3SEMINARIUM: STERILA LÄKEMEDEL, ÖGONLÄKEMEDEL OCH ISOTONI Del A: Förbered frågorna hemma. Arbeta gärna i grupp. Frågorna redovisas i samband med seminariet. Del B: Läs igenom och försök förstå principen för hur man gör isotoniberäkningar. Försök att lösa uppgifterna som ges efter exemplen.
Del A 1. Redogör för från vilken typ av beredning följande FASS-texter är hämtade. Motivera ditt val med utgångspunkt från innehållsämnena. Du ska även kunna ange innehållsämnenas funktion. OBS! Det finns även med läkemedel som ej tillhör gruppen sterila läkemedel, vilka är det? För dessa behöver du ej specificera vad de är för beredning och ej heller innehållsämnenas funktion. a. Pilocarpin.chlorid. 20 mg Aktiv substans benzalkon. chlorid. 0.1 mg Konserveringsmedel hypromellos. q.s. Viskositet acid. boric. q.s. Isotonimedel aqua steril. q.s. Lösningsmedel Beredning är ögondroppar. Aktiva substansen är medel mot glaukom. Varför har vi konserveringsmedel? Substansen i sig är inte tillräcklig antimikrobiell. Med konservering kan beredningen användas som flerdos. Varför har vi ett vikositethöjande ämne i beredningen? För att öka kontakt tiden mellan dropparna och hornhinnan vilket ger en förlängd verkningstid. b. Tropicamid. 5 mg Aktiv substans benzalkon. chlorid. 0.1 mg Konserveringsmedel natr. chlorid. q.s. Isotonimedel natr. edetat. q.s. Metalkomplexbildare/konserveringsmedel acid. hydrochlorid. ad ph 5.5 ph inställning aqua steril. q.s. Lösningsmedel Beredningen är ögondroppar. Aktiva substansen är en antimuskarin som förlamar musklerna runt pupillen så at pupillen utvidgas. Varför har vi ett ämne för ph inställning? Inställning av ph i ögondroppar görs oftast för att stabilisera läkemedlet. I detta fall är ph mindre än fysiologisk ph. Tropicamid har pka =5 och 15 isoelektrisk punkt vid ~ph 10. Tropicamid har dålig löslighet i vatten, så den låga ph är för att öka lösligheten (laddat form). Vad är ph av tårvätskan i ögat? ph 7.4. Vid fysiologisk ph på 7.4 vill en mindre del av tropicamid vara laddat och ge en högre permeabilitet. c. Kloramfenikol 5 mg Aktiv substans Fenylkvicksilvernitrat (Hg) 22 µg Konserveringsmedel
Borsyra. q.s. Isotonimedel Borax q.s. ph-inställning/isotonimedel Sterilt vatten q.s. Lösningsmedel Beredningen är ögondroppar (Chloromycetin). Aktiva substansen är ett antibiotika. Konserveringsmedel indikerar flerdos. d. ----------- 2.5 mg ethanol 2.1 mg glycerol 0.4. constit. q.s. aroma q.s. metegin, propagin q.s. aqua. purif. ad 1 ml Renat vatten ej sterilt Icke sterilt läkemedel hostmedicin. e. Oximetazolinhydroklorid 0.5 mg Natriumedetat q.s. Natriumdivätefosfatdihydrat q.s. Dinatriumvätefosfatdihydrat q.s. Natriumklorid q.s. Renat vatten till 1 ml Renat vatten ej sterilt Icke sterilt läkemedel nässpray. f. naloxon.hydrochlorid. 0.02 mg Aktiv substans natr. chlorid 9.0 mg. Isotonimedel acid. hydrochlor. q.s. ph inställning aqua ad inject. ad 1 ml Sterilt vatten för injektion Injektions/infusionsvätska vid förgiftning (överdosis av opioider). Varför använder saltsyra till ph-inställning i detta tillfälle? Oftast är ph-inställningen i injektionsvätskor gjort med saltsyra och natriumklorid för att uppnå en obuffrad lösning. Skulle ph avviker från fysiologisk ph vållar vätskan inte obehag. ph är 3.1-4.5.
