos patienter som behandlas med bikalutamid i kombination med LHRH-agonister. Bikalutamid inhiberar cytokrom P450 (CYP 3A4). Försiktighet skall därför iakttas vid samtidig administrering av medel som huvudsakligen administreras via CYP 3A4, (se avsnitt 4.3 och 4.5) I sällsynta fall har fotosensitivitetsreaktioner rapporterats hos patienter som tar bikalutamid. Patienter ska rådas att undvika direkt exponering för mycket och/eller starkt solljus eller UV-ljus under behandling med bikalutamid, och användning av solkräm kan övervägas. Om fotosensitivitetsreaktionen är långvarig och/eller svår ska lämplig symtomatisk behandling påbörjas. Androgendeprivationterapi kan förlänga QT-intervallet. Hos patienter med en historia av eller riskfaktorer för QT-förlängning och hos patienter som får samtidig behandling med läkemedel som kan förlänga QT-intervallet (se avsnitt 4.5) bör läkare bedöma nyttan riskförhållande inklusive potentialen för Torsades de pointes före initiering av Bicalutamide Orion 50 mg filmdragerade tabletter. Antiandrogenterapi kan orsaka morfologiska förändringar i spermier. Även om effekten av bikalutamid på spermiens morfologi inte har utvärderats och inga sådana förändringar har rapporterats hos patienter som fått bikalutamid bör patienter och/eller deras partner använda en adekvat preventivmetod under och 130 dagar efter behandling med bikalutamid. Potentiering av effekter av kumarinantikoagulant har rapporterats hos patienter som fått samtidig behandling med bikalutamid, vilket kan leda till ökad PT (protrombintid) och INR (International Normalised Ratio). Vissa fall har associerats med blödningsrisk. Noggrann övervakning av PT/INR rekommenderas och en justering av antikoagulantdosen ska övervägas (se avsnitt 4.5 och 4.8). Bicalutamide Orion 50 mg filmdragerade tabletter innehåller laktos. Patienter med sällsynt hereditär galaktosintolerans, total laktasbrist eller glukos-galaktosmalabsorption bör inte ta detta läkemedel. 4.5 Interaktioner med andra läkemedel och övriga interaktioner Inga farmakologiska eller farmakokinetiska interaktioner har påvisats mellan bikalutamid och LHRH-analoger.
In vitro-studier har visat att (R)-enantiomeren av bikalutamid är en hämmare av CYP 3A4 med mindre hämmande effekter på aktiviteten hos CYP 2C9, 2C19 och 2D6. Även om kliniska studier, där antipyrin användes som markör för P450 (CYP) aktivitet, inte visade någon potential för läkemedelsinteraktion med bikalutamid, ökade midazolams medel exponerig (AUC) med upp till 80 % efter administrering av bikalutamid under 28 dagar. För läkemedel som har ett smalt terapeutiskt index, kan dock en sådan ökning vara relevant. Därför är samtidig användning av terfenadin, astemizol och cisaprid kontraindicerat (se avsnitt 4.3). Försiktighet bör iakttas vid samtidig administrering av bikalutamid med ämnen såsom ciklosporin och kalciumkanalblockerare. Dosminskning kan behövas för dessa läkemedel, i synnerhet om det finns bevis för ökad effekt eller biverkningar. För ciklosporin rekommenderas att plasmakoncentrationer och kliniskt tillstånd noggrant övervakas efter initiering eller avbrytande av bikalutamidbehandling. Försiktighet bör iakttas vid administration av bikalutamid till patienter som tar läkemedel som hämmar oxidationsprocessen, t.ex. cimetidin och ketokonazol. Teoretiskt kan detta leda till ökade plasmakoncentrationer av bikalutamid, vilket skulle kunna kan leda till ökade biverkningar. In vitro-studier har visat att bikalutamid kan tränga undan antikoagulantia av kumarintyp, warfarin, från dess proteinbindningsställe. Det har kommit rapporter om ökad effekt av warfarin och andra kumarinantikoagulanter när dessa administreras samtidigt med bikalutamid. Därför rekommenderas noggrann uppföljning av PT/INR då bikalutamidbehandlingen administreras hos patienter som samtidigt står på kumarinantikoagulant och justeringar av antikoagulantdosen bör övervägas (se avsnitt 4.4 och 4.8). Eftersom androgendeprivation behandling kan förlänga QT-intervallet, bör samtidig användning av Bicalutamide Orion 50 mg filmdragerade tabletter med läkemedel som är kända för att förlänga QTintervallet eller läkemedel kan inducera Torsades de pointes såsom klass IA (t.ex. kinidin, disopyramid) eller klass III (t.ex. amiodaron, sotalol, dofetilid, ibutilid) antiarytmika, metadon, moxifloxacin, antipsykotika etc. noga utvärderas (se avsnitt 4.4). 