PRODUKTRESUMÉ 1 LÄKEMEDLETS NAMN Maasol 1,75 mg beredningssats för radioaktivt läkemedel 2 KVALITATIV OCH KVANTITATIV SAMMANSÄTTNING Varje injektionsflaska innehåller: Humant albumin som makroaggregat 1,75 mg Antal partiklar 2,0 x 10 6 ± 15 % Distribution av aggregat 10 100µm Radioisotopen ingår inte i beredningssatsen. Denna innehåller alla icke radioaktiva komponenter som krävs för rekonstituering av teknetium( 99m Tc)albumin lösning för injektion. Hjälpämne med känd effekt: En injektionsflaska innehåller 0,30 mg natrium. För fullständig förteckning över hjälpämnen, se avsnitt 6.1. 3 LÄKEMEDELSFORM Beredningssats för radioaktiva läkemedel 4 KLINISKA UPPGIFTER 4.1 Terapeutiska indikationer Endast avsett för diagnostik. Efter märkning med natriumperteknetat ( 99m Tc) lösning kan produkten användas till: - Pulmonell perfusionsscintigrafi - Som sekundär indikation kan 99m Tc-albumin makroaggregat användas vid venscintigrafi 4.2 Dosering och administreringssätt Dosering Vuxna Rekommenderad aktivitet vid intravenös administrering till en vuxen på 70 kg varierar mellan 37 och185 MBq (1-5 mci). Antalet partiklar per tillförd dos måste ligga i området 60 x 10 3 700 x 10 3. Lungtest kan startas omedelbart efter injektion. Pediatrisk population Användning hos barn och ungdomar måste övervägas noga och baseras på det kliniska behovet samt nytta-riskförhållandet för denna patientgrupp.
Aktiviteten som administreras till barn och ungdomar bör vara en fraktion av aktiviteten till vuxna och beräknas enligt följande formel: Pediatrisk dos (MBq) = Dos till vuxen (MBq) x barnets vikt (kg) 70 kg Även om kroppsvikten är den mest använda faktorn på vilken justering av den administrerade aktiviteten baseras, kan kroppsytan i vissa fall anses vara mera lämplig: Pediatrisk dos (MBq) = Dos till vuxen (MBq) x barnets kroppsyta (m 2 ) 1,73 Administreringssätt Det här läkemedlet ska rekonstitueras innan administrering till patient. För instruktioner om rekonstituering av läkemedlet innan användning, se avsnitt 12. För förberedelse av patient, se avsnitt 4.4. 4.3 Kontraindikationer Överkänslighet mot den aktiva substansen eller mot något hjälpämne som anges i avsnitt 6.1. 4.4 Varningar och försiktighet Överkänslighet eller anafylaktiska reaktioner Om överkänslighet eller anafylaktiska reaktioner inträffar ska administreringen av läkemedlet genast upphöra och intravenös behandling sättas in vid behov. För att möjliggöra omedelbar hantering i akutsituationer måste nödvändiga läkemedel och utrustning, såsom endotrakealtub och respirator, finnas tillgängliga. Speciell försiktighet ska iakttas vid administrering av 99m Tc albumin makroaggregat (MAA) till patienter med signifikant höger-vänstershunt. För att minimera möjligheten till mikroembolism till cerebral och renal cirkulation, ska 99m Tc-MAA ges som långsam intravenös injektion och antalet partiklar reduceras med upp till 50 %. Sådana försiktighetsåtgärder rekommenderas också hos patienter med respiratorisk svikt som komplicerar pulmonell hypertension. Standardåtgärder för att förhindra att infektioner överförs från läkemedel som är tillverkade av humant blod eller plasma inkluderar urval av givare, test av individuella donationer och plasmapooler för specifika infektionsmarkörer samt effektiva