BILAGA I Förteckning Över Läkemedlets Namn, Läkemedelsformer, Styrkor, Administreringssätt Av Läkemedlen Innehavare Av Godkännande För Försäljning I Medlemsstaterna 1
Medlemsstat Österrike Belgien Belgien Bulgarien Cypern Innehavare av godkännande för försäljning Pfizer Corporation Austria Ges.m.b.H Floridsdorfer Hauptstraße 1, A-1210 Wien Austria Pfizer S.A. Boulevard de la Plaine 17 1050 Belgium Pfizer S.A. Boulevard de la Plaine 17 1050 Brussels Belgium Pfizer Europe MA EEIG Ramsgate Road, Sandwich, Kent, CT13 9NJ, United Kingdom Pfizer Hellas A.E. 243 Messoghion Avenue 154 51 Neo Psychico Greece (Läkemedlets) namn Tazonam 4,0 g/0,5 g - Trockenstechampullen Tazocin 2g/250 mg poudre pour solution injectable Tazocin 4g/500 mg poudre pour solution injectable TAЗОЦИНТМ 4 g/0,5 g прах за инжекционен/инфузи онен разтвор Пиперацилин/Тазобак там (TAZOCIN 4 g/0,5 g powder for solution for injection/infusion Piperacillin/Tazobacta m) TAZOCIN EF Styrka Läkemedelsform Administreringssätt Innehåll (Koncentration) 4,0 g/0,5 g 2g/250 mg 4 g/500 mg 4g/0,5g 2.25 G/VIAL Frystorkat pulver till eller eller användning 1 injektionsflaska innehåller piperacillinnatrium motsvarande 4.0 g piperacillin och motsvarande 0.5 g tazobaktam. 2,085 g piperacillinnatrium + 268,30 mg 4,170 g piperacillinnatrium + 536,60 mg 4.170 g piperacillinnatrium motsvarande 4 g piperacillin och 0.5366 g motsvarande 500 milligram tazobaktam. 2.085 g piperacillinnatrium motsvarande 2 g piperacillin och 0.2683 g motsvarande 0.250 g tazobaktam. 2
Medlemsstat Cypern Tjeckien Tjeckien Danmark Danmark Estland Finland Finland Innehavare av godkännande för försäljning Pfizer Hellas A.E. 243 Messoghion Avenue 154 51 Neo Psychico Greece Pfizer spol. s r.o. Stroupežnického 3191/17, 150 00 Praha Smíchov, Czech Republic Pfizer spol. s r.o. Stroupežnického 3191/17, 150 00 Praha Smíchov, Czech Republic Pfizer ApS Lautrupvang 8 2750 Ballerup Denmark Pfizer ApS Lautrupvang 8 2750 Ballerup Denmark Pfizer Europe MA EEIG Ramsgate Road, Sandwich, Kent, CT13 9NJ, United Kingdom Pfizer Oy Tietokuja 4, 00330 Helsinki, Finland Pfizer Oy Tietokuja 4, 00330 Helsinki, Finland (Läkemedlets) namn TAZOCIN EF Tazocin 2,25 g Tazocin 4,5 g Tazocin Tazocin Styrka Läkemedelsform Administreringssätt Innehåll (Koncentration) 4.5 G/VIAL 2,25 g 4,5 g 2 g/0,25 g 4 g/0,5 g TAZOCIN 4,5G, 4000mg / 4,0g/0,5g süste- või +500mg0.5 infusioonilahuse pulber Tazocin Tazocin 2 g/0,25 g 4 g/0,5 g injektions- / injektions- / eller injektions- / injektions- / användning 4.17 g piperacillinnatrium motsvarande 4 g piperacillin och 0.5366 g motsvarande 0.5 g tazobaktam. användning 2 g piperacillinum / 0,25 g tazobaktamctamum användning 4 g piperacillinum / 0,5 g tazobaktamctamum Piperacillinnatrium motsvarande piperacillin 2 g, motsvarande tazobaktam 0,25 g. Piperacillinnatrium motsvarande piperacillin 4 g, motsvarande tazobaktam 0,5 g 4,170 g piperacillinnatrium motsvarande 4000 mg piperacillin och 0.5366 g motsvarande 500 mg tazobaktam. Piperacillinnatrium 2.085 g Tazobaktamnatrium 0,2683 g Piperacillinnatrium 4.170 g Tazobaktamnatrium 0,5366 g 3
Medlemsstat Frankrike Frankrike Tyskland Grekland Grekland Ungern Innehavare av godkännande för försäljning Pfizer, Coeur Défense - Tour A La Défense 4 92931 PARIS LA DEFENSE Cedex France Pfizer, Coeur Défense - Tour A La Défense 4 92931 PARIS LA DEFENSE Cedex France Pfizer Pharma GmbH Linkstr. 10 10785 Berlin Germany Pfizer Hellas A.E. 243 Messoghion Avenue 154 51 Neo Psychico Greece Pfizer Hellas A.E. 243 Messoghion Avenue 154 51 Neo Psychico Greece Wyeth Whitehall Export GmbH Storchengasse 1 A-1150 Vienna Austria (Läkemedlets) namn TAZOCILLINE 2 g/250 mg, poudre pour 2g/250mg solution pour perfusion TAZOCILLINE 4 g/500 mg, poudre pour 4g/500mg solution pour perfusion Tazobac EF 4g/0,5g TAZOCIN EF TAZOCIN EF Styrka Läkemedelsform Administreringssätt Innehåll (Koncentration) 4g/0.5g 2+0,250 G/VIAL 4+0,500 G/VIAL Tazocin 4,5 g injekció 4.5g Frystorkat pulver till eller eller Infusion Infusion (Infusion, Injektion) användning användning Piperacillinnatrium 2.085 g 268.300 mg Piperacillinnatrium 4.170 g 536.600 mg 4 g piperacillin motsvarande 4.17 g piperacillinnatrium 0.5 g tazobaktam motsvarande 0.5366 g 2.085 g piperacillinnatrium motsvarande 2 g piperacillin och 0.2683 g motsvarande 0.250 g tazobaktam. 4.17 g piperacillinnatrium motsvarande 4 g piperacillin och 0.5366 g motsvarande 0.5 g tazobaktam. 0.5366 g motsvarande 0.500 g tazobaktam och 4.170 g piperacillinnatrium motsvarande 4.00 g piperacillin 4
Medlemsstat Irland Irland Italien Italien Lettland Innehavare av godkännande för försäljning John Wyeth & Brother Limited (trading as Wyeth Pharmaceuticals) Huntercombe Lane South Taplow, Maidenhead, Berks, SL6 0PH United Kingdom John Wyeth & Brother Limited (trading as Wyeth Pharmaceuticals) Huntercombe Lane South Taplow, Maidenhead, Berks, SL6 0PH United Kingdom Wyeth Lederle S.p.A. Via Nettunense, 90 Aprilia (LT), 04011, Italy Wyeth Lederle S.p.A. Via Nettunense, 90 Aprilia (LT), 04011, Italy Pfizer Europe MA EEIG Ramsgate Road, Sandwich, Kent, CT13 9NJ, United Kingdom (Läkemedlets) namn Tazocin2g/0.25g Powder for Solution for 2g/0.25g Injection or Infusion Tazocin4g/0.5g Powder for Solution for 4g/0.5g Injection or Infusion TAZOCIN TAZOCIN TAZOCIN 4,0g/0,5g pulveris injekciju vai infūziju šķīduma pagatavošanai Styrka Läkemedelsform Administreringssätt Innehåll (Koncentration) 2g+0,250g 4g+0.500 g 4,0g/0,500 mg eller eller eller användning användning 2g piperacillin och 0.25g tazobaktam (båda som natriumsalt). 4g piperacillin och 0.5g tazobaktam (båda som natriumsalt). Piperacillinnatrium (motsvarande piperacillin 2g) 2085 mg Tazobaktamnatrium (motsvarande tazobaktam 250 mg) 268,3 mg Piperacillinnatrium (motsvarande piperacillin 4 g) 4170 mg Tazobaktamnatrium (motsvarande tazobaktam 500 mg) 536,6 mg 4.170 g piperacillinnatrium motsvarande 4g piperacillin och 0.5366 g motsvarande 500 milligram tazobaktam 5