4.6 Fertilitet, graviditet och amning Bikalutamid är kontraindicerat hos kvinnor och får därför inte ges till gravida eller ammande kvinnor. Fertilitet Reversibel nedsättning av hanars fertilitet har observerats i djurstudier (se avsnitt 5.3). En period av låg fertilitet eller infertilitet bör förutsättas när det gäller män. 4.7 Effekter på förmågan att framföra fordon och använda maskiner Det är inte troligt att bikalutamid påverkar förmågan att köra bil eller använda maskiner. Det bör emellertid noteras att trötthet kan förekomma ibland. Patienter som påverkas bör iaktta försiktighet. 4.8 Biverkningar I detta avsnitt definieras biverkningarna enligt följande: Mycket vanliga ( 1/10); vanliga ( 1/100, < 1/10); mindre vanliga ( 1/1 000, < 1/100); sällsynta ( 1/10 000, < 1/1 000); mycket sällsynta (< 1/10 000), ingen känd frekvens (kan inte beräknas från tillgängliga data). Tabell 1 Biverkningsfrekvenser System/Organklass Frekvens Bikalutamid 50 mg (+ LHRH-analog) Blodet och lymfsystemet Mycket vanliga Anemi Immunsystemet Mindre vanliga Överkänslighetsreaktioner, angioneurotiskt ödem och urtikaria Metabolism och nutrition Minskad aptit
Psykiska störningar Minskad libido, depression Centrala och perifera Mycket vanliga Yrsel nervsystemet Sömnighet Hjärta Ingen känd Myokardinfarkt (dödsfall har rapporterats) a Hjärtsvikt a QT-förlängning (se avsnitt 4.4 och 4.5) frekvens Blodkärl Mycket vanliga Värmevallningar Andningsvägar, bröstkorg Mindre vanliga Interstitiell lungsjukdom b (dödsfall har rapporterats) och mediastinum Magtarmkanalen Mycket vanliga Buksmärta, förstoppning, illamående Dyspepsi, väderspänningar Lever och gallvägar Hud och subkutan vävnad Mycket vanliga Sällsynta Sällsynta Njurar och urinvägar Mycket vanliga Hematuri Reproduktionsorgan och Mycket vanliga bröstkörtel Allmänna symtom och/eller symtom vid administreringsstället Mycket vanliga Hepatotoxicitet, leverförändringar c (däribland hypertransaminasemia, gallstas, gulsot) Leversvikt d (dödsfall har rapporterats) Alopeci, hirsutism/hårväxt, torr hud, pruritus, hudutslag Fotosensitivitetsreaktion Gynekomasti och ömhet i brösten e Erektil dysfunktion Asteni, ödem Smärtor i bröstkorgen Undersökningar Viktökning a Observerad i en farmakoepidemiologisk studie av LHRH-agonister och antiandrogener som används vid behandling av prostatacancer. Risken verkade öka när bikalutamid 50 mg användes i kombination med LHRH-agonister, men ingen ökad risk visades när bikalutamid 150 mg användes som monoterapi vid behandling av prostatacancer. b Listad som biverkan efter genomgång av data från tiden efter att läkemedlet kommit ut på marknaden. Frekvensen har bestämts utifrån incidensen av rapporterade biverkningar med interstitiell lungsjukdom i den randomiserade behandlingsperioden i 150 mg EPC-studien. c Leverförändringar är sällan allvarliga och vanligtvis övergående, upphörande eller förbättras vid fortsatt behandling eller då behandlingen avslutas. d Listad som biverkan efter genomgång av data från tiden efter att läkemedlet kommit ut på marknaden. Frekvensen har bestämts utifrån incidensen av rapporterade biverkningar med leversvikt hos patienter som fått behandling i den öppna bikalutamiddelen av 150 mg EPC-studien. e Kan reduceras vid samtidig kastration. Ökad PT/INR: Redogörelser för att kumarinantikoagulanter interagerar med bikalutamid har rapporterats vid övervakning efter marknadsföring (se avsnitt 4.4 och 4.5). Rapportering av misstänkta biverkningar Det är viktigt att rapportera misstänkta biverkningar efter att läkemedlet godkänts. Det gör det möjligt att kontinuerligt övervaka läkemedlets nytta-riskförhållande. Hälso- och sjukvårdspersonal uppmanas att rapportera varje misstänkt biverkning via: Läkemedelsverket Box 26 751 03 Uppsala www.lakemedelsverket.se 4.9 Överdosering
