BILAGA I PRODUKTRESUMÉ

BILAGA I PRODUKTRESUMÉ 1

1. LÄKEMEDLETS NAMN Ixense 2 mg resoribletter, sublinguala 2. KVALITATIV OCH KVANTITATIV SAMMANSÄTTNING Varje resoriblett innehåller 2 mg apomorfinhydroklorid motsvarande 1,71 mg apomorfin. Beträffande hjälpämnen se 6.1. 3. LÄKEMEDELSFORM Resoriblett, sublingual. Resoriblett 2 mg är en tegelstensröd, femkantig resoriblett märkt med 2 på den ena sidan och Takeda logo på den andra sidan. 4. KLINISKA UPPGIFTER 4.1 Terapeutiska indikationer För behandling av män med erektil dysfunktion, vilket är en oförmåga att få eller bibehålla en erektion tillräcklig för en tillfredsställande sexuell aktivitet. Sexuell stimulering krävs för att Ixense skall verka. Ixense är inte avsedd för kvinnor. 4.2 Dosering och administreringssätt För användning i munhålan. Resoribletten bör placeras under tungan för att lösas upp. Vuxna En resoriblett bör administreras ca 20 minuter före samlag. Patienten rekommenderas att börja med en dos på 2 mg. Dosen kan ökas vid efterföljande administreringar till 3 mg för att uppnå önskad klinisk effekt. Minst 8 timmar bör ha gått innan nästa intag. Varje patient bör instrueras av en medicinskt sakkunnig om rätt användningsteknik för Ixense. Patienten bör få rådet att dricka en liten mängd vatten innan han tar Ixense för att optimera upplösningen av resoribletten. En resoriblett Ixense ska placeras under tungan. Hos de allra flesta patienter har resoribletten lösts upp helt inom 10 minuter. Om det finnas kvar en resoriblettrest efter 20 minuter, kan den sväljas ned. För att Ixense ska vara effektivt, krävs sexuell stimulering. Patienten bör ta initiativet till sexuell aktivitet och övergå till samlag när han känner sig redo. Resoribletten börjar i genomsnitt verka ungefär 18 till 19 minuter efter det att den placerats under tungan.denna tid varierar mellan olika patienter. Äldre Det krävs inte någon justering av dosen hos äldre patienter. 2

Patienter med nedsatt njurfunktion Hos patienter med njurinsufficiens noterades en ökning av AUC-värden för apomorfin och en förlängning av halveringstiden för eliminering, men C max ändrades emellertid inte nämnvärt. Patienter med nedsatt njurfunktion bör inte ta en högre dos än 2 mg. Patienter med nedsatt leverfunktion Hos patienter med leverinsufficiens noterades en signifikant ökning av AUC-värden för apomorfin, Cmax samt halveringstiden för elimineringen. Patienter med kraftigt nedsatt leverfunktion bör endast använda Ixense om fördelarna överväger riskerna, eftersom det finns en större risk för biverkningar i denna patientgrupp. Dessa patienter kan börja med en dos på 2 mg samt iaktta försiktighet vid en eventuell ökning av dosen. Barn Ixense ska inte användas av barn. 4.3 Kontraindikationer Ixense är kontraindicerat i följande fall: Hos patienter med känd överkänslighet för den aktiva substansen eller för något av hjälpämnen i resoriblettinnehållet. Hos patienter med allvarlig instabil angina, allvarlig hjärtsvikt, nyligen inträffad infarkt, hypotension eller andra tillstånd där sexuell aktivitet inte rekommenderas. 4.4 Varningar och försiktighetsmått En anamnes bör tas upp och en fullständig kroppsundersökning genomföras i syfte att diagnosticera erektil dysfunktion och fastställa de bakomliggande orsakerna innan farmakologisk behandling övervägs. Innan behandling av erektil dysfunktion påbörjas, bör läkaren överväga den potentiella risken för hjärtkomplikationer som finns med i bilden, när en individuell patient återupptar den sexuella aktiviteten. Risken bör utvärderats i överensstämmelse med patientens medicinska tillstånd och sjukdomshistoria. Det är inte känt om Ixense är effektiv hos patienter med ryggmärgsskada, multipel skleros eller hos patienter som genomgått prostatektomi eller bäckenoperation. Effekten hos diabetiker har inte fastställts. Medel för behandling av erektil dysfunktion bör användas med försiktighet av patienter med anatomisk penisdeformitet (som t.ex. vinkling, fibros i corpus cavernosum eller Peyronies sjukdom), eftersom Ixense inte har studerats tillräckligt i dessa patientgrupper. Ixense kan i sällsynta fall förorsaka ett övergående vasovagalt syndrom som kan yttra sig som en självbegränsande svimning/synkope (incidens 2% vid rekommenderad dos). Nästan alla (>90%) synkopalepisoder föregicks av prodromalsymptom, vilka inbegrep lindrigt till svårt illamående, kräkningar, blekhet, svettningar/blodvallningar samt svindel eller yrsel. Om patienter upplever prodromalsymptom ska de inte försöka ställa sig upp utan lägga sig ned och höja benen tills symptomen försvinner. Ixense bör användas med försiktighet hos patienter med okontrollerad hypertoni, känd hypotension eller hos dem med tidigare förekomst av postural hypotension. Plötslig blodtrycksfall har noterats efter intag av Ixense. Äldre patienter är mer benägna att drabbas av detta och är mer mottagliga för skadliga biverkningar. 3

Ixense bör användas med försiktighet hos patienter med samtidigt intag av antihypertensiva- eller nitratläkemedel pga av risk för hypotension ( se avsnitt 4.5 Interaktioner med andra läkemedel och övriga interaktioner) Ixense bör användas med försiktighet hos patienter med nedsatt renal- eller leverfunktion (se avsnitt 4.2 Dosering och administreringssätt) Säkerheten och effekten hos Ixense i kombination med annan behandling för erektil dysfunktion har inte studerats. Därför rekommenderas inte användandet av sådana kombinationer. 4.5 Interaktioner med andra läkemedel och övriga interaktioner Eftersom apomorfin först och främst metaboliseras av sulfatering och glukuronidering, förväntas inte ämnen som hämmar eller inducerar cytokrom P450 enzymer påverka apomorfinets farmakokinetik. Kombinationen av Ixense med både nitrater och blodtryckssänkande medel (angiotensin-converting enzyme [ACE]- hämmare, β-blockerare, kalciumkanalblockerare, och alpha 1 -blockerare) har studerats. De enda signifikanta fynden fanns i den grupp patienter som tog nitrater. En del av dessa patienter (4/40) upplevde vasovagala symptom samt en signifikant sänkning av blodtrycket vid stående läge, när Ixense gavs i en högre dos än den rekommenderade (5 mg). Det rekommenderas att försiktighet iakttas vid administrering av Ixense till patienter som tar nitrater. Interaktionsstudier och/eller klinisk erfarenhet med ondansetronhydroklorid, proklorperazinmaleat och domperidon, visar att dessa kan ges tillsammans med Ixense. Det har inte gjorts några studier med Ixense i kombination med andra antiemetika, varför andra kombinationer inte rekommenderas. Ixense bör inte ges i kombination med andra på centrala nervsystemet verkande dopaminagonister eller -antagonister på grund av eventuella farmakodynamiska interaktioner. Någon formell studie av läkemedelsinteraktioner har inte genomförts med andra medel för erektil dysfunktion, antidepressiