Högdos Methotrexatebehandling vid akut lymfatisk leukemi

2016-12-12 28783 1 (8) Högdos Methotrexatebehandling vid akut lymfatisk leukemi Sammanfattning Riktlinje för behandling av barn med Methotrexate i högdos enligt NOPHO:S protokoll 2008. Riktlinjen beskriver bl.a. användningsområden, dosmängd och biverkningar av läkemedlet. Det går också att läsa om ordination av högdos. Innehållsförteckning Sammanfattning... 1 Bakgrund... 2 Förutsättningar... 2 Administrering... 2 Användningsområden... 2 Rekommenderad dos... 2 Verkningsmekanism... 2 Biverkningar... 2 Utsöndring/hantering... 3 Kontraindikation... 3 Vävnadstoxicitet... 3 Genomförande... 3 Förberedelser (cirka 1 vecka innan)... 3 Förberedelser... 3 Information... 6 Ordination av högdos... 6 Följande läkemedel ska ordineras:... 6 Antiemetika... 6 Puri-nethol... 6 Glucos 5 % 40 Na/20 K med 70 ml Natriumbikarbonat (=42 mmol) tillsatt per liter Glucos... 7 Methotrexate... 7 Calciumfolinat 10 mg/ml... 7 Natriumbikarbonat 50 mg/ml... 7 Furix 10 mg/ml... 7 Övrigt... 7 Dokumentinformation... 8 Referensförteckning... 8 Bilaga: Körschema Methotrexate 5g/m 2

2016-12-12 28783 2 (8) Bakgrund Riktlinjer anknyter till NOPHO-ALL 2008-protokollet [1]. Förutsättningar Administrering Intravenös infusion under 24 timmar. OBS! Kontrollera behandlingsprotokollet eftersom det finns andra tillvägagångssätt att administrera Methotrexate i andra protokoll. Se också ordinering av Methotrexate högdos på sidan 6. Användningsområden Högdos Methotrexate används i behandlingen av Akut Lymfatisk Leukemi (ALL), lymfom och vissa solida tumörer (framför allt osteogent sarkom). Principen bakom behandlingen är att tillförsel av höga (letala) doser Methotrexate kan ges genom att den toxiska effekten upphävs inom en viss tid med antidot (folinsyra, Calciumfolinat ). Det är av yttersta vikt att körschemat följs noggrant, eftersom följderna annars kan bli livshotande toxicitet. Utsöndringen av Methotrexate sker huvudsakligen genom njurarna och detta underlättas av hög diures och alkaliskt urin-ph. Methotrexatekoncentration i serum följs. Rekommenderad dos I NOPHO-ALL 2008 protokollet används 5 gram/m 2. Verkningsmekanism Antimetabolit. Folinsyreantagonist. Methotrexate hämmar dihydrofol syrereduktas, som omvandlar dihydrofolsyra till tetrahydrofolsyra, vilket är nödvändigt för DNA-syntes och cellbildning. Methotrexate är S-fas specifikt. Normalt upptas Methotrexate intracellulärt via en aktiv transportmekanism, som också delas av andra folater, exempelvis folinsyra (Calciumfolinat ). Biverkningar Såväl effekt som biverkningar är beroende dels av koncentration, dels av exponeringstiden. Benmärgsdepression. Toxisk effekt på slemhinnor med kraftig mucosit och diarré är vanligast förekommande biverkningar. Milt till moderat illamående och kräkningar. Hudbiverkningar som erytem och utslag. Huvudvärk, frossa och feber, nedsatt njurfunktion.