Erfarenhet av överdosering hos människa saknas. Det finns ingen specifik antidot; behandlingen bör vara symtomatisk. Dialys är sannolikt ej av värde eftersom bikalutamid är starkt proteinbundet och inte återfinns i oförändrad form i urinen. Allmänt stödjande vård med täta kontroller av vitala tecken är indicerad. 5. FARMAKOLOGISKA EGENSKAPER 5.1 Farmakodynamiska egenskaper Farmakoterapeutisk grupp: antiandrogener, ATC-kod: L02BB03 Bikalutamid är en icke-steroid antiandrogen utan andra endokrina effekter. Preparatet binds till androgenreceptorerna, utan att aktivera, och blockerar på detta sätt androgen stimulering. Denna blockering leder till regression av prostatatumörerna. Utsättande av bikalutamid kan hos vissa patienter resultera i antiandrogen withdrawal syndrome. Bikalutamid är ett racemat där den antiandrogena effekten finns nästan uteslutet hos (R)-enantiomeren. 5.2 Farmakokinetiska uppgifter Bikalutamid absorberas väl vid oral administrering. Det finns inga bevis för klinisk relevant effekt av föda på biotillgängligheten. (S)-enantiomeren elimineras snabbt jämfört med (R)-enantiomeren som har en eliminationshalveringstid i plasma på cirka en vecka. Efter regelbunden daglig administreringen är plasmakoncentrationen för (R)-enantiomeren cirka 10 gånger högre på grund av den långa elimineringshalveringstiden jämfört med för (S)-enantiomeren. Plasmakoncentrationen av R-enantiomerern når ca 9 mikrogram/ml vid en daglig dos på 50 mg bikalutamid. Av det totala antalet enantiomerer i plasma vid steadystate är 99 % R-enantiomerern, som har den huvudsakliga delen av den terapevtiska effekten. Farmakokinetiken hos (R)-enantiomeren påverkas ej av ålder, nedsatt njurfunktion eller milt till måttligt nedsatt leverfunktion. Det finns bevis för att (R)-enantiomeren elimineras långsammare från plasma hos patienter med gravt nedsatt leverfunktion. Bikalutamid är starkt proteinbundet (racematet till 96 %, R-enantiomeren > 99 %) och metaboliseras i stor utsträckning (via oxidation och glukuronidering). Metaboliterna elimineras i ungefär samma grad via njurarna och gallan. I en klinisk studie var medelkoncentrationen av (R)-bikalutamid 4,9 μg/ml i sädesvätska hos män som fick bikalutamid 150 mg. Mängden bikalutamid som möjligen skulle kunna överföras till kvinnlig partner vid samlag är låg och beräknas till ca 0,3 μg/kg. Detta är lägre än vad som krävs för att inducera förändringar i avkomma hos försöksdjur. 5.3 Prekliniska säkerhetsuppgifter Bikalutamid är en ren och potent androgenreceptorantagonist hos försöksdjur och människa. Den viktigaste sekundära farmakologiska effekten är induktion av CYP450-beroende mixed function oxidaser i levern. Enzyminduktion har inte observerats hos människa. Förändringar i målorganen hos djur är tydligt relaterade till den primära och sekundära farmakologiska effekten av bikalutamid. Dessa inbegriper involution av androgenberoende vävnader; tyroida follikulära adenom, hyperplasier och neoplasier eller cancer i lever och Leydigceller; störningar i könsdifferentieringen hos avkomma av hankön; reversibel försämring av fertiliteten hos individer av hankön. Genotoxicitetsstudier har inte
visat någon mutagen potential för bikalutamid. Alla biverkningar som har observerats i djurexperimentella studier anses sakna relevans för människa vid indicerad klinisk behandling. 6. FARMACEUTISKA UPPGIFTER 6.1 Förteckning över hjälpämnen Tablettkärna laktosmonohydrat povidon K-29/32 krospovidon (typ A) natriumlaurilsulfat magnesiumstearat Filmdragering laktosmonohydrat hypromellos titandioxid (E 171) makrogol 4000 6.2 Inkompatibiliteter Ej relevant. 6.3 Hållbarhet 5 år. 6.4 Särskilda förvaringsanvisningar Inga särskilda förvaringsanvisningar. 6.5 Förpackningstyp och innehåll 5, 7, 10, 14, 20, 28, 30, 40 50, 56, 80, 84, 90, 98, 100, 140, 200 eller 280 filmdragerade tabletter i blisterkartor (PVC/PE/PVDC/ aluminiumfolie) i kartong. Eventuellt kommer inte alla förpackningsstorlekar att marknadsföras. 6.6 Särskilda anvisningar för destruktion Inga särskilda anvisningar. 7. INNEHAVARE AV GODKÄNNANDE FÖR FÖRSÄLJNING Orion Corporation Orionintie 1 FI-02200 Espoo Finland 8. NUMMER PÅ GODKÄNNANDE FÖR FÖRSÄLJNING 42761
9. DATUM FÖR FÖRSTA GODKÄNNANDE/FÖRNYAT GODKÄNNANDE Datum för det första godkännandet: 2010-08-27 Datum för den senaste förnyelsen: 2015-03-06 10. DATUM FÖR ÖVERSYN AV PRODUKTRESUMÉN 2018-08-22