Medlemsstat Litauern Luxemburg Luxemburg Malta Malta Nederländerna Innehavare av godkännande för försäljning Pfizer Europe MA EEIG Ramsgate Road, Sandwich, Kent, CT13 9NJ, United Kingdom Pfizer S.A. Boulevard de la Plaine 17 1050 Brussels Belgium Pfizer S.A. Boulevard de la Plaine 17 1050 Brussels Belgium John Wyeth & Brother Limited (trading as Wyeth Pharmaceuticals) Huntercombe Lane South Taplow Maidenhead Berkshire SL6 0PH United Kingdom John Wyeth & Brother Limited (trading as Wyeth Pharmaceuticals) Huntercombe Lane South Taplow Maidenhead Berkshire SL6 0PH United Kingdom Pfizer B.V. Rivium westlaan 142 2909 LD Capelle a/d IJssel The Netherlands (Läkemedlets) namn TAZOCIN Tazocin 2g/250 mg poudre pour solution injectable Tazocin 4g/500 mg poudre pour solution injectable Styrka Läkemedelsform Administreringssätt Innehåll (Koncentration) 4,0g/0,5g 2g/250 mg 4g/500mg Tazocin 2g/0.25 g Powder for Solution for 2g/0.25g Injection or Infusion TAZOCIN 4g/0.5g Powder for Solution for 4g/0.5g Injection or Infusion Tazocin 2 g/ 250 mg 2g /250 mg eller eller eller eller eller 4.170 g piperacillinnatrium motsvarande 4g piperacillin och 0.5366 g motsvarande 500 milligram tazobaktam 2,085 g piperacillinnatrium + 268,30 mg 4,170 g piperacillinnatrium + 536,60 mg TAZOCIN 2g/0.25g innehåller 2 aktiva substanser; piperacillin 2g och tazobaktam 0.250mg båda som natriumsalter. TAZOCIN 4g/0.5g innehåller 2 aktiva substanser; piperacillin 4 g och tazobaktam 0.5500 mg båda som natriumsalter. Piperacillinnatrium och, motsvarande 2 g piperacillin och 250 mg tazobaktam. 6
Medlemsstat Nederländerna Norge Norge Polen Polen Portugal Portugal Innehavare av godkännande för försäljning Pfizer B.V. Rivium westlaan 142 2909 LD Capelle a/d IJssel The Netherlands Pfizer AS Postboks 3 1324 Lysaker Norway Pfizer AS Postboks 3 1324 Lysaker Norway Pfizer Europe MA EEIG Ramsgate Road, Sandwich, Kent, CT13 9NJ, United Kingdom Pfizer Europe MA EEIG Ramsgate Road, Sandwich, Kent, CT13 9NJ, United Kingdom Instituto Pasteur de Lisboa, S.A. Rua Dr. António Loureiro Borges, 2 Arquiparque - Miraflores 1495-131 ALGÉS Portugal Instituto Pasteur de Lisboa, S.A. Rua Dr. António Loureiro Borges, 2 Arquiparque - Miraflores 1495-131 ALGÉS Portugal (Läkemedlets) namn Tazocin 4 g/ 500 mg 4 g/500mg Tazocin Tazocin Styrka Läkemedelsform Administreringssätt Innehåll (Koncentration) 2 g/0,25 g 4 g/0,5 g Tazocin 2g + 0,25g Tazocin 4g + 0,5g Tazobac Tazobac 2000mg + 250 mg 4000mg + 500 mg injektions- / injektions- / eller eller användning användning Piperacillinnatrium och motsvarande 4 g piperacillin och 500 mg tazobaktam Piperacillinnatrium motsvarande piperacillin 2 g, motsvarande tazobaktam. 0,25 g Piperacillinnatrium motsvarande piperacillin 4 g, motsvarande tazobaktam 0,5 g. 2 g piperacillin (som piperacillinnatrium) och 0,25 g tazobaktam (som ). 4 g piperacillin (som piperacillinnatrium) och 0,5 g tazobaktam (som ). 2.085 g piperacillinnatrium motsvarande 2 g piperacillin och 0.2683 g motsvarande 250 mg tazobaktam 4.170 g piperacillinnatrium motsvarande 4 g piperacillin och 0.5366 g motsvarande 500 mg tazobaktam 7
Medlemsstat Rumänien Rumänien Slovakien Slovakien Slovenien Spanien Innehavare av godkännande för försäljning Pfizer Europe MA EEIG Ramsgate Road, Sandwich, Kent, CT13 9NJ, United Kingdom Pfizer Europe MA EEIG Ramsgate Road, Sandwich, Kent, CT13 9NJ, United Kingdom Pfizer Europe MA EEIG Ramsgate Road, Sandwich, Kent, CT13 9NJ, United Kingdom Pfizer Europe MA EEIG Ramsgate Road, Sandwich, Kent, CT13 9NJ, United Kingdom Pfizer Europe MA EEIG Ramsgate Road, Sandwich, Kent, CT13 9NJ, United Kingdom (Läkemedlets) namn Tazocin 2,25 g, liofilizat pentru soluţie injectabilă/ perfuzabilă Tazocin 4,5 g, liofilizat pentru soluţie injectabilă/ perfuzabilă Styrka Läkemedelsform Administreringssätt Innehåll (Koncentration) 2,00/0,25g 4,00/0,5g Tazocin 2,25g 2.25g Tazocin 4,5g 4.5g TAZOCIN 4,5 g prašek za raztopino za injiciranje ali infundiranje Wyeth Farma S.A. Ctra. Burgos, Km 23 - Desvío Tazocel 2/0,25 g Algete Km 1 Polvo para 28700 San Sebastián de los solución Reyes (Madrid) inyectable Spain 4,.0g/0.5g 2/0,25 g Frystorkat pulver till eller Frystorkat pulver till eller eller eller eller. Piperacillin 2.00 g som piperacillinnatrium och tazobaktam 0.25 g som. Piperacillin 4.00 g som piperacillinnatrium och tazobaktam 0.5 g som. innehåller 2.085g piperacillinnatrium motsvarande 2 g piperacillin och 0.2683 g motsvarande 250 milligram tazobaktam innehåller 4.170 g piperacillinnatrium motsvarande 4g piperacillin och 0.5366 g motsvarande 500 milligram tazobaktam 4.170 g piperacillinnatrium motsvarande 4 g piperacillin och 0.5366 g motsvarande 500 mg tazobaktam. Piperacillin (som piperacillinnatrium) 2 g Tazobaktam (som ) 0.25 g 8
Medlemsstat Spanien Sverige Sverige Storbrittanien Storbrittanien Innehavare av godkännande för försäljning (Läkemedlets) namn Wyeth Farma S.A. Ctra. Burgos, Km 23 - Desvío Tazocel 4/0,5 g Algete Km 1 Polvo para 28700 San Sebastián de los solución Reyes (Madrid) inyectable Spain Pfizer AB Vetenskapsvägen 10 191 90 Sollentuna, Sweden Pfizer AB Vetenskapsvägen 10 191 90 Sollentuna, Sweden John Wyeth & Brother Limited (trading as Wyeth Pharmaceuticals) Huntercombe Lane South Taplow Maidenhead Berkshire SL6 0PH United Kingdom John Wyeth & Brother Limited (trading as Wyeth Pharmaceuticals) Huntercombe Lane South Taplow Maidenhead Berkshire SL6 0PH United Kingdom Tazocin Tazocin Styrka Läkemedelsform Administreringssätt Innehåll (Koncentration) 4/0,5 g 2 g/0,25 g 4 g/0,5 g TAZOCIN 2g/0.25g Powder for Solution for 2.25g Injection or Infusion TAZOCIN 4g/0.5g Powder for Solution for 4.5g Injection or Infusion injektions- / injektions- / eller eller Piperacillin (som piperacillinnatrium) 4 g Tazobaktam (som ) 0.50 g Piperacillinnatrium motsvarande piperacillin 2 g och motsvarande tazobaktam 0,25 g Piperacillinnatrium motsvarande piperacillin 4 g och motsvarande tazobaktam 0,5 g Piperacillin 2g och tazobaktam 250mg båda som natriumsalt. Piperacillin 4g och tazobaktam 500mg båda som natriumsalt. 9
BILAGA II EMA:s vetenskapliga slutsatser och skäl till ändring av produktresumé, märkning och bipacksedel 10
Vetenskapliga slutsatser Övergripande sammanfattning av den vetenskapliga utvärderingen av Tazocin och associerade namn (se bilaga I) Tazocin ingår i den förteckning över produkter vars produktresuméer skulle harmoniseras på grund av medlemsstaternas skilda beslut rörande produktens godkännande. Piperacillinnatrium är ett semisyntetiskt ureido-penicillin med antibakteriell bredspektrumaktivitet som används för behandling av infektioner orsakade av Pseudomonas aeruginosa och andra känsliga bakterier. Dess kliniska roll har stärkts genom tillägg av en betalaktamashämmare (tazobaktam), som skyddar piperacillinet från enzymatisk nedbrytning av betalaktamasproducerande bakterier och därmed breddar dess antimikrobiella spektrum. Tazobaktam är ett sulfonderivat av penicillansyra som hämmar betalaktamas på samma sätt som sulbaktam men som anses vara mer potent. Kombinationen av piperacillin och tazobaktam i förhållandet 8:1 är en effektiv behandling för medelsvåra till svåra polymikrobiella infektioner som intraabdominella infektioner samt hud- och mjukdelsinfektioner och är godkänd och marknadsförs som behandling av ett antal infektioner orsakade av grampositiva och gramnegativa aeroba och anaeroba organismer. Innehavaren av godkännande för försäljning tog tillfället i akt att harmonisera modul 3 och skickade in ett uppdaterat övergripande kvalitetssammandrag. CHMP beslutade att utesluta trippelkombinationen (intramuskulär administrering med lidokain) från förfarandet, i linje med meddelandet. Efter den första bedömningen kvarstod ett antal listor med frågor som diskuterades. En förslagsgrupp för CHMP sammankallades vid två tillfällen. Avsnitt 4.1 Terapeutiska indikationer Innehavaren av godkännande för försäljning lämnade förslag på en lista över harmoniserade indikationer som grundas på gällande riktlinjer (EG-riktlinjerna om produktresuméer, september 2009, och CPMP/EWP/558/95 rev. 1 Note for Guidance on Evaluation of Medicinal Products Indicated for Treatment of Bacterial Infections, 2004) och på produktinformationen i CDS (core data sheet). CHMP kommenterade generellt avsnitt 4.1 och påpekade att riktlinjedokumentet säger att en indikation kan beviljas om kliniska data stöder ett positivt förhållande mellan nytta och risk och speglar typen och allvarlighetsgraden hos de vanligaste infektionerna. Indikationerna måste specificeras för varje infektion/infektionslokal. I de fall ett medel kan komma att användas i en viss undergrupp av patienter (t.ex. patienter med nedsatt immunförsvar) måste indikationerna ändå vara så specifika som möjligt baserat på tillgängliga data. Specifika indikationer diskuteras nedan för varje infektionslokal. För alla indikationer ska skillnader i klinisk praxis och nationella behandlingsrekommendationer uppmärksammas genom meningen Officiella riktlinjer för ändamålsenlig användning av antibiotika ska beaktas. 1. Nedre luftvägsinfektioner CHMP bedömde de inlämnade uppgifterna men ansåg att termerna luftvägsinfektion (LI) och nedre luftvägsinfektioner (NLI) inte är tillräckligt tydliga och att deras exakta betydelse är öppen för tolkning. CHMP delade därför upp diskussionen att gälla samhällsförvärvad pneumoni (CAP, community acquired pneumonia) och sjukhusförvärvad pneumoni (HAP, hospital acquired pneumonia), inklusive ventilatorassocierad pneumoni (VAP). När det gäller CAP noterade CHMP att de ej jämförande studier som lämnats in i samband med den första ansökan om godkännande för försäljning hade utförts på patienter med luftvägsinfektioner som bl.a. nedre luftvägsinfektioner och akuta exacerbationer av kronisk bronkit (AECB). CHMP ansåg att AECB inte kunde godkännas på grund av avsaknaden av en s.k. superiority study för att visa medlets överlägsenhet. När det gäller HAP noterade CHMP de redovisade jämförande studierna av patienter med enbart HAP, HAP med VAP eller enbart VAP. I dessa studier användes flera olika regimer av Tazocin och flera olika jämförelsepreparat, vart och ett administrerat med eller utan en aminoglykosid. Totalt tyder studierna på att 4,5 g administrerat antingen var 8:e timme, eller hellre var 6:e timme, ger tillfredsställande effekt vid behandling av patienter med HAP och VAP. CHMP ansåg därför att det fanns tillräckliga belägg för att stödja användningen av Tazocin som behandling av HAP och VAP. 11
CHMP drog slutsatsen att innehavaren av godkännande för försäljning lagt fram tillfredsställande bevis för att visa effekten av Tazocin som behandling av nedre luftvägsinfektioner. CHMP bedömde att Tazocin är ett mycket värdefullt preparat på grund av dess breda antibakteriella verkan som inkluderar många grampositiva och gramnegativa patogener, anaerober och flera multiresistenta organismer som är vanliga vid nosokomiala infektioner. Läkemedlet bör därför inte användas vid lindrigare infektioner för vilka det finns mer lämpliga alternativ, och istället användas till svårt sjuka patienter med samhällsförvärvad pneumoni som kräver inläggning på sjukhus. CHMP ansåg, liksom CHMP:s förslagsgrupp, med hänsyn till den omfattande kliniska erfarenheten och trots begränsade data, att Tazocin är verksamt mot de flesta organismer som orsakar allvarlig samhällsförvärvad, sjukhusförvärvad och ventilatorassocierad pneumoni. CHMP godkände följande harmoniserade indikation: Allvarlig pneumoni inklusive sjukhusförvärvad och ventilatorassocierad pneumoni 2. Urinvägsinfektioner CHMP utvärderade inlämnade data och konstaterade att de flesta medlemsstater anger urinvägsinfektioner (UVI) som en indikation och att indikationen i vissa produktresuméer endast gäller komplicerade UVI. Baserat på ett flertal kliniska studier, Tazocins farmakokinetiska egenskaper och dess antibakteriella spektrum, har läkemedlets effekt vid denna indikation fastställts, men CHMP konstaterade också att okomplicerad UVI är en mycket vanlig infektion och att det enligt internationella riktlinjedokument finns flera rekommenderade behandlingsalternativ som oftast inte inkluderar Tazocin. Som nämns ovan bör piperacillin-tazobaktam reserveras för situationer där det verkligen krävs ett bredspektrumantibiotikum, dvs. inte för att behandla lindrigare infektioner. CHMP ansåg därför att Tazocin inte är lämpligt för rutinbehandling av okomplicerade urinvägsinfektioner. Istället föreslog man den mer begränsade indikationen komplicerad UVI och pyelonefrit, som följer andra nyligen harmoniserade produkter och även klinisk praxis. Efter diskussioner med CHMP:s förslagsgrupp och på grundval av samtliga tillgängliga data beslutade CHMP att begränsa indikationen och godkände följande indikation: Komplicerade urinvägsinfektioner (inklusive pyelonefrit) 3. Gastrointestinala, biliära och abdominella infektioner CHMP utvärderade inlämnade data och konstaterade att samtliga berörda medlemsstater hade inkluderat indikationen intraabdominella infektioner, även om den exakta ordalydelsen varierade. CHMP ändrade förslaget från innehavaren av godkännande för försäljning för att texten skulle överensstämma med gällande riktlinjer och ansåg att tillgängliga uppgifter tillfredsställande stöder