tillverkningssteg för inaktivering/eliminering av virus är en del av tillverkningsprocessen. Trots detta kan risken för överföring av infektiösa agens inte helt uteslutas när läkemedel som tillverkats av humant blod eller plasma ges. Detta gäller även nya, hittills okända virus samt andra patogener. Det finns inga rapporter om virusöverföring med albumin som tillverkats enligt Europeiska farmakopéns specifikationer och enligt etablerade processer. Det rekommenderas bestämt att varje gång Maasol ges till en patient ska produktnamn och satsnummer noteras för att upprätthålla en koppling mellan patienten och produktens satsnummer. Individuell nytta-riskbedömning För varje patient måste exponeringen för joniserande strålning vägas mot den förväntade
kliniska nyttan. Tillförd aktivitet måste i varje enskilt fall vara så låg som möjligt för att uppnå avsett diagnostiskt resultat. Nedsatt njur- och leverfunktion Farmakokinetiken hos patienter med nedsatt njur- och leverfunktion har inte undersökts. Pediatrisk population För information om användning hos pediatrisk population, se avsnitt 4.2. Indikationen måste noga övervägas eftersom den effektiva dosen per MBq är högre än hos vuxna (se avsnitt 11). Patientförberedelser Patienten ska ha getts tillräckligt med vätska innan undersökningen påbörjas. Patienten uppmanas att under de första timmarna efter undersökningen urinera så ofta som möjligt för att minska strålningen. Innehållet i injektionsflaskan är endast avsett för beredning av 99m Tc-humanalbumin makroaggregat (MACROSALB) injektion och får inte administreras direkt till patienten utan att preparatet först iordningställts enligt beredningsinstruktionen. Injektionssprutan ska snurras lätt precis före injektionen för att homogenisera innehållet. Blod ska aldrig dras in i sprutan då detta orsakar bildning av små koagelproppar. Särskilda varningar: Detta läkemedel innehåller mindre än 1 mmol natrium (23 mg) per injektionsflaska, d.v.s. är nästintill natriumfritt. Försiktighetsåtgärder med avseende på miljörisker, se avsnitt 6.6. 4.5 Interaktioner med andra läkemedel och övriga interaktioner Förändringar i biologisk distribution av 99m Tc-MAA kan orsakas av olika farmaceutiska produkter. - Farmakologiska interaktioner kan orsakas av kemoterapeutiska agenter, heparin, bronkodilatorer. - Toxikologiska interaktioner kan orsakas av heroin, nitrofurantoin, busulfan, cyclofosfamid, bleomycin, metotrexat, metysergid. - Farmaceutiska interaktioner kan orsakas av magnesiumsulfat. 4.6 Fertilitet, graviditet och amning Kvinnor i fertil ålder Vid administrering av radioaktiva läkemedel till en kvinna i fertil ålder är det viktigt att fastställa om hon är gravid eller inte. En kvinna som har haft en utebliven menstruation ska betraktas vara gravid tills motsatsen har bevisats. Vid osäkerheter om kvinnan är gravid (vid en utebliven menstruation, om menstruationen är väldigt oregelbunden etc.) ska alternativa metoder som inte använder joniserande strålning (om sådana finns) erbjudas. Graviditet Vid radionuklidundersökningar av gravida kvinnor utsätts även fostret för stråldoser. Endast absolut nödvändiga undersökningar bör därför utföras under graviditet, när de sannolika fördelarna vida överstiger de risker som modern och fostret utsätts för.
Amning Innan ett radioaktivt läkemedel administreras till en kvinna som ammar ska det övervägas om det är möjlighet att avvakta med undersökningen tills modern har upphört med amningensamt om det lämpligaste radioaktiva läkemedlet har valts med avseende på utsöndringen av aktivitet i bröstmjölk. Om administreringen till en ammande kvinna anses nödvändig, ska amningen avbrytas under 12 timmar och utpumpad mjölk kasseras. 4.7 Effekter på förmågan att framföra fordon och använda maskiner Inga studier avseende effekter på förmågan att framföra fordon och använda maskiner har utförts. 4.8 Biverkningar För säkerhet beträffande överförbara smittämnen se avsnitt 4.4. Biverkningsfrekvens definieras enligt följande: Mycket vanliga ( 1/10), vanliga ( 1/100 till <1/10), mindre vanliga ( 1/1 000 till <1/100), sällsynta ( 1/10 000 till <1/1 000), mycket sällsynta (<1/10 000) samt ingen känd frekvens (kan inte beräknas från tillgängliga data). Immunsystemet Ingen känd frekvens:. Överkänslighetsreaktioner, inklusive livshotande anafylaxi (bröstsmärta, rigor, kollaps). Överkänslighet vid injektionsstället. Exponering för joniserande strålning kan ha samband med uppkomst av cancer och potentiell risk för utveckling av ärftliga defekter. För diagnostiska nuklearmedicinska undersökningar pekar de aktuella rönen på att dessa biverkningar uppträder med låg frekvens p g a den låga stråldosen. Rapportering av misstänkta biverkningar Det är viktigt att rapportera misstänkta biverkningar efter att läkemedlet godkänts. Det gör det möjligt att kontinuerligt övervaka läkemedlets nytta-riskförhållande. Hälso- och sjukvårdspersonal uppmanas att rapportera varje misstänkt biverkning till (se detaljer nedan). Läkemedelsverket Box 26 751 03 Uppsala www.lakemedelsverket.se 4.9 Överdosering Överdos i den vanliga bemärkelsen (d v s orimlig mängd i vikt) är föga sannolik, men med överdos kan också förstås administrering av mycket stort antal partiklar. Antalet MAA partiklar till en vuxen patient får inte överstiga 1,5 x 10 6. Risker som förmodas vara relaterade till oavsiktlig administrering av för hög radioaktivitet kan reduceras genom ökat vätskeintag och frekvent tömning av urinblåsan.
5 FARMAKOLOGISKA EGENSKAPER 5.1 Farmakodynamiska egenskaper Farmakoterapeutisk grupp: Diagnostiska radiofarmaka ATC-kod: V09EB01 Farmakodynamiska effekter När 99m Tc-MAA administreras i vanliga doser, kan inga farmakodynamiska effekter detekteras varken kliniskt eller/och analytiskt. 5.2 Farmakokinetiska egenskaper Distribution Efter injektion in i ytligt kärl i det venösa cirkulationssystemet, transporteras makroaggregaten med cikulationshastighet till det första kapillärfiltret, dvs. kapillärträdet i det pulmonala artärsystemet. Organupptag Partiklar av albumin makroaggregat går inte igenom lungparenkym (interstitiell eller alveolar), utan blir kvar på kapillärens lumen som det temporärt ockluderar. När pulmonal flödesdistribution är normal, distribueras partiklarna över hela pulmonalområdet enligt fysiologiska gradienter; när flödet är förändrat i något område, distribueras proportionell mindre antal partiklar till detta område. De teknetiummärkta makroaggregaten stannar kvar i lungorna varierande länge, beroende på deras struktur, storlek och antal. Eliminering och halveringstid Hur snabbt som partiklarnas aktivitet klingar av bestäms av en exponentiell regel: de större aggregaten har en längre biologisk halveringstid, men partiklar mellan 5 och 90 µm i diameter har en halveringstid mellan 2 och 8 timmar. Minskningen i pulmonell koncentration orsakas av mekanisk nedbrytning av partiklarna som ockluderar kapillären, vilket stammar från de systo-diastoliska tryckpulseringarna inom själva kapillären. Nedbrytningsprodukterna, som recirkulerar som albumin mikrocolloider, avlägsnas snabbt av makrofager i retikuloentotelialsystemet, dvs i huvudsak i lever och mjälte. Mikrokolloiden metaboliseras vid introduktion av den radioaktiva märkningen ( 99m Tc) in i den systemiska cirkulationen varifrån den avlägsnas och utsöndras i urinen. Nedsatt njur- och leverfunktion Farmakokinetiken hos patienter med nedsatt njur- och leverfunktion har inte undersökts. 5.3 Prekliniska säkerhetsuppgifter Det föreligger en korrelation mellan storleken av MAA och deras toxiska effekter. Patofysiologiska mekanismen som ansvarar för toxicitet har visats vara ökningen av det pulmonella blodtrycket. Med partiklar från 10 till 50 µm i diameter, visar sig de första pulmonella tecknen av toxicitet på hund (t ex takypné) efter injektion av 20-25 mg per kg kroppsvikt. En plötslig ökning av pulmonellt blodtryck har observerats när 20 mg av MAA-partiklar med en diameter mindre än 80 µm injicerats, medan inga signifikanta ändringar av trycket har registrerats med 40 mg av MAA partiklar, med en diameter mindre än 35 µm.
Vid en suspension av MAA upp till 150 µm i diameter förekommer inga ändringar i blodtryck under 10 mg/kg, medan suspensioner med större diameter (upp till 300 µm) förekommer typiska ändringar i blodtryck när doserna överskrider 5 mg/kg. Doser av 20-50 mg/kg orsakar sudden death för andningssvikt. En säkerhetsfaktor av 100 har funnits efter injektion på hund av 14 000 99m Tc-MAA (storlek 30-50 µm). Toxicitetsstudier med upprepad dos på hund visar inga märkbara ändringar i djurens vanliga beteende. Inget tecken på patologiska ändringar i de viktigaste organen har observerats. Det finns inga rapporter i litteraturen om teratogen, mutagen eller carcinogen effekt av den omärkta produkten. 6 FARMACEUTISKA UPPGIFTER 6.1 Förteckning över hjälpämnen Tennkloriddihydrat Vattenfri natriumacetat Poloxamer 6.2 Inkompatibiliteter Då blandbarhetsstudier saknas ska detta läkemedel inte blandas med andra läkemedel förutom de som nämns under avsnitten 6.6 och 12. 6.3 Hållbarhet Beredningssats före rekonstituering: 2 år från tillverkningsdatum. Rekonstituerad produkt måste användas inom 6 timmar efter märkning. Förvaras vid högst 25 ºC. Förvaras i skydd mot kyla. Får ej frysas. 6.4 Särskilda förvaringsanvisningar Beredningssats: Förvaras i kylskåp (2 ºC -8 ºC). För förvaringsanvisningar för färdigberedd produkt, se avsnitt 6.3. Rekonstituerad produkt förvaras i enlighet med gällande nationella regler för radioaktivt material. 6.5 Förpackningstyp och innehåll 10 ml injektionsflaska (Typ 1) försluten med propp av bromobutylgummi och kapsyl av metall. Varje kit innehåller 5 flaskor på en bricka av polystyren och produktresumé, förpackade i pappkartong.
6.6 Särskilda anvisningar för destruktion och övrig hantering Allmän varning Radioaktiva läkemedel får endast tas emot, användas och administreras av behörig personal i för ändamålet avsedda lokaler. Mottagande, förvaring, användning, transport och destruktion omfattas av regler och/eller tillstånd utfärdade av behörig myndighet. Radioaktiva läkemedel ska beredas på ett sätt som uppfyller både strålskyddskrav och kraven på farmaceutisk kvalitet. Lämpliga aseptiska försiktighetsåtgärder ska vidtas. Innehållet i injektionsflaskan är endast avsett för beredning av teknetium( 99m Tc) humanalbumin makroaggregat injektion och ska inte administreras direkt till patienten utan att först beredas. För instruktioner gällande beredning av läkemedlet innan administrering, se avsnitt 12. Om injektionsflaskan skadas vid beredningen av detta preparat ska den inte användas. Administrering ska ske så att risken för kontaminering av läkemedlet, samt risken för bestrålning av användarna, minimeras. Lämpligt strålskydd är obligatoriskt. Innehållet i beredningssatsen är inte radioaktivt före beredning. Efter tillsats av natriumperteknetat ( 99m Tc) måste dock adekvat skärmning av den färdiga beredningen upprätthållas. Administrering av radioaktiva läkemedel medför risk för andra personer att utsättas för extern strålning eller kontaminering från spill av urin, kräkningar etc. Strålskyddsåtgärder ska därför vidtas i enlighet med nationella bestämmelser. Ej använt läkemedel och avfall ska kasseras enligt gällande anvisningar. 