PRODUKTRESUMÉ 1 LÄKEMEDLETS NAMN Accupro comp 10/12,5 mg filmdragerade tabletter Accupro comp 20/12,5 mg filmdragerade tabletter 2 KVALITATIV OCH KVANTITATIV SAMMANSÄTTNING Tabletter 10/12,5 mg Varje tablett innehåller quinaprilhydroklorid motsvarande quinapril 10 mg samt hydroklortiazid 12,5 mg. Tabletter 20/12,5 mg Varje tablett innehåller quinaprilhydroklorid motsvarande quinapril 20 mg samt hydroklortiazid 12,5 mg. För fullständig förteckning över hjälpämnen se avsnitt 6.1. 3 LÄKEMEDELSFORM Filmdragerad tablett Tabletter 10/12,5 mg är rosa, elliptiska och skårade. Tabletter 20/12,5 mg är rosa, triangulära och skårade. 4 KLINISKA UPPGIFTER 4.1 Terapeutiska indikationer Hypertoni, då behandling med ACE-hämmare eller tiaziddiuretikum i monoterapi ej givit tillräcklig effekt. 4.2 Dosering och administreringssätt Dosen anpassas individuellt. Rekommenderad initialdos är 10/12,5 mg dagligen. Dosen justeras därefter beroende på kliniskt svar och kan ökas till 20/25 mg/dygn (2 tabletter à 10/12,5 mg). Vanlig underhållsdos är 10/12,5 mg till 20/12,5 mg givet vid ett doseringstillfälle. Hos patienter som behandlas med diuretika kan symtomatisk hypotension förekomma vid insättandet av Accupro comp. Uppehåll i diuretikabehandlingen rekommenderas därför 2-3 dagar innan behandling med Accupro comp inleds. Om patientens tillstånd ej tillåter detta, bör patienten övervakas under några timmar efter den första dosen Accupro comp getts, tills blodtrycket stabiliserats. Behandlingskontroll Om hypotension inträffar ges vid behov intravenös infusion natriumklorid. Lindrig hypotension föranleder vanligen ej utsättande av Accupro comp, men dosreduktion bör övervägas.
Vid större kirurgiska ingrepp eller under anestesi med medel som ger blodtryckssänkning kan ACE-hämmare blockera bildningen av angiotensin II, sekundärt till kompensatorisk reninfrisättning. Detta kan leda till hypotension, vilken kan korrigeras genom ökning av plasmavolymen. Hos patienter med njurartärstenos har ökning av serumkreatinin och ureavärden observerats vid behandling med ACE-hämmare. Denna ökning är nästan alltid reversibel då ACEhämmaren och/eller samtidig diuretikaterapi utsätts. Vid misstanke om njursjukdom bör serumkreatinin mätas före behandlingens insättande och någon gång under behandlingen. Kontroll av elektrolytbalansen är viktig under behandlingen. På grund av de verksamma beståndsdelarnas olika verkningsmekanismer kan såväl hyper- som hypokalemi förekomma. 4.3 Kontraindikationer Angioödem. Starkt nedsatt njur- och leverfunktion samt manifest gikt. Överkänslighet mot tiazider och närstående sulfonamider samt något annat av innehållsämnena. Anuri. Andra och tredje trimestern av graviditet (se 4.4 Varningar och försiktighet och 4.6 Graviditet och amning). 4.4 Varningar och försiktighet Nedsatt njurfunktion. Bilateral njurartärstenos eller unilateral njurartärstenos vid en kvarvarande njure. Dialyspatienter samt dehydrerade och/eller kraftigt diuretikabehandlade patienter. Samtidig behandling med kaliumsparande diuretika. Aorta- och mitralisklaffstenos. Hjärtsvikt. Diabetes mellitus. Nedsatt leverfunktion eller progredierande leversjukdom, eftersom mindre förändringar i elektrolytbalansen kan utlösa koma. Möjligheten av exacerbationer eller aktivering av SLE bör beaktas. Kraftigt ökad risk för anafylaktoida reaktioner har iakttagits vid samtidig användning av ACEhämmare och högpermeabla dialysmembran, hemofiltration, LDL-aferes och hyposensibilisering med geting- eller bigift. Symtomatisk hypotension kan uppträda hos hypertonipatienter, framför allt hos de som på grund av diuretikaterapi, saltrestriktion, dialys, diarré eller kräkningar har minskad blodvolym. Patienten bör uppmanas att rapportera hypotensiva symtom. Kaliumsupplement och kaliumsparande diuretika kan öka risken för hyperkalemi och bör ej ges samtidigt med Accupro comp. En torr ihållande hosta kan induceras av ACE-hämmare. Hostan försvinner vid utsättande av läkemedlet. Klinisk erfarenhet av behandling med Accupro comp hos barn saknas. Graviditet Behandling med ACE-hämmare bör inte påbörjas under graviditet. Om inte fortsatt behandling med ACE-hämmare anses nödvändig, bör patienter som planerar graviditet, erhålla alternativ behandling där säkerhetsprofilen är väl dokumenterad för användning under graviditet. Vid konstaterad graviditet bör behandling med ACE-hämmare avbrytas direkt och, om lämpligt, bör en alternativ behandling påbörjas (se avsnitt 4.3 och 4.6). 4.5 Interaktioner med andra läkemedel och övriga interaktioner Quinapril interagerar med följande läkemedel: Kombinationen bör undvikas
Tetracykliner: Accupro comp innehåller magnesium som bildar chelatkomplex med tetracykliner och därmed försämrar deras absorption. Kombinationen kan kräva dosanpassning Furosemid: Studier på patienter med kronisk hjärtinsufficiens visar att kaptopril (och sannolikt andra ACE-hämmare) minskar den diuretiska och natriuretiska effekten av furosemid. Insuliner, metformin och sulfonureider: Samtidig behandling med ACE-hämmare och antidiabetika kan leda till förstärkt hypoglukemisk effekt med risk för hypoglukemi. Denna effekt är mest uttalad i början av behandlingen samt hos patienter med nedsatt njurfunktion. Litium: Erfarenheten talar för att ACE-hämmare kan minska litiumclearance via natriures. Täta kontroller av serumlitium rekommenderas vid samtidig behandling med litium och ACEhämmare. Spironolakton: I kombination med ACE-hämmare kan spironolakton framkalla en dosberoende hyperkalemi. Icke-steroida antiinflammatoriska/antireumatiska medel, NSAID: Risken för försämrad njurfunktion och eventuellt njurinsufficiens kan vara ökad vid samtidig behandling med ACEhämmare och NSAID på patienter med nedsatt njurfunktion. Dessutom kan den antihypertensiva effekten av ACE-hämmare minskas av NSAID. Detta gäller även COX-2- hämmare. Övriga interaktioner Acetylsalicylsyra: I modellstudier på patienter med svår hjärtsvikt hämmade 350 mg acetylsalicylsyra effekterna av 10 mg enalapril. Studien antyder att det kan vara olämpligt att ge läkemedel som hämmar prostaglandinsyntesen till patienter som behandlas med ACEhämmare p.g.a. hjärtsvikt. Hydroklortiazid interagerar med följande läkemedel: Kombinationen kan kräva dosanpassning Digitalisglykosider: Inducerad hypokalemi kan förstärka digitaliseffekten (intoxikationsrisk). Sotalol: Hypokalemi vid tiazidterapi anses öka risken för sotalolutlöst arytmi (synkope, förlängd QT). Kolestyramin och kolestipol: I en studie på sex friska män minskade 24-timmarsutsöndringen av hydroklortiazid med 85% efter administrering av kolestyramin och med 43% efter samtidig administrering av kolestipol. Medlen bör ges med flera timmars mellanrum. Icke-steroida antiinflammatoriska/antireumatiska medel, NSAID: Antiflogistika av NSAIDtyp har visats kunna motverka den diuretiska effekten av furosemid resp. bumetanid, möjligen
via hämning av prostaglandinsyntesen. De kan även motverka den antihypertensiva effekten av tiazider. Litium: Tiazider minskar njurutsöndringen av litium vilket kan medföra stigande plasmahalt vid oförändrad litiumdosering. 4.6 Graviditet och amning Graviditet: ACE-hämmare bör inte användas under graviditetens första trimester (se avsnitt 4.4). ACEhämmare är kontraindicerat under graviditetens andra och tredje trimester (se avsnitt 4.3 och 4.4). Epidemiologiska data rörande risk för fosterskada efter användning av ACE-hämmare under graviditetens första trimester är inte entydiga, en något ökad risk kan inte uteslutas. Om inte fortsatt behandling med ACE-hämmare anses nödvändig, bör patienter som planerar graviditet, erhålla alternativ behandling där säkerhetsprofilen är väl dokumenterad för användning under graviditet. Vid konstaterad graviditet bör behandling med ACE-hämmare avbrytas direkt och, om lämpligt, bör en alternativ behandling påbörjas (se avsnitt 4.3 och 4.4). Det är känt att behandling med ACE-hämmare under andra och tredje trimestern kan inducera human fostertoxicitet (nedsatt njurfunktion, oligohydramnios, hämning av skallförbening) och neonatal toxicitet (njursvikt, hypotoni, hyperkalemi). (Se avsnitt 5.3). Om exponering för ACE-hämmare förekommit under graviditetens andra trimester rekommenderas ultraljudskontroll av njurfunktion och skalle. Spädbarn vars mödrar har använt ACE-hämmare bör observeras noggrant med avseende på hypotoni (se avsnitt 4.3 och 4.4). Tiazider och tiazidbesläktade diuretika kan ge upphov till elektrolytrubbningar. Fall av neonatal trombocytopeni har beskrivits. Amning: Hydroklortiazid passerar över i modersmjölk i sådana mängder att risk för påverkan på barnet föreligger även med terapeutiska doser. Laktationen kan hämmas. Quinapril passerar över i modersmjölk. Försiktighet bör iakttagas då Accupro comp ges till kvinnor som ammar. 4.7 Effekter på förmågan att framföra fordon och använda maskiner Quinapril kan, speciellt vid inledning av behandling, ha effekt på förmågan att framföra fordon och använda maskiner. 4.8 Biverkningar I nedanstående tabell är alla biverkningar presenterade efter klassificering av organsystem och frekvens (vanliga ( 1/100, <1/10), mindre vanliga ( 1/1000, <1/100) samt sällsynta ( 1/10000, <1/1000). Organsystem Biverkningar
Blodet och lymfsystemet Centrala och perifera nervsystemet Ögon Andningsvägar, bröstkorg och mediastinum Magtarmkanalen Njurar och urinvägar Hud och subkutan vävnad Muskuloskeletala systemet och bindväv Endokrina systemet Metabolism och nutrition Blodkärl Allmänna symtom och/eller symtom vid administreringsstället Immunsystemet Lever och gallvägar Leukopeni, agranulocytos, trombocytopeni, aplastisk anemi, hemolytisk anemi. Huvudvärk, yrsel. Parestesier. Neuropati. Dimsyn. Hosta. Bronkospasm, förvärrad astma, respiratorisk distress inkluderande pneumoni och lungödem. Illamående, kräkningar. Anorexi, dyspepsi, magsmärtor, diarré, förstoppning. Smakförändringar, intestinalt angioödem. Stegring av halten urinsyra i serum. Nedsatt njurfunktion, interstitiell nefrit. Exantem, fotosensibilitet. Angioödem med svullnad av ansikte, läppar, tunga, svalg. Vaskuliter, purpura. Myalgi, artralgi. Hyperglykemi. Hypomagnesemi, hyponatremi, hyperkalcemi, hypokloremisk alkalos, hypofosfatemi. Ortostatiska effekter inklusive hypotension Synkope, postural hypotension. Svaghet, trötthet. Asteni. Feber. Anafylaktisk reaktion. Pankreatit, leverpåverkan, hepatit, intrahepatisk gallstas.