användningen av Tazocin 4,5 g var 8:e timme för denna indikation. Efter diskussioner med CHMP:s förslagsgrupp och på grundval av samtliga tillgängliga data beslutade CHMP att begränsa indikationen och godkände följande indikation: Komplicerade intraabdominella infektioner 4. Hud- och mjukdelsinfektioner CHMP bedömde inlämnade data men konstaterade att alla jämförande studier hade utförts med den första behandlingsregimen som godkändes i USA på 3,375 g var 6:e timme. CHMP ansåg att studierna tyder på att Tazocin är effektivt som behandling av komplicerade hud- och mjukdelsinfektioner och ansåg att Tazocins säkerhet och effekt vid behandling av hud- och mjukdelsinfektioner är väl grundad i flera kliniska studier, behandlingsriktlinjer från vetenskapliga samfund och erfarenhet från klinisk praxis. Den ordalydelse som föreslagits av innehavaren av godkännande för försäljning följde emellertid inte gängse EU-terminologi och inte heller ordalydelsen i flera nyligen avslutade förfaranden som avser generiska läkemedel. Efter diskussioner med CHMP:s förslagsgrupp och på grundval av samtliga tillgängliga data beslutade CHMP att begränsa indikationen och godkände följande indikation: Komplicerade hud- och mjukdelsinfektioner (inklusive fotinfektioner vid diabetes) 12
5. Infektioner hos neutropena patienter CHMP noterade inlämnade data. Efter diskussioner med CHMP:s förslagsgrupp och på grundval av samtliga tillgängliga data beslutade CHMP att omformulera indikationen och godkände följande indikation: Tazocin kan användas för behandling av neutropena patienter med feber som misstänks orsakas av bakteriell infektion. 6. Septikemi, bakteriemi CHMP noterade inlämnade data och konstaterade att flera studier har visat Tazocins säkerhet och effekt vid behandling av patienter med septikemi och att bredspektrumpreparat som t.ex. piperacillin-tazobaktam ofta används i klinisk praxis i dessa situationer. CHMP noterade att stödjande uppgifter huvudsakligen kommer från studier av febril neutropeni och att endast ungefär en fjärdedel av patienterna i olika prövningar hade bakteriemi. CHMP konstaterade att piperacillin-tazobaktam hade jämförbar effekt med jämförelsepreparaten i studierna och att alla fall av bakteriemi förekom hos patienter med en eller flera av de övriga indikationerna. Den sammanslagna analysen omfattade patienter med positiv blododling, dock hade ingen av studierna i förväg definierat dessa patienter och därför är det mycket sannolikt att de flesta av dessa patienter inte skulle uppfylla kriterierna för sepsis. Med beaktande av synpunkterna från CHMP:s förslagsgrupp och trots de mycket begränsade uppgifterna för denna indikation och genom att man insåg svårigheterna med att utföra retrospektiva analyser, ansåg CHMP dock att piperacillin-tazobaktam har antibakteriell bredspektrumaktivitet och därför är ett lämpligt alternativ för behandling av bakteriemi. CHMP godkände följande harmoniserade indikation: Behandling av patienter med bakteriemi som uppträder i samband med, eller misstänks ha samband med, någon av de infektioner som anges ovan 7. Gynekologiska infektioner inklusive endometrit postpartum och bäckeninflammation CHMP noterade inlämnade data men ansåg att dessa var otillräckliga för att stödja den önskade breda indikationen eller någon mer begränsad version av denna indikation. CHMP uteslöt därför denna indikation. 8. Skelett- och ledinfektioner CHMP noterade inlämnade data och konstaterade att indikationen skelett- och ledinfektioner har godkänts i omkring hälften av EU:s medlemsstater. Den singelstudie som inlämnades som stöd för den första ansökan om godkännande av Tazocin för indikationen skelett- och ledinfektioner var dock en öppen och icke-jämförande studie och inga ytterliga data från några jämförande studier redovisades. Resultat från tre öppna singeldosstudier för att beskriva vävnadspenetrationen hos piperacillin-tazobaktam inlämnades, men enbart dessa data kan inte motivera den sökta indikationen. Farmakokinetiska data tyder på att koncentrationen av piperacillin och tazobaktam i såväl skelett som synovialvävnad är tillräcklig för att behandla de flesta infektioner orsakade av känsliga organismer, men CHMP ansåg trots detta att tillgänglig klinisk dokumentation är för begränsad och otillräcklig för att motivera indikationen skelett- och ledinfektioner. CHMP uteslöt därför denna indikation. 9. Nyfödda och barn CHMP noterade inlämnade data och ansåg att data från vuxna var relevanta och att de farmakokinetiska uppgifterna kan användas för att extrapolera effekten till den pediatriska populationen. Eftersom det finns mycket få kliniska data för barn och dessa huvudsakligen måste extrapoleras från den vuxna populationen kommer godkännandet av indikationer för barn att påverkas av vilka indikationer som godkänns för vuxna. Med tanke på inlämnade data och klinisk erfarenhet av säkerhet och effekt av piperacillin-tazobaktam hos neutropena och icke-neutropena barn, ansåg CHMP att indikationen för neutropena barn var motiverad. Det finns en omfattande klinisk erfarenhet från behandling av neutropena vuxna och barn över 2 år med feber som misstänks vara orsakad av bakteriella infektioner, ofta i kombination med en aminoglykosid. Piperacillin-tazobaktams säkerhet för immunkompetenta patienter är också väl dokumenterad. Kliniska och farmakokinetiska data från jämförande studier av vuxna och barn, såväl som en bred klinisk erfarenhet från barn över 2 år, stöder på samma sätt säkerhet och effekt vid behandling av intraabdominella infektioner hos barn. CHMP 13
omformulerade indikationen för att spegla studiepopulationen i den pivotala studien och gällande praxis och anpassade den till indikationen för vuxna. CHMP antog följande harmoniserade indikation: Barn 2 till 12 år Komplicerade intraabdominella infektioner Tazocin kan användas för behandling av neutropena barn med feber som misstänks orsakas av bakteriell infektion" Avsnitt 4.2 Dosering och administreringssätt När det gäller administreringssätt rekommenderade CHMP intravenös infusion under 30 minuter på grundval av förhållandet mellan effekten och den tid under vilken det fria (obundna) läkemedlets koncentration i blodet överstiger MIC för organismen (T > MIC). Infektioner orsakade av bakterier med högre MIC-värden kräver dosering med tätare intervall, medan känsliga bakterier kan behandlas med längre doseringsintervall. För vuxna och ungdomar (> 12 år) beror doseringen på infektionens svårighetsgrad och plats samt indikationen. CHMP kom överens om dosen 4 g piperacillin/0,5 g tazobaktam var 6:e till var 8:e timme. CHMP införde också en tabell som redogör för doserna. CHMP godkände även att ingen dosjustering krävs för patienter med nedsatt leverfunktion. För barn i åldern 2 12 år med normal njurfunktion beslutade CHMP om en dosering på 80/10 mg/kg var 6:e timme för neutropena barn och 100/12,5 mg/kg var 8:e timme vid komplicerade intraabdominella infektioner. CHMP beslutade om ett uttalande om att normal behandlingslängd för de flesta indikationerna är 5 14 dagar, men att behandlingslängden bör styras av infektionens svårighetsgrad, patogenen/patogenerna och det kliniska och bakteriologiska förloppet. CHMP antog en harmoniserad text för avsnitt 4.2. Avsnitt 4.3 - Kontraindikationer Information om överkänslighet mot de aktiva substanserna eller några av de andra innehållsämnena och klasspecifik överkänslighet mot betalaktamer och betalaktamashämmare lades till. Innehavaren av godkännande för försäljning föreslog en harmoniserad text som följer nuvarande CDS. CHMP antog en harmoniserad text för avsnitt 4.3. Avsnitt 4.4 Varningar och försiktighet Förslaget från innehavaren av godkännande för försäljning följde nuvarande CDS. CHMP godkände förslaget från innehavaren av godkännande för försäljning men ville göra några tillägg, främst i form av en försiktighetsuppmaning vid användning till patienter utan allvarliga överkänslighetsreaktioner mot betalaktamer som inte är penicilliner, men som kan ha haft icke allvarliga reaktioner. Man ville också lägga till en varning vid pseudomembranös kolit. En mening om utvecklingen av resistenta organismer lades till. CHMP antog en harmoniserad text för avsnitt 4.4. Avsnitt 4.5 Interaktioner med andra läkemedel och övriga interaktioner Innehavaren av godkännande för försäljning sammanställde en förteckning över följande interaktioner: icke-depolariserande muskelavslappnande medel, orala antikoagulantia, metotrexat, probenecid, aminoglykosider och vankomycin och lade fram en översikt över skillnaderna mellan de nationellt godkända texterna i avsnitt 4.5. Innehavaren av godkännande för försäljning föreslog en harmonisering av avsnitt 4.5 som följer CDS. CHMP instämde i tillgängliga uppgifter om interaktionsstudier och godkände en harmoniserad text för avsnitt 4.5. Avsnitt 4.6 Fertilitet, graviditet och amning Innehavaren av godkännande för försäljning ansåg att innehållet i avsnitt 4.6 om graviditet och amning var detsamma i alla länder även om ordalydelsen skilde sig åt något. Innehavaren av godkännande för försäljning föreslog en text som följer gällande CDS. CHMP ansåg att den motivering som inlämnades av innehavaren av godkännande för försäljning var godtagbar men införde ett omnämnande av studier som visat utvecklingstoxicitet hos djur. CHMP antog en harmoniserad text för avsnitt 4.6. 14
Avsnitt 4.7 Effekter på förmågan att framföra fordon och använda maskiner Innehavaren av godkännande för försäljning föreslog en text som följer gällande CDS. CHMP antog en harmoniserad text för avsnitt 4.7. Avsnitt 4.8 Biverkningar Innehavaren av godkännande för försäljning noterade inga större skillnader i avsnitt 4.8 i de nationellt godkända produktresuméerna. Flera medlemsstater använde inaktuella texter för organsystemklasser och biverkningarna var i vissa fall angivna med olika frekvens. Innehavaren av godkännande för försäljning lämnade in en översikt över skillnaderna i de nationellt godkända texterna och föreslog en harmoniserad ordalydelse för detta avsnitt, uppdaterad i enlighet med gällande MedDRA-terminologi. Avsnitt 4.8 följer CDS i alla länder. CHMP ansåg att motiveringarna från innehavaren av godkännande för försäljning för de föreslagna ordalydelserna var godtagbar och godkände en harmoniserad text för avsnitt 4.8. Avsnitt 4.9 Överdosering Innehavaren av godkännande för försäljning konstaterade skillnader mellan de för närvarande godkända texterna i avsnitt 4.9 och lämnade in en översikt över dessa, samt föreslog en harmoniserad ordalydelse som följer företagets CDS. CHMP ansåg att den motivering som inlämnades av innehavaren av godkännande för försäljning var godtagbar men lade till en mening om behandlingsavbrott i händelse av överdosering och avsaknad av antidot. CHMP antog en harmoniserad text för avsnitt 4.9. Avsnitt 5.1 Farmakodynamiska egenskaper Innehavaren av godkännande för försäljning påstod att all nödvändig information finns i alla länder men att den inte alltid är lika detaljerad. Alla medlemsstater använder samma MIC (minimun inhibitory concentration, minsta hämmande koncentration) baserat på brytpunkter antagna i Storbritannien, men på grund av nationella godkännanden och skilda tidpunkter för godkännande finns det mindre skillnader i hur data presenteras. Även sammanfattningen/listan över känsliga organismer skiljer sig något åt mellan länderna. Innehavaren av godkännande för försäljning lade endast fram in vitro-data som stöd för detta avsnitt och uppgifter om mot vilka patogener klinisk effekt hade påvisats i kliniska prövningar. CHMP begärde en total omarbetning av avsnittet och att det strikt skulle följa gällande riktlinjer (CPMP/EWP/558/95, rev. 1 Note for Guidance on Evaluation of Medicinal Products Indicated for Treatment of Bacterial Infections) och utan en lång lista över olika arter. Endast MIC-brytpunkter fastställda av EUCAST och endast arter relevanta för den godkända indikationen ingick i listan. Innehavaren av godkännande för försäljning ändrade tabellen över vanligen känsliga arter. CHMP godkände det omarbetade förslaget och antog en harmoniserad text för avsnitt 5.1. Avsnitt 5.2 Farmakokinetiska egenskaper Innehavaren av godkännande för försäljning påstod att all nödvändig information finns i alla länder men att den inte alltid är lika detaljerad. Innehavaren av godkännande för försäljning föreslog en text som följer gällande produktinformation och presenterade data till stöd för detta. CHMP antog en harmoniserad text för avsnitt 5.2. Avsnitt 5.3 Prekliniska säkerhetsuppgifter Innehavaren av godkännande för försäljning påstod att all nödvändig information finns i alla länder men att den inte alltid är lika detaljerad. Innehavaren av godkännande för försäljning föreslog en harmoniserad text som följer gällande CDS. CHMP införde endast den prekliniska information som är relevant för förskrivarna och även aktuell kännedom om reproduktionstoxicitet för produkten, i enlighet med den text som godkänts för nyligen genomförda EU-förfaranden för generiska läkemedel av piperacillin-tazobaktam och med en sammanfattning av publicerade data om reproduktionstoxicitetstester av piperacillin och tazobaktam. Innehavaren av godkännande för försäljning instämde och CHMP godkände en harmoniserad text för avsnitt 5.3. Avsnitt 6 FARMACEUTISKA UPPGIFTER CHMP godkände förslagen från innehavaren av godkännande för försäljning och antog en harmoniserad text för avsnitt 6.1 Förteckning över hjälpämnen, avsnitt 6.2 Inkompatibiliteter, avsnitt 6.3 15
Hållbarhet, avsnitt 6.4 Särskilda förvaringsanvisningar, avsnitt 6.5 Förpackningstyp och innehåll, samt avsnitt 6.6 Särskilda anvisningar för destruktion och övrig hantering. Modul 3 Innehavaren av godkännande för försäljning lämnade in en översikt över skillnaderna i de nationellt godkända texterna som beskrev de ändringar som gjorts i alla nuvarande nationella dokument. För var och en av de tre tillverkarna av läkemedelssubstansen (två för piperacillin och en för tazobaktam) presenterade och diskuterade innehavaren av godkännande för försäljning allmän information, tillverkning, kontroll av läkemedelssubstansen, referensstandarder och -material, förslutningssystem för behållare och stabilitet. För läkemedelsprodukten presenterade och diskuterade innehavaren av godkännande för försäljning beskrivning och sammansättning av läkemedlet, det farmaceutiska utvecklingsarbetet, kontroll av hjälpämnen, referensstandard, förslutningssystem för behållare och stabilitet. Efter ett antal förtydliganden godkändes förslaget från innehavaren av godkännande för försäljning och CHMP antog en harmoniserad modul 3. Modul 2 uppdaterades i enlighet med modul 3. Skäl till ändring av produktresumé, märkning och bipacksedel CHMP rekommenderar ändring av de godkännanden för försäljning för vilka produktresumé, märkning och bipacksedel återfinns i bilaga III för Tazocin och associerade namn (se bilaga I), med beaktande av följande: Det hänskjutna ärendet avsåg harmonisering av produktresumé, märkning och bipacksedel. Den produktresumé, märkning och bipacksedel som föreslagits av innehavaren av godkännande för försäljning har bedömts på grundval av den dokumentation som redovisats och den vetenskapliga diskussionen i kommittén. 16
BILAGA III Produktresumé, märkning och bipacksedel Obs! Denna bipacksedel, märkning och bipacksedel är den giltiga versionen vid tiden för kommissionens beslut. Efter kommissionens beslut kommer behöriga myndigheter i medlemsstaterna, tillsammans med referensmedlemsstaten, att uppdatera produktinformationen efter behov. Därför representerar denna produktresumé, märkning och bipacksedel inte nödvändigtvis den aktuella texten. 17
PRODUKTRESUMÉ 18
1. LÄKEMEDLETS NAMN Tazocin med synonymer (se bilaga I) 2 g/0,25 g pulver till. Tazocin med synonymer (se bilaga I) 4 g/0,5 g pulver till. [Se bilaga I Kompletteras nationellt] 2. KVALITATIV OCH KVANTITATIV SAMMANSÄTTNING En injektionsflaska innehåller piperacillin (som natriumsalt) motsvarande 2 g och tazobaktam (som natriumsalt) motsvarande 0,25 g. En injektionsflaska Tazocin 2 g/0,25 g innehåller 5,58 mmol (128 mg) natrium. En injektionsflaska innehåller piperacillin (som natriumsalt) motsvarande 4 g och tazobaktam (som natriumsalt) motsvarande 0,5 g. En injektionsflaska Tazocin 4 g/0,5 g innehåller 11,16 mmol (256 mg) natrium. Hjälpämnen: För fullständig förteckning över hjälpämnen, se avsnitt 6.1. 3. LÄKEMEDELSFORM. Vitt till gulvitt pulver. 4. KLINISKA UPPGIFTER 4.1 Terapeutiska indikationer Tazocin är indicerat för behandling av följande infektioner hos vuxna och barn över 2 års ålder (se avsnitt 4.2 och 5.1): Vuxna och ungdomar - Svår pneumoni inklusive sjukhusförvärvad och ventilatorassocierad pneumoni - Komplicerade urinvägsinfektioner (inklusive pyelonefrit) - Komplicerade intraabdominella infektioner - Komplicerade hud- och mjukdelsinfektioner (inklusive fotinfektioner hos diabetiker) Behandling av patienter med bakteremi som förekommer i samband med, eller misstänks ha samband med, någon av ovanstående infektioner. Tazocin kan användas vid behandlingen av neutropena patienter med feber som misstänks bero på en bakterieinfektion. 19
Barn i åldrarna 2 till 12 år - Komplicerade intraabdominella infektioner Tazocin kan användas vid behandlingen av neutropena barn med feber som misstänks bero på en bakterieinfektion. Officiella riktlinjer om lämplig användning av antibakteriella medel ska beaktas. 4.2 Dosering och administreringssätt Dosering Dosen och frekvensen för Tazocin beror på infektionens svårighetsgrad och lokalisering samt förväntade patogener. Vuxna och ungdomar Infektioner Vanlig dos är 4 g piperacillin/0,5 g tazobaktam givet var 8:e timme. För nosokomial pneumoni och bakterieinfektioner hos neutropena patienter är den rekommenderade dosen 4 g piperacillin/0,5 g tazobaktam administrerat var 6:e timme. Denna regim kan även användas för att behandla patienter med andra indicerade infektioner när dessa är särskilt svåra. I nedanstående tabell sammanfattas behandlingsfrekvens och rekommenderad dos för vuxna och ungdomar per indikation eller tillstånd: Behandlingsfrekvens Var 6:e timme Var 8:e timme Tazocin 4 g/0,5 g Svår pneumoni Neutropena vuxna med feber som misstänks bero på en bakterieinfektion. Komplicerade urinvägsinfektioner (inklusive pyelonefrit) Komplicerade intraabdominella infektioner Hud- och mjukdelsinfektioner (inklusive diabetesfotinfektioner) Nedsatt njurfunktion Den intravenösa dosen ska justeras efter graden av faktisk njurfunktionsnedsättning enligt följande (varje patient måste övervakas noga avseende tecken på toxicitet mot ämnet; läkemedelsdos och intervall ska justeras motsvarande): Kreatininclearance (ml/min) Tazocin (rekommenderad dos) >40 Ingen dosjustering behövs 20 40 Maximal föreslagen dos: 4 g/0,5 g var 8:e timme <20 Maximal föreslagen dos: 4 g/0,5 g var 12:e timme För patienter på hemodialys ska ytterligare en dos piperacillin/tazobaktam 2 g/0,25 g administreras efter varje dialystillfälle eftersom hemodialys avlägsnar 30 50 % av piperacillinet på 4 timmar. Nedsatt leverfunktion Ingen dosjustering behövs (se avsnitt 5.2). 20
Dosering hos äldre patienter Ingen dosjustering behövs för äldre med normal njurfunktion eller kreatininclearancevärden över 40 ml/min. Pediatrisk population (2 12 års ålder) Infektioner I nedanstående tabell sammanfattas behandlingsfrekvens och dos per kroppsvikt för barn som är 2 12 år per indikation eller tillstånd: Dos per vikt och behandlingsfrekvens Indikation/tillstånd 80 mg piperacillin/10 mg tazobaktam per Neutropena barn med feber som misstänks bero på kg kroppsvikt/var 6:e timme bakterieinfektioner* 100 mg piperacillin/12,5 mg tazobaktam Komplicerade intraabdominella infektioner* per kg kroppsvikt/var 8:e timme * Får inte överskrida maximum 4 g/0,5 g per dos under 30 minuter. Nedsatt njurfunktion Den intravenösa dosen ska justeras efter graden av faktisk njurfunktionsnedsättning enligt följande (varje patient måste övervakas noga avseende tecken på toxicitet mot ämnet; läkemedelsdos och intervall ska justeras motsvarande): Kreatininclearance (ml/min) Tazocin (rekommenderad dos) >50 Ingen dosjustering behövs. 50 70 mg piperacillin/8,75 mg tazobaktam/kg var 8:e timme. För barn på hemodialys ska ytterligare en dos om 40 mg piperacillin/5 mg tazobaktam/kg administreras efter varje dialystillfälle. Användning till barn under 2 år Säkerheten och effekten för Tazocin hos barn i åldern 0 2 år har inte fastställts. Inga data från kontrollerade kliniska studier finns tillgängliga. Behandlingslängd Den vanliga behandlingslängden för de flesta indikationer ligger inom intervallet 5 14 dagar. Behandlingslängden ska dock anpassas efter infektionens svårighetsgrad, patogen(er) och patientens kliniska och bakteriologiska förlopp. Administreringsväg Tazocin 2 g/0,25 g administreras med intravenös infusion (i 30 minuter). Tazocin 4 g/0,5 g administreras med intravenös infusion (i 30 minuter). För anvisningar om beredning, se avsnitt 6.6. 21
4.3 Kontraindikationer Överkänslighet mot de aktiva substanserna, något annat penicillin antibakteriellt medel eller mot något hjälpämne. Akut allvarlig allergisk reaktion mot någon annan beta-laktamaktiv substans (t.ex. cefalosporin, monobaktam eller karbapenem) i anamnesen. 4.4 Varningar och försiktighet Valet av piperacillin/tazobaktam för behandlingen av en enskild patient ska innefatta en bedömning av hur lämpligt det är att använda ett semisyntetiskt bredspektrumpenicillin baserat på sådana faktorer som infektionens allvarlighetsgrad och prevalensen för resistens mot andra lämpliga antibakteriella medel. Innan behandling inleds med Tazocin ska noggrann förfrågan göras om tidigare överkänslighetsreaktioner mot penicilliner, andra beta-laktampreparat (t.ex. cefalosporin, monobaktam eller karbapenem) och andra allergener. Svåra och ibland dödliga överkänslighetsreaktioner (anafylaktiska/anafylaktoida [inklusive chock]) har rapporterats hos patienter som erhållit behandling med penicilliner, bland annat piperacillin/tazobaktam. Det är mera sannolikt att dessa reaktioner inträffar hos personer med tidigare känslighet mot flera allergener. Svåra överkänslighetsreaktioner kräver utsättning av antibiotikumet och kan kräva administrering av epinefrin och andra akutåtgärder. Antibiotikainducerad pseudomembranös kolit kan manifesteras genom svår ihållande diarré som kan vara livshotande. Symtom på pseudomembranös kolit kan debutera under eller efter antibakteriell behandling. I dessa fall ska Tazocin sättas ut. Behandling med Tazocin kan leda till utveckling av resistenta organismer som kan orsaka superinfektioner. Blödningsmanifestationer har förekommit hos vissa patienter som erhållit beta-laktamantibiotika. Dessa reaktioner har ibland satts i samband med avvikande resultat vid koagulationstester, t.ex. koagulationstid, trombocytaggregation och protrombintid, och det är mera sannolikt att de förekommer hos patienter med njurinsufficiens. Om blödningsmanifestationer förekommer ska antibiotikumet sättas ut och lämplig behandling ges. Leukopeni och neutropeni kan förekomma, i synnerhet vid långvarig behandling. Regelbunden bedömning av hematopoesfunktionen ska därför göras. Liksom vid behandling med andra penicilliner kan neurologiska komplikationer i form av kramper förekomma när höga doser administreras, i synnerhet hos patienter med nedsatt njurfunktion. En injektionsflaska Tazocin 2 g/0,25 g innehåller 5,58 mmol (128 mg) natrium och Tazocin 4 g/0,5 g innehåller 11,16 mmol (256 mg) natrium. Hänsyn ska tas till detta för patienter som ordinerats saltfattig kost. Hypokalemi kan förekomma hos patienter med låga kaliumreserver eller patienter som samtidigt erhåller läkemedel som kan sänka kaliumnivåerna. Regelbundna elektrolytbestämningar kan vara tillrådligt hos sådana patienter. 4.5 Interaktioner med andra läkemedel och övriga interaktioner Icke-depolariserande muskelrelaxerande medel Vid samtidig användning av piperacillin och vekuron har piperacillin misstänkts kunna förlänga den neuromuskulära blockad som orsakas av vekuron. På grund av likartade verkningsmekanismer förväntas 22
att den neuromuskulära blockad som produceras av icke-depolariserande muskelrelaxerande medel kan förlängas i närvaro av piperacillin. Orala antikoagulantia Vid samtidig administrering av heparin, orala antikoagulantia och andra substanser som kan påverka blodets koagulationssystem inklusive trombocytfunktionen, bör lämpliga koagulationstester utföras oftare och kontrolleras regelbundet. Metotrexat Piperacillin kan minska utsöndringen av metotrexat. Serumnivåer av metotrexat bör därför kontrolleras hos patienterna för att undvika toxicitet mot substansen. Probenecid Liksom med andra penicilliner ger samtidig administrering av probenecid och piperacillin/tazobaktam en längre halveringstid och lägre njurclearance både för piperacillin och tazobaktam. De maximala koncentrationerna i plasma påverkas inte för någon av substanserna. Aminoglykosider Piperacillin, antingen som monoterapi eller tillsammans med tazobaktam, ändrade inte signifikant farmakokinetiken för tobramycin hos patienter med normal njurfunktion och med lindrig eller måttlig njurinsufficiens. Farmakokinetiken för piperacillin, tazobaktam och M1-metaboliten ändrades inte heller signifikant genom administrering av tobramycin. Inaktiveringen av tobramycin och gentamicin med piperacillin har påvisats hos patienter med allvarligt nedsatt njurfunktion. För information som är relaterad till administreringen av piperacillin/tazobaktam tillsammans med aminoglykosider, se avsnitt 6.2 och 6.6. Vankomycin Inga farmakokinetiska interaktioner har observerats mellan piperacillin/tazobaktam och vankomycin. Effekter på laboratorietester Icke-enzymatiska metoder för mätning av glukos i urin kan leda till falskt positiva resultat liksom med andra penicilliner. Därför krävs enzymatisk mätning av glukos i urin vid behandling med Tazocin. Ett antal kemiska mätmetoder för protein i urin kan leda till falskt positiva resultat. Proteinmätning med sticka påverkas inte. Direkt Coombs test kan vara positivt. Bio-Rad Laboratories Platelia Aspergillus EIA-tester kan leda till falskt positiva resultat för patienter som erhåller Tazocin. Polysackarider och polyfuranoser som inte härrör från Aspergillus har rapporterats korsreagera med Bio-Rad Laboratories Platelia Aspergillus EIA-test. Positiva testresultat för de analyser som anges ovan hos patienter som erhåller Tazocin ska bekräftas med andra diagnostiska metoder. 23