2016-12-12 28783 3 (8) Utsöndring/hantering Huvuddelen (80 %) av tillförd mängd utsöndras oförändrad, mest via glomerulär filtrering. Alkaliskt ph i urinen ökar lösligheten. Urin och kräkning hanteras som riskavfall under 5 dagar efter avslutad behandling. Gravida ska undvika att hantera kräkningar och urin. Kontraindikation Överkänslighet mot Methotrexate eller mot något hjälpämne. Vävnadstoxicitet Inte vävnadsretande. Om Methotrexate kommer på huden, tvätta noga med tvål och vatten. Genomförande Högdosbehandling med Methotrexate Förberedelser (cirka 1 vecka innan) Meddela laboratoriet för klinisk kemi angående analys av Methotrexatekoncentrationer. Kontrollera att narkosremiss är skickad inför sövning i samband med intrathekal Methotrexatebehandling. Kontrollera att cytostatika är beställt. Kontrollera att Glucos 50 mg/ml med 40 mmol NaCl & 20 mmol KCl/1000 ml, Natriumbikarbonat 50 mg/ml 100 ml, Ondansetron 2 mg/ml, Calciumfolinat 10 mg/ml 20 ml samt Furosemid 10 mg/ml finns på avdelningen. Förberedelser Trimetoprim-sulfa (Bactrim), Diflucan, penicilliner, NSAID och protonpumpshämmare (Omeprazol) skall sättas ut minst 1 dygn före behandlingen p.g.a. att detta kan försena utsöndringen (återinsätts efter läkarordination, vanligtvis efter 1 vecka). Barnet läggs in fastande på morgonen. Klinisk bedömning av läkare före behandlingsstart. Barnet får inte ha någon pågående infektion, (virus-öli/g-e). Längd och vikt för beräkning av kroppsyta. Provtagning före behandlingen: hematologistatus, leverstatus, elektrolytstatus, kreatinin samt U-sticka. Gränsvärden för start av behandling: Methotrexate i dos 5 g/m 2 : LPK > 1,5 och/eller Neutrofila > 0,5, TPK> 50

2016-12-12 28783 4 (8) Se behandlingsprotokoll. ALAT/ASAT < 20 x övre normalvärdet, S-Kreatinin i referensgränser. Underhållsbehandling med PuriNethol ska alltid fortgå under behandlingen. Methotrexate per os ges inte under behandlingsveckan. Ordination av alla läkemedel skall ske i Melior som vanligt. Körschemat används parallellt. Emla/T ryggen cirka 2 timmar före sövningen. Namnband, sjukhusskjorta, sängskylt patienten skall ligga tippad minst 30 minuter (mellan 30 och 60 minuter) efter Lp, märk CVK:n/PAC:en Duka Lp-bricka. Läkaren ska dosbekräfta cytostatikan. Ett aktuellt S-Kreatinin skall alltid tas när uppvätskningen startar, även om det kontrollerats helt nyligen. Tim 4 - Starta uppvätskningsdroppet (NaBik-dropp, 600 ml/m 2 /4 timmar). - Lp i narkos, med intrathekal injektion av Methotrexate genomförs under uppvätskningsfasen. Barnet skall ligga tippad under minst 30 minuter (mellan 30 och 60 minuter) efter injektionen. Tim - 0 - Start av Methotrexateinfusion. 1/10-delen ges under 1 timma och resten under 23 timmar. Ställ in maxvolym på pumpen när 1/10-delen av Methotrexaten ges! Se körschemat. Infusionen måste vara exakt 250/500 ml efter Methotrexatetillsatsen enl. apotekets egen riktlinje. Det krävs för att man skall veta exakt volym i påsen. För barn 0,75 m 2 löses Methotrexate i 250 ml 5 % glucos, för barn 0,76 m 2 i 500 ml 5 % glucos. - Ge Ondansetron (ges x 2 d.v.s. var 12:e timma). - NaBik-droppet pågår under hela behandlingstiden. Under första dygnet pågår det parallellt med Methotrexateinfusionen. (Den totala intravenösa vätskevolymen är 3000 ml/m 2 /dygn inkl. Methotrexateinfusionen). Obs! Det blir därför olika infusionshastigheter under timma 0 till +24 och under timma +24 tills vidare. - Urinmätning urinmängd avräknas var 6:e timma. Vid diures < 600 ml/m 2 /6 timmar ges Furosemid 0,5 mg/kg (max 20 mg). Obs! att låg diures kan vara ett tecken på akut njurskada. - Kontroll av U-pH på alla urinportioner. U-pH skall vara >7. Om ph < 7 ges infusion av natriumbikarbonat på 30 minuter. Om U-pH är konstant > 9 minskas ev NaBik-tillsatsen i droppet efter läkarordination.

2016-12-12 28783 5 (8) Tim + 1 - Ändra hastigheten på Methotrexateinfusionen enligt ordination, se körschemat. Resterande 9/10-delar ges under 23 timmar. - Kontrollera att infusionen pågår med förväntad hastighet och justera vid behov. Tim + 24 - Methotrexateinfusionen avvecklas. Mycket viktigt att den avslutas på exakt tid. Längre MTX infusion än 24 timmar är toxisk för njurarna. - Ta Methotrexate-koncentration och kreatinin venöst. Begär akutsvar! Det är viktigt att spola och slaska ordentligt! (Spola igenom med 20 ml natriumklorid. Dra därefter ut 20 ml blod, vilket sedan ges åter genom ett slutet system, d.v.s. ta inte bort sprutan med blod. Ta Methotrexatekoncentrationen och kreatinin, tag gärna kreatinin-röret först och därefter Methotrexate-röret för att vara riktigt säker.) - Har Kreatinin tim +24 stigit > 50 %, jämfört med tim 0, skall NaBikdroppet ökas till 4500 ml/m 2 /24 tim efter läkarordination. OBS! att även urinmängden ökas då till 900 ml/m 2. - NaBik-droppet ökas till 3000 ml/m 2, eftersom Methotrexateinfusionen bortkopplas. - Alla slangar byts och NaBik-droppet nollställs. Räkna balans. Tim + 36 - Ta Methotrexate-koncentration och kreatinin. Methotrexatekoncentrationen skickas för analys tillsammans med prov tim +42. (Akutsvar endast efter läkarordination.) - Om S-kreatinin har ökat > 50 % och/eller om Methotrexatekoncentrationen är > 3 µmol/l. skall NaBik-droppet ökas till 4500 ml/m 2 /24 timmar efter läkarordination. OBS! att även urinmängden ökas då till 900 ml/m 2 Tim + 42 - Ta Methotrexate-koncentration och kreatinin, begär akutsvar! (Provsvar ska finnas till hands timme + 44.) - Ge Calciumfolinat (1: a dosen). Tim + 44 - Bevaka svar på Methotrexate-koncentration från timme + 36 och timme + 42. Vid förhöjda nivåer ges extra Calciumfolinat enligt behandlingsprotokollet, se körschemat samt att dosen av Calciumfolinat justeras. Fortsätt därefter att ta Methotrexate-koncentration samt att ge Calciumfolinat var 6:e timma tills Methotrexate-koncentrationen är < 0,2 µmol/l.

2016-12-12 28783 6 (8) Bevaka svar på Methotrexate-koncentrationen och meddela läkaren. Dosen av Calciumfolinat justeras vid behov beroende på Methotrexatekoncentrationen. (Se körschemat!) OBS! Calciumfolinat ges alltid till och med timme 48. Observera att förhöjda Calciumfolinatdoser vid försenad Methotrexateutsöndring successivt sänks enligt körschemat när Methotrexatekoncentrationen sjunker. Även dropptakten kan minskas när Methotrexatekoncentrationen går ner på normala nivåer. NaBik-dropp fortsätter tills Methotrexate-koncentration är < 0,2 µmol/l. Information Urinmätning/U-Ph pågår under hela behandlingen. Balans räknas 1 ggr/dygn. Infusionsslangar och trevägskran byts 1 gång/dygn. Kreatinin kontrolleras 1 gång/dygn efter att normala nivåer uppnåtts (eller enligt läkarordination). Behandlingen tar normalt cirka 3-4 dygn. NaBik-dropp Glucos 50 mg/ml med 40 mmol NaCl och 20 mmol KC1/ 1000 ml. Tillsätt Natriumbikarbonat 50 mg/ml, 42 mmol (= 70 ml). Methotrexate-koncentration Tas i rött rör utan tillsats. OBS! NSAID, penicillin, Bactrim, Diflucan och protonpumpshämmare får inte ges i samband med Methotrexatebehandlingen. Ordination av högdos Följande läkemedel ska ordineras: Cytostatika ordineras i mg, övrigt i ml. Antiemetika Ondansetron 5 mg/m 2 x 2 i.v Betapred 0,25 0,5 ml vb i.v Puri-nethol Ska kvarstå på detta minst 1vecka efter start av behandling oavsett värden. OBS! Vissa barn kan under/efter högdos MTX få uttalad pressade perifera blodvärden. För dessa patienter ska man reducera Puri-nethol veckan innan nästa högdos MTX.

2016-12-12 28783 7 (8) Glucos 5 % 40 Na/20 K med 70 ml Natriumbikarbonat (=42 mmol) tillsatt per liter Glucos 1. Uppvätskning i dos 600 ml/m 2 ges under 4 tim. 2. Kontinuerlig infusion i dos 3000 ml/m 2 på 24 tim. (Obs 1:a dygnet inkluderas Methotrexatevolymen 250-500 ml). Dag 2 ökas infusionsvolymen då Methotrexateinfusionen kopplas bort. Methotrexate Methotrexate intratekalt doseras beroende på ålder, v.g. se protokollet. Glöm inte signera given dos i Melior Intravenös Methotrexatedos är 5000mg/m 2, men det kan finnas vissa individuella avvikelser. Ordineras som tillsats till Glucos 5 % (utan tillsatser), 250 ml till barn 0,75 m 2 och 500 ml till barn 0,76 m 2. Calciumfolinat 10 mg/ml Initial dos: 15 mg/m 2. Justering kan vara aktuell beroende på methotrexatekoncentrationen, v.g. se protokoll och körschemat. Dosen styrs av aktuell Methotrexatekoncentration. Ordinera från dag 3 med klockslag (=), oftast 8 14 20 och dag 4 även kl. 02, vilket motsvarar timme 42 och var 6:e timme därefter. Ordineras i ml. Natriumbikarbonat 50 mg/ml Ges vid behov om u-ph<7, ges på 30 min. Dos ca 1(-1,6) ml/kg, vanl. 20-40- 60 ml, max 80 ml. Furix 10 mg/ml 0,5mg/kg (max 20 mg). Om urinproduktionen <80% av intaget per 6h (d.v.s. 600 ml/m 2 vid normal vätsketillförsel). OBS! Öka riktlinjerna för urinproduktion vid ev. höjning av vätskedroppet. Övrigt Glöm inte ev. tarmmotilitetsmedel eller annan kontinuerlig medicinering. Bactrim och Diflucan ska vara utsatta under behandlingen. Bactrim återinsätts veckan därpå, Diflucan efter avslutad utsöndring om patienten står på detta. Methotrexate per os ges inte samma vecka som högdos Methotrexate. NSAID, penicilliner och protonpumpshämmare får inte ges i samband med Methotrexatebehandlingen.

2016-12-12 28783 8 (8) Dokumentinformation För innehållet svarar Miroslava Pinkava, överläkare onkologi och hematologi, barn- och ungdomsklinik, SÄS Camilla Häger, specialistsjuksköterska i barnonkologi, barn- och ungdomsklinik, SÄS Remissinstanser Jerker Isacson, överläkare onkologi och hematologi, barn- och ungdomsklinik, SÄS Fastställt av Eva Tovinger, verksamhetschef, barn- och ungdomsklinik Nyckelord Methotrexate, högdos, läkemedel, akut lymfatisk leukemi, ALL, Cytostatika, ordinering, ordination, cancer, lymfom, tumör, behandling, protokoll Referensförteckning Protokoll NOPHO ALL-2008