Reproduktionsorgan och bröstkörtel Psykiska störningar Impotens. Nedstämdhet, förvirring, sömnstörningar. Undersökningar: Förhöjda serumkreatinin- och ureavärden har iakttagits. 4.9 Överdosering Quinapril: Symtom på överdosering med ACE-hämmare kan vara blodtrycksfall, reflektorisk takykardi, palpitationer, eventuellt bradykardi. Yrsel, oro, medvetandepåverkan. Hosta. Hyperventilation. Hyponatremi, hyperkalemi. Njurpåverkan. Behandling: Om befogat ventrikeltömning, kol. Vid blodtrycksfall sänkt huvudända och intravenös vätsketillförsel med rikligt natrium. Vid behov tillägg av vasopressor, t.ex. dopamin- eller noradrenalininfusion. Vid otillräckligt svar kan angiotensinamid prövas. Naloxon har också rapporterats häva blodtrycksfall. I övrigt symtomatisk behandling. Hydroklortiazid: Toxicitet: Begränsad erfarenhet av överdosering. 25-50 mg till småbarn (2-3 år) samt 1 g till vuxen gav lindrig intoxikation. Symtom på överdosering med hydroklortiazid kan vara vätske- och elektrolytrubbningar, törst, dehydrering, metabolisk alkalos. Initialt polyuri, vid stora vätskeförluster oliguri, anuri. Sekundärt till vätske- och elektrolytförlusterna huvudvärk, förvirring, yrsel, muskelsvaghet, parestesier, eventuellt koma och kramper, ortostatisk hypotension, synkope, EKGförändringar, arytmier. Illamående, kräkningar, buksmärtor. Behandling: Om befogat ventrikeltömning, kol. Rehydrering, justering av elektrolyt- och syrabasbalans. Kontinuerlig EKG-bevakning vid kraftig dehydrering/elektrolytrubbning. Övrig symtomatisk terapi. 5 FARMAKOLOGISKA EGENSKAPER 5.1 Farmakodynamiska egenskaper Farmakoterapeutisk grupp: ACE-hämmare och diuretika, ATC-kod: C09BA06 Accupro comp är en fast kombination av ACE-hämmaren quinapril och ett diuretikum, hydroklortiazid. Samtidig administrering av quinapril och hydroklortiazid ger större sänkning av blodtrycket än de båda substanserna givna var för sig som monoterapi. Quinapril kan liksom övriga ACE-hämmare motverka den kaliumförlust som är förenad med hydroklortiazid. Quinapril är en prodrug som hydrolyseras till den aktiva metaboliten quinaprilat, en potent långverkande hämmare av angiotensin converting enzyme (ACE) i plasma och vävnad. ACE katalyserar omvandlingen av angiotensin I till angiotensin II, som har en starkt kärlkontraherande effekt. Hämning av ACE innebär sänkta halter av angiotensin II och
aldosteron. Sannolikt hämmas även nedbrytningen av bradykinin. I kliniska studier har quinapril visat sig vara lipidneutralt och har ingen negativ verkan på glukosmetabolismen. Quinapril minskar det totala perifera och renala kärlmotståndet. Njurgenomblödningen och glomerulusfiltrationen förblir vanligen oförändrad. Quinaprilat ger blodtryckssänkning i liggande, sittande och stående ställning. Maximal blodtryckssänkande effekt erhålls efter 2-4 timmar vid rekommenderade doser. Hos vissa patienter uppnås maximal sänkning av blodtrycket först efter 2-4 veckors behandling. Regress av vänsterkammarhypertrofi har observerats för quinapril i experimentella modeller av hypertension på djur. Morbiditets- /mortalitetsdata saknas. Hydroklortiazid är ett tiaziddiuretikum med blodtryckssänkande effekt, som dosberoende ökar utsöndringen av salt och vatten, genom att hämma resorptionen av natrium och klorid i njurtubuli. Natriuresen orsakar en sekundär utsöndring av kalium och bikarbonat. Behandlingen kan även leda till ökad utsöndring av magnesium, varvid kaliumupptaget försvåras. Således kan magnesium behöva tillföras vid terapiresistent hypokalemi. Utsöndringen av kalcium minskar. Den blodtryckssänkande effekten orsakas initialt av reduktion av plasmavolymen och därmed sänkning av hjärtminutvolymen. Vid fortsatt behandling beror blodtryckssänkningen huvudsakligen på en minskning av den perifera kärlresistensen. 5.2 Farmakokinetiska egenskaper Vid administrering av Accupro comp förändras inte biotillgängligheten av vare sig quinapril eller hydroklortiazid jämfört med samtidig administrering av quinapril och hydroklortiazid. Quinapril: Biotillgängligheten för den aktiva metaboliten quinaprilat är 30-40% av given peroral dos av quinapril. Maximal plasmakoncentration uppnås efter ca 2 timmar. Absorptionen av quinapril påverkas inte av samtidigt födointag, men ett extremt högt fettinnehåll i födan kan försämra upptaget. Proteinbindningsgraden i plasma är ca 97%. Quinaprilat har vid upprepad tillförsel en halveringstid på 3 timmar. Steady-state uppnås inom 2-3 dygn. Quinaprilat utsöndras i huvudsak i oförändrad form via njurarna. Clearance är 220 ml/min. Hydroklortiazid: Biotillgängligheten är 60-80%. Diuretisk effekt ses inom 2 timmar efter given dos, och är som störst efter ca 4 timmar. Effekten varar i 6-12 timmar. Hydroklortiazid utsöndras i oförändrad form via njurarna. Halveringstiden i plasma är i genomsnitt 10 timmar. Förlängd halveringstid och ökad koncentration av quinaprilat i plasma uppträder hos patienter med nedsatt njurfunktion. Hos patienter med gravt nedsatt leverfunktion ses sänkt quinaprilatkoncentration p.g.a. hämmad hydrolys av quinapril. Halveringstiden för hydroklortiazid förlängs hos patienter med nedsatt njurfunktion. 5.3 Prekliniska säkerhetsuppgifter Det finns inga prekliniska data avseende allmäntoxicitet och reproduktionseffekter som är relevanta för säkerhetsbedömningen utöver de som är inkluderade under andra rubriker i produktresumén.
Quinapril uppvisade en svag genotoxisk aktivitet in vitro, vilken bedöms vara av liten biologisk signifikans. Inga genotoxiska effekter sågs i utförda in vivo studier. Gängse långtidsstudier avseende karcinogenicitet för quinapril har inte visat några särskilda risker för människa. Inga studier rörande genotoxicitet och karcinogenicitet för kombinationen (quinapril/hydroklortiazid) har utförts. 6 FARMACEUTISKA UPPGIFTER 6.1 Förteckning över hjälpämnen Tabletter 10/12,5 mg och Tabletter 20/12,5 mg innehåller: laktosmonohydrat, magnesiumsubkarbonat (tungt), magnesiumstearat, krospovidon, povidon, hypromellos, hydroxipropylcellulosa, makrogol 400, candelillavax, titandioxid (E 171), röd och gul järnoxid (E 172). 6.2 Inkompatibiliteter Ej relevant. 6.3 Hållbarhet 3 år. 6.4 Särskilda förvaringsanvisningar Inga särskilda förvaringsanvisningar. 6.5 Förpackningstyp och innehåll Tabletter 10/12,5 mg: Blisterförpackning om 30 resp. 100 tabletter. Tabletter 20/12,5 mg: Blisterförpackning om 100 tabletter. 6.6 Särskilda anvisningar för destruktion och övrig hantering Inga särskilda. 7 INNEHAVARE AV GODKÄNNANDE FÖR FÖRSÄLJNING Pfizer AB 191 90 Sollentuna 8 NUMMER PÅ GODKÄNNANDE FÖR FÖRSÄLJNING Tabletter 10/12,5mg: 11859 Tabletter 20/12,5 mg: 11860 9 DATUM FÖR FÖRSTA GODKÄNNANDE/FÖRNYAT GODKÄNNANDE 1993-06-29 / 2008-06-29 10 DATUM FÖR ÖVERSYN AV PRODUKTRESUMÉN 2008-11-03