2. Vilka principer för att öka transporten över hornhinnan har använts i följande ögonberedningar? Läs produktinformationen i FASS. a) Chloromycetin, ögonsalva Antibiotikum (kloramfenikol) Appliceras innanför det nedre ögonlocket. Innehåller vaselin och flytande paraffin salvbaser Salvbaser ökad viskositet ökad kontakt tid med hornhinnan + skjöls inte bort av tårvätskan lika lätt som lösning (ögondroppar) - Risk för filmbildning på ögat nedsatt synskärpa och obehag b) Blocadren Depot, ögondroppar Beta-blockerar (timolol) minskar trycket i ögat Innehåller: timololmaleat = aktiv substans heteropolysackarid av gellangummi = förtjockningsmedel mannitol = isotonimedel trometamol = isotonimedel bensododeciniumbromid = konserveringsmedel sterilt vatten polysackariderna ökar viskositeten (får en gel-lik konsistens vid kontakt med ögat) som ökar kontakttiden med hornhinnen. c) Xalatan, ögondroppar Medel mot glaukom Innehåll: latanoprost = aktiv medel Bensalkoniumklorid = konserveringsmedel Natriumklorid = isotonimedel Natriumdivätefosfatmonohydrat = isotonimedel Vattenfri dinatriumfosfat = ph-buffer Sterilt vatten Latanoprost är en prodrug som aktiveras vid hydrolys till sin syraform. Syraformen är en prostaglandin analog som binder agonistisk till prostanoid FP receptoren som sänker trycket i ögat. Prodruget absorberas bättra över hornhinnan.
3. Figuren visar koncentrationen i kammarvattnet mot beredningens ph för två olika substanser: 1) Pilokarpin (en svag bas) 2) OJR 571 (en läkemedelskandidat som är oladdad över hela ph-intervallet) a) Beskriv och förklara ph-beroendet för OJR 571. OJR 571 är neutral för alla ph vilket betyder att koncentrationen i kommarvattnet endast påverkas av tåraproduktionen och status av epitelet. Vid låg ph =1 påverkar (skadar) det sura miljö epitelet som ger en ökad absorption, varför koncentrationen i kammarvattnet är hög. Vid ph < 7.4 är ögat irriterat och försöker utspädda lösningen vid att öka tåraproduktionen. Detta minskar adsorptionen av ORJ 571. Ju högre ph blir, ju mindre bliver irritationen i ögat och tårflödet minskar, varför vi ser en ökning av kammarvattenkoncentrationen med ph i detta intervall. Vid ph runt fysiologisk ph 7.4 mår ögat bra, och absorptionen är maximal varför vi ser ett peak i kammarvattenkoncentrationen. Vid ph > 7.4 blir ögat igen irriterat och försöker kompensera ved att öka tårflödet. Detta resulterar i minskat absorption och koncentration i kammervattnet faller. b) Förklara skillnaderna i absorption mellan pilokarpin och OJR 571. Pilokarpin är en svar bas med pka = 6.78. Svaga baser blir oladdad når ph ökas. Oladdade substanser tas lättare över epithelet. Vid låg ph (< 7.4) är ögat irriterat och samma som ORJ571 händer - ökat tårflöde minskar absorptionen vilket minskar koncentration in kammarvattnet. Men när ögat börjar bli irriterat igen vid ph > 8, är pilokarpin stort sett nu oladdad vilket ger en bättre absorption. Kombinationen av bättre absorption och ökat tårflöde som följa av irritation resulterar i ett platå istället för ett fall i koncentration som för ORJ571.
4. Sterilisering Hur steriliseras nedanstående beredningar/material lämpligast? Hur Mekanism När Ångsterilisering Torrsterilisering Gassterilisering Strålning (Autoklavering) 1:a hand 2:a hand Sista utväg Ånga kondenserar Hög värme lång tid. Etylenoxid toxisk + värme till material. Längre och varmare explosionsrisk Ånga in gammal luft än ångsterilisering Svår men effektiv ut Konstant temp och tryck i bestämd tid Denaturerar protein/dna/rna hos m.o. Vattenlösningar O/w-emulsioner Förpackningsdelar Kläder Oxidation av m.o. Värmetåligt mtrl och substans (Glas, Metall, Olja, Torra produkter) Utrustning Behållare, Tomma flaskor/ampuller Alkylerar protein/dna/rna hos m.o. hämmar reduceringsprocess Värme ochstrålningsinstabil produkt Engångsartiklar Plastartiklar Ej LM Beta sterilisera ytor Gamma höga, stora förpackningar (stort inträngningsdjup) Protein Enzym Vitaminer Antibiotika Kanyler Latexhandskar Engångsartiklar i plast Förpackningsmaterial a) Oljelösning i ampuller för intramuskulär administrering. Ingående läkemedelssubstanser tål värmebehandling. Torr värma (dry heat). b) Injektionsvätska med nedanstående komposition: Desmopressinacetat 4 g Natr.chlor. 9 mg Acid. hydrochlor. q.s. Chlorobutol 5 mg Aqua ad inject ad 1 ml Injektionsvätskor kan i vanlig fall steriliseras med ångsterilisering eller aseptisk tillverkning (filteration). Men Desmopressin är ett peptid vilket är värmeinstabil. Här går det alltså inte att använda ångsterilisering. Istället måste det användas aseptisk tillverkning (filtration). Etyloxidgas används inte till peptider då risk för alkylering föreligger. H2O-lösningar skall inte strålas och vattenlösningar i slutna kärl är heller inte lämpliga för torrsterilisering pga hög temp bildas ånga i kärlet risk för sprängning. Dessutom är peptidet som sagt värmekänslig. Etyloxidgas används inte till peptider då risk för alkylering föreligger.