7 INNEHAVARE AV GODKÄNNANDE FÖR FÖRSÄLJNING GE Healthcare S.r.l. Via Galeno, 36 20126 Milano Italien 8 NUMMER PÅ GODKÄNNANDE FÖR FÖRSÄLJNING 80032 9 DATUM FÖR FÖRSTA GODKÄNNANDE/FÖRNYAT GODKÄNNANDE 1990-03-02/2009-01-01 10 DATUM FÖR ÖVERSYN AV PRODUKTRESUMÉN 2017-06-01 11 ABSORBERAD DOS OCH EFFEKTIV DOS Teknetium ( 99m Tc) framställs med hjälp av en ( 99 Mo/ 99m Tc)-generator och sönderfaller genom emission av gammastrålning med en medelenergi på 140 kev och en halveringstid på 6,02 timmar till teknetium ( 99m Tc), som kan betraktas som kvasi-stabil. För denna produkt är den effektiva dosekvivalenten från en tillförd aktivitet på 185 MBq typiskt 2,2 msv (för en 70 kg person). Enligt ICRP 80 (1998) är de absorberade stråldoserna hos patienten enligt nedan:
Absorberad stråldos per enhet av tillförd aktivitet (mgy/mbq)) Organ Vuxna 15 år 10 år 5 år 1 år * Binjurar 6,8E-03 8,8E-03 1,3E-02 1,9E-02 3,1E-02 * Urinblåsa, vägg 8,7E-03 1,1E-02 1,4E-02 1,6E-02 3,0E-02 Benytor 5,1E-03 6,4E-03 9,1E-03 1,4E-02 2,6E-02 Hjärna 9,2E-04 1,2E-03 2,0E-03 3,2E-03 5,5E-03 Bröst 5,0E-03 5,6E-03 9,9E-03 1,4E-02 2,1E-02 Gallblåsa 5,6E-03 7,0E-03 1,0E-02 1,6E-02 2,4E-02 Mag-tarmkanalen: Magsäck 3,7E-03 5,2E-03 8,0E-03 1,2E-02 2,0E-02 Tunntarm 2,0E-03 2,6E-03 4,3E-03 6,8E-03 1,2E-02 Tjocktarm 1,9E-03 2,6E-03 4,3E-03 6,9E-03 1,2E-02 Övre tjocktarm 2,2E-03 2,9E-03 5,0E-03 8,3E-03 1,4E-02 Nedre tjocktarm 1,6E-03 2,1E-03 3,3E-03 5,0E-03 9,5E-03 Hjärta 9,6E-03 1,3E-02 1,8E-02 2,5E-02 3,8E-02 Njurar 3,7E-03 4,8E-03 7,2E-03 1,1E-02 1,8E-02 * Lever 1,6E-02 2,1E-02 3,0E-02 4,2E-02 7,4E-02 Lungor 6,6E-02 9,7E-02 1,3E-01 2,0E-01 3,9E-01 Muskler 2,8E-03 3,7E-03 5,2E-03 7,7E-03 1,4E-02 Matstrupe 6,1E-03 7,7E-03 1,1E-02 1,5E-02 2,2E-02 Äggstockar 1,8E-03 2,3E-03 3,5E-03 5,4E-03 1,0E-02 * Bukspottkörtel 5,6E-03 7,5E-03 1,1E-02 1,7E-02 2,9E-02 Röd benmärg 3,2E-03 3,8E-03 5,3E-03 7,2E-03 1,2E-02 Hud 1,5E-03 1,7E-03 2,7E-03 4,3E-03 7,8E-03 * Mjälte 4,1E-03 5,5E-03 8,3E-03 1,3E-02 2,2E-02 Testiklar 1,1E-03 1,4E-03 2,2E-03 3,3E-03 6,2E-03 Tymus 6,1E-03 7,7E-03 1,1E-02 1,5E-02 2,2E-02 Sköldkörtel 2,5E-03 3,3E-03 5,7E-03 9,0E-03 1,6E-02 Livmoder 2,2E-03 2,8E-03 4,2E-03 6,0E-03 1,1E-02 Annan vävnad 2,8E-03 3,6E-03 5,0E-03 7,4E-03 1,3E-02 Effektiv dosekvivalent 1,1E-02 1, 6E-02 2,3E-02 3,4E-02 6,3E-02 (msv/mbq) För en administrerad aktivitet på 185 MBq är den typiska stråldosen till målorganet, lungorna, 12,2 mgy och till de kritiska organen binjurar, urinblåsa vägg, lever, bukspottkörtel, mjälte: 1,26; 1,61; 2,96; 1,04 respektive 0,76 mgy.
12 INSTRUKTION FÖR BEREDNING AV RADIOFARMAKA Uppdrag ska ske under aseptiska förhållanden. Innan injektionsflaskans membran perforeras måste det desinficeras. Lösningen ska dras upp genom korken med en steril engångsnål och steril engångsspruta som ska vara placerad i lämpligt strålskydd eller ett validerat automatiskt beredningssystem. Om injektionsflaskan är skadad ska produkten inte användas. Beredning - Använd aseptisk teknik genomgående - Placera en flaska med MAA i en lämplig skyddsbehållare av bly. - Tillför 4-8 ml 99m Tc-natrium-perteknetat för injektion Ph. Eur. med en radioaktivitet mellan 1480 och 2960 MBq (40 till 80 mci) till flaskan. - Använd inte luftningskanyl. - Släpp ut överskottstrycket i flaskan genom att enkelt dra ut samma volym luft in i sprutan. - Vänd flaskan upp och ner försiktigt några gånger för att albumin makroaggregat ska lösas fullständigt. - Låt flaskan sedan vara i rumstemperatur (15-25 C) i 5 minuter. - Skaka flaskan innan dosen dras upp. - Lämna aldrig beredd produkt så att den kommer i kontakt med luft. Icke-filtrerbar radioaktivitet vid 5 min efter märkning: Membranfilter porstorlek 3µm Volym att filtrera 200 µl Tvättlösning 20 ml natriumklorid inj.vätska Radiokemisk renhetstest kontrolleras vid 5 min efter märkning: Support Varian TLC-SA remsa bredd: 2 cm (±2 mm), längd: 12 cm, ej värmeaktiverad. Mobil fas Metanol: Vatten 85:15 v/v Tidsåtgång 25-30 min R f : 99m Tc-makroaggregerat albumin: 0,0 0,1. Fritt 99m TcO 4- : 0,9±10% Fritt 99m TcO 4- : 5,0 % Procedur för tunnskiktskromatografi: 1. Märk en TLC-SA-remsa tydligt med preparatets ID. Markera startlinjens läge med blyerts på remsans ena långsida, ca 2,5 cm (R f = 0) från dess nedre kant. R f =0 indikerar stället där provet ska appliceras. Gör sedan ytterligare en blyertsmarkering ca 7 cm (R f = 1) från den första. R f = 1 indikerar läget för den mobila fasens front, där den uppåtgående elueringen ska avbrytas. 2. Häll ett 1 cm djupt vätskeskikt av den mobila fasen i ett kromatografikärl. 3. Med en lämplig spruta och kanyl appliceras en droppe (5-10 µl) av preparatet på remsan vid R f = 0. OBS! Droppen ska inte appliceras så att den berör blyertsmarkeringen. 4. TLC-remsan placeras omedelbart i kromatografikärlet. Se då till att provdroppen inte kommer i kontakt med den mobila fasen. Sätt ett tättslutande lock på kärlet. 5. Låt den mobila fasen vandra till frontmarkeringen (R f = 1). Detta tar 25-30 min. Tag ut remsan och låt torka. 6. Scanna remsan i lämplig radiokromatografiscanner.
Tolkning av kromatogram: 99m Tc-makroaggregerat albumin stannar på utgångsläget (R f : 0,0 0,1). Fritt 99m TcO 4 - vandrar med lösningsmedelsfronten (R f : 0,9±10%).