4.6 Fertilitet, graviditet och amning Graviditet Det finns inga eller begränsad mängd data från användningen av Tazocin till gravida kvinnor. Djurstudier har visat utvecklingstoxikologiska effekter men inga tecken på teratogenicitet vid doser som är toxiska för modern (se avsnitt 5.3). Piperacillin och tazobaktam passerar placenta. Piperacillin/tazobaktam ska användas under graviditet endast då det är tydligt indicerat, dvs. endast om den förväntade nyttan uppväger de möjliga riskerna för den gravida kvinnan och fostret. Amning Piperacillin utsöndras i låga koncentrationer i bröstmjölk. Koncentrationerna av tazobaktam i bröstmjölk har inte studerats. Kvinnor som ammar ska behandlas endast om den förväntade nyttan uppväger de möjliga riskerna för kvinnan och barnet. Fertilitet En fertilitetsstudie på råttor visade ingen effekt på fertilitet och parning efter intraperitoneal administrering av tazobaktam eller kombinationen piperacillin/tazobaktam (se avsnitt 5.3). 4.7 Effekter på förmågan att framföra fordon och använda maskiner Inga studier har utförts. 4.8 Biverkningar De vanligast rapporterade biverkningarna (förekommer hos 1 till 10 patienter av 100) är diarré, kräkning, illamående och utslag. I nedanstående tabell redovisas biverkningar per organsystem och MedDRA-terminologi. Biverkningarna presenteras inom varje frekvensområde efter fallande allvarlighetsgrad. Organsystemklass Infektioner och infestationer Blodet och lymfsystemet Vanliga 1/100, <1/10 Mindre vanliga 1/1 000, <1/100 Candidasuperinfektion leukopeni, neutropeni, trombocytopeni Sällsynta 1/10 000, <1/1 000 anemi, hemolytisk anemi, purpura, epistaxis, förlängd blödningstid, eosinofili Immunsystemet överkänslighet anafylaktisk/ anafylaktoid reaktion (inklusive chock) Mycket sällsynta (<1/10 000) agranulocytos, pancytopeni, förlängd aktiverad partiell tromboplastintid, förlängd protrombintid, positivt direkt Coombs test, trombocytemi 24
Organsystemklass Metabolism och nutrition Centrala och perifera nervsystemet Blodkärl Magtarmkanalen Lever och gallvägar Hud och subkutan vävnad Muskuloskeletala systemet och bindväv Njurar och urinvägar Allmänna symtom och/eller symtom vid administreringsstället Vanliga 1/100, <1/10 diarré, kräkning, illamående utslag, inklusive makulopapulärt utslag Mindre vanliga 1/1 000, <1/100 huvudvärk, sömnlöshet hypotoni, tromboflebit, flebit gulsot, stomatit, förstoppning, dyspepsi förhöjt alaninaminotransferas, förhöjt aspartataminotransferas nässelfeber, klåda förhöjt blodkreatinin feber, reaktion vid injektionsstället Sällsynta 1/10 000, <1/1 000 blodvallning pseudomembranös kolit, buksmärta hepatit, förhöjt blodbilirubin, förhöjt alkalinfosfatas i blodet, förhöjt gammaglutamyltransferas erythema multiforme, bullös dermatit, exantem artralgi, myalgi njursvikt, tubulointerstitiell nefrit frossa Mycket sällsynta (<1/10 000) hypokalemi, sänkt blodglukos, sänkt blodalbumin, sänkt totalt blodprotein toxisk epidermal nekrolys, Stevens- Johnsons syndrom förhöjt blodurea Behandling med piperacillin har satts i samband med en ökad förekomst av feber och utslag hos patienter med cystisk fibros. 4.9 Överdosering Symtom Det har förekommit rapporter efter lansering om överdosering av piperacillin/tazobaktam. Merparten av de upplevda biverkningarna, inklusive illamående, kräkning och diarré, har även rapporterats vid den vanliga rekommenderade dosen. Patienten kan drabbas av neuromuskulär retbarhet eller kramper om högre doser än de rekommenderade ges intravenöst (i synnerhet vid njursvikt). 25
Behandling Vid en överdos ska behandlingen med piperacillin/tazobaktam avbrytas. Någon specifik antidot är inte känd. Behandlingen ska vara understödjande och symtomatisk enligt patientens kliniska bild. Höga serumkoncentrationer av antingen piperacillin eller tazobaktam kan minskas med hjälp av hemodialys (se avsnitt 4.4). 5. FARMAKOLOGISKA EGENSKAPER 5.1 Farmakodynamiska egenskaper Farmakoterapeutisk grupp: Antibakteriella medel för systemisk användning, kombinationer av penicilliner inklusive beta-laktamashämmare. ATC-kod: J01C R05 Verkningsmekanism Piperacillin, ett semisyntetiskt bredspektrumpenicillin, verkar bakteriedödande genom att hämma både septum och cellväggssyntes. Tazobaktam, en beta-laktam som strukturellt liknar penicilliner, är en hämmare av många beta-laktamaser som vanligtvis orsakar resistens mot penicilliner och cefalosporiner, men det hämmar inte AmpC-enzymer eller metallo-beta-laktamaser. Tazobaktam utökar piperacillinets antibiotiska spektrum så att det även omfattar många beta-laktamasproducerande bakterier som har byggt upp en resistens mot piperacillin ensamt. Farmakokinetiskt/farmakodynamiskt förhållande Tiden över minimal hämmande koncentration (T>MIC) anses vara den främsta farmakodynamiska avgörande faktorn för piperacillinets effekt. Resistensmekanism De två huvudsakliga resistensmekanismerna för piperacillin/tazobaktam är: Inaktivering av piperacillinkomponenten av de beta-laktamaser som inte hämmas av tazobaktam: betalaktamaser i molekylklass B, C och D. Dessutom ger tazobaktam inte skydd mot beta-laktamaser med utökat spektrum (ESBL) i enzymgrupperna molekylklass A och D. Förändring av penicillinbindande proteiner (PBP) som resulterar i minskning av piperacillinets affinitet för det molekylära målet i bakterierna. Dessutom kan förändringar i bakteriemembranets permeabilitet samt uttryck av effluxpumpar för flera läkemedel orsaka eller bidra till bakteriell resistens mot piperacillin/tazobaktam, i synnerhet hos gramnegativa bakterier. 26