Aseptisk tillverkning är det enda alternativet, där man utgår från så rena råvaror som möjligt. Sterilfiltrering (<0,22 µm partikelstorlek). c) Injektionsflaskor (tomma) Torrsterilisering eller Autoklaving: Det billigaste alternativet väljs. d) Filter för membranfiltrering Engångs: Dessa är försteriliserade med strålning och gas. Flergångs: Kan autoklaveras. Torrsterilisering funkar ej med plast (smälter)! 5. Avdödning av mikroorganismer D-värdet (Decimal reduction time) anger den tid det tar för en viss process att reducera antalet levande mikroorganismer med 90%, dvs med en log-enhet. a) Följande tabell anger D-värdet för process 1-4 vid temperaturen 120 C. Vilken process är den mest effektiva? Process D-värde (min) 1 1,5 2 2,0 3 3,0 4 1,0 Process 4 har kortesta tiden (D-värde) vilket betyder den är den mest effektiva steriliseringsprocessen. b) Titta på figurerna på nästa sida och besvara följande fråga: Vilken bakterie är mest känslig för: Strålbehandling B Värmebehandling A c) Om du vet att risken är stor att bakterie A finns med i din beredning när du ska sterilisera den, vilken av de två behandlingarna väljer du, dvs vilken av behandlingarna är mest
effektiv ur avdödningssynpunkt? (Utgå från att de ingående substanserna i din beredning tål de olika behandlingarna.) Värmebehandling: D-värde för A ~ 5 Strålbehandling: D-värde för A ~ 15min. Värmebehandling är bäst. d) Utläs ur figuren för värmebehandling det ungefärliga D-värdet för alla tre bakterierna. a. 5 min b. 12 min c. 20 min
Galenisk och fysikalisk farmaci R4
Del B Isotona vätskor Definition: Med en isoton vätska förstås en vätska, som har samma eller ungefär samma osmotiska tryck som blod, tår- och vävnadsvätska. En 0.9% natriumkloridlösning, en 1.6% kaliumnitratlösning och en 3.9% natriumsulfatlösning är isotona med blod, tår- och vävnadsvätska och har en fryspunktsnedsättning på 0.52 C. Beredning av isotona vattenlösningar När det föreskrivs att en vattenlösning skall göras isoton, tillsätts natriumklorid i sådan mängd som kan beräknas med hjälp av nedanstående tabell. För ämnen, som utfälls av natriumklorid, anges i tabellen motsvarande mängd natriumsulfat. Vissa ögondroppar görs isotona med hjälp av kaliumnitrat.
Isotonitabell I II Acidum boricum 0.48 52 Aethylendiamini hydras 0.44 48 Aluminii kalii sulfas (Alumen) 0.15 16 Argenti nitras 0.33* 36 Carbacholini chloridum 0.33 36 Chloramphenicolum 0.10 10 Cocaini hydrochloridum 0.14 15 Ephedrini Hydrochloridum 0.28 30 Homatropini hydrabromidum 0.16 17 Natrii boras (Borax) 0-1.0% 0.43 47 över 1.0% 0.36 39 Natrii pyrosulfis 0.66 72 Physostigmini salicylas 0.16 17 Pilocarpini chloridum 0.22 23 Promethazini hydrochloridum 0-2.0% 0.14 15 2.1-4.0% 0.10 10 Resorcinolum 0.27 29 Scopolamini hydrobromidum 0.11 11 Synstigmini bromidum 0.19 20 Theophyllinum monohydricum 0.09 9 Zinci sulfas 0.12 12 * Motsvarar 0.59 g kalii nitras
Hjälplösningar avsedda för beredning av ögondroppar Benämning Komposition Aqua conservans isotonica AKS Metagin. 0.04 Propagin. 0.02 Natr. chlorid. 0.9 Aq. steril. ad 100 Aqua conservans AKS Metagin. 0.04 Propagin. 0.02 Aq. steril. ad 100 Dil. acidi borici 2% isoton, AKS Acid. boric. 2.0 kons. med 0.5% fenetanol Phenetanol 0.5 Aq. steril. ad 100 Dil. phenetanoli 0.5% AKS Phenetanol 0.5 Aq. steril. ad 100 Dil. acidi borici 2% isoton, AKS Acid. boric. 2.0 kons. med metagin & propagin Metagin. 0.04 Propagin. 0.02 Aq. steril. ad 100 Dil. acidi borici 2% isoton, AKS Acid. boric 2.0 sine conservans Aq. steril. ad 100 Dil. natrii chloridi isoton. AKS Natr. chlorid 0.9 Aq. steril. ad 100 Dil. kalii nitras sine conservans Kal. nitr. 1.6 AKS Aq.steril ad 100 Aqua sterilisata Nord SLS Aq. steril 100 ACL:s rekommendationer för dessa lösningar: De lösningar, som ej är konserverade får endast användas 1 vecka efter brytningsdatum, övriga 2 månader.
Beräkningsexempel I kolumn I i isotoni-tabellen anges det antal g natriumklorid, som 1 g av ifrågavarande ämne ersätter i osmotiskt avseende. Med hjälp av dessa värden beräknas hur många g natriumklorid, som behöver tillsättas, för att en lösning skall bli isoton (motsvarande 0.9% natriumkloridlösning). Schematiskt kan beräkningen gå till enligt följande: 1. Räkna först ut hur mycket natriumklorid substansen ersätter i osmotiskt avseende. 2. Därefter uträknas hur mycket natriumklorid ytterligare som krävs för att erhålla en isoton lösning. 3. Tillsätt vatten till avsedd slutmängd. Exempel: Oculoguttae pilocarpini 3% 10 g (konserveras med 0.04% metagin + 0.02% propagin). 1. Till 3 x 10 = 0.3 g pilokarpinklorid skall sättas 100 0.9 x 10-0.3 x 0.22 = 0.024 g NaCl, för att lösningen skall bli isoton 100 2. Därefter tillsätts Aqua conservans ad 10 g. I kolumn II anges det antal g vatten, som med 1 g av ifrågavarande ämne ger isoton lösning. Beredningen inställs på föreskriven styrka genom ytterligare tillsats av isoton lösning. Till injektionsvätskor användes vanligen 0.9% natriumkloridlösning som spädningsmedel. Framställning av ögondroppar utförs enklast efter följande schema: 1. Till substansen sätts så mycket vatten (t.ex. Aqua sterilisata eller Aqua conservans) att isoton lösning erhålls. 2. Till denna lösning sätts så mycket isotont lösningsmedel, t.ex. Diluendum natrii chloridi isotonicum eller Aqua conservans isotonica att avsedd mängd ögondroppar erhålls. Exempel: Oculoguttae pilocarpini 3% 10 g (konserveras med 0.04% metagin + 0.02% propagin). 1. Till 3 x 10 = 0.3 g pilokarpinklorid skall sättas 0.3 x 23 = 6.9 g 100 Aqua conservans, för att isoton lösning skall erhållas. 2. Därefter tillsätts Aqua conservans isotonica ad 10 g (= 2.8 g).
Uppgifter Hjälp: Tänk stegvis enligt följande når kolumn 1 användas: 1. Vilken faktisk mängd (g) av respektive komponent skall tillsättas? 2. Vilken mängd NaCl motsvarar varje komponent, och hur mycket motsvarer de totalt tillsammans? 3. Hur mycket NaCl skulle jag tillsätta om jag inte hade något bidrag från övriga komponenter? 4. [steg3- steg2], dvs, hur mycket NaCl skall jag slutligen tillsätta om jag tar hänsyn till saltbidraget från övriga komponenter? Tänk stegvis enligt följande når kolumn 2 användas: 1. Vilken faktisk mängd (g) av respektiva komponent skall tillsättas? 2. Hur mycket vatten lösning måste jag tillsätta varje komponent för att få en isoton lösning, och hur mycket total vatten är det totalt? 3. Hur mycket isotonisk lösning måste jag spädda till med för att få den mängd lösning jag vill ha totalt? a) Ange den mängd natriumklorid eller borsyra resp vatten, som åtgår för att göra nedanstående beredningar isotona. Ange också vilket vatten som används för varje moment. Beräkna både enligt kolumn I och II. Använd isotonitabellen och listan: Hjälplösningar avsedda för beredning av ögondroppar. Oculoguttae aluminis 0,5% 10 g - Konserveras med metagin/propagin. Enligt kolumn 1: Aluminii kalii sulfas 0.5% ger 0.5/100 x 10g = 0.05g motsvarar 0.05g x 0.15 = 0.0075g NaCl Natrii chloridum 0.9% NaCl ger 0.9/100 x 10g = 0.09g (om inget annat bidrar till salthalten) Aqua sterilisata Slutliga mängd NaCL: 0.09g 0.0075g = 0.0825g
Eftersom lösningen skal vara konserverat med metagin/propagin, välja aqua conservans i en mängd av: 10g 0.05g 0.0825g = 9.8675g Enligt kolumn 2 Hur mycket aqua conservans behövs för att göra en isoton lösning av 0.05g Aluminii kalii sulfas: 0.05g x 16 = 0.8g Eftersom lösningen skal vara konserverat med metagin/propagin, väljas aqua conservans isotonica i en mängd av: 10g 0.05g - 0.8g = 9.15g Oculoguttae scopolamini 0,2% 10 g - Konserveras med metagin/propagin. Enligt kolumn 1: Scopolamini hydrobromidum 0.2% ger 0.2/100 x 10g = 0.02g motsvarar 0.02g x 0.11 = 0.0022g NaCl Acidum boricum Aqua sterilisata Om NaCl var isotonimedel: 0.9% NaCl ger 0.9/100 x 10g = 0.09g (om inget annat bidrar till salthalten). Slutliga mängd NaCL: 0.09g 0.0022g = 0.0878g Men eftersom borsyra skall använda som isotonimedel istället för NaCl, måste mängden NaCl konverteras till borsyra: 0.0825g NaCl / 0.48 NaCl/ g borsyra = 0.1829g Eftersom lösningen skal vara konserverat med metagin/propagin, väljas aqua conservans i en mängd av: 10g 0.02g 0.1892g = 9.7971g Enligt kolumn 2 Hur mycket aqua conservans behöves för att göra en isoton lösning av 0.02g Scopolamini hydrobromidum: 0.02g x 11 = 0.22g Eftersom lösningen skal vara konserverat med metagin/propagin och görs isoton med borsyra, väljas Dil. Acidi borici 2% isoton, kons. med metagin/propagin i en mängd av: 10g 0.02g - 0.22g = 9.76g
Oculoguttae pilocarpini physostigmini 4%+0,4% 10 g x 10 g - Konserveras med metagin/propagin. Enligt kolumn 1: Pilocarpini chloridum - 4% ger 4/100x(10x10)g = 4g motsvarar : 4g x 0.22 = 0.88g NaCl Physostigmini salicylas - 0.4% ger 0.4/100 x (10x10)g = 0.4g mostsvarar 0.4 x 0.16 = 0.064g Natrii chloridum - 0.9% NaCl ger 0.9/100 x (10x10)g = 0.9g (om inget annat bidrar till salthalten) Aqua sterilisata Slutliga mängd NaCl: 0.9g 0.88g 0.064g = -0.044g Lösning är hyperton! Vi har två möjligheter: 1. Använda mindre dos av läkemedel med risk för otillräcklig effekt 2. Ta risken att använda ett inte isotonisk preparat Ögat har stor tolerans för avvikelser ingen irritation vid NaCl koncentration 0.5-2.0%, så vi kan tar risken att göra en hyperton lösning. Vi tillsätter inget extra NaCl. Eftersom lösningen skal konserveras med metagin/propagin använder vi aqua conservans i mängd av: (10x10)g 4g 0.4g = 95.6g. Enligt kolumn 2: Hur mycket aqua conservans behövs för att göra en isoton lösning av 4g Pilocarpini chloridum: 4g x 23 = 92g. Hur mycket aqua conservans behövs för att göra en isoton lösning av 0.4g Physostigmini salicylas: 0.4g x 17 = 6.8g. Eftersom lösningen skal vara konserverat med metagin/propagin, väljas Aqua conservans isotonica i en mängd av: (10x10) g 4g - 0.4g 92g 6.8g = -3.2g samma problem hyperton! Istället tillsätter vi bara aqua conservans upp till 100g 100g 4g 0.4g = 95.6g b) Ange den mängd natriumklorid, som krävs för att göra följande beredning isoton: Injectabile promethazini 2,5% (100mL = 100g lösning) Promethazini hydrochloridum 2.5% ger 2.5/100 x 100g = 2.5g motsvarar 2.5g x 0.10 = 0.25g
Natrii pyrosulfis 0.10 g motsvarar 0.10g x 0.66 = 0.066g Natrii chloridum - 0.9% NaCl ger 0.9/100 x (10x10)g = 0.9g (om inget annat bidrar till salthalten) Aqua ad iniectabilia ad 100 ml Slutliga mängd NaCl: 0.9g -2.5g - 0.066g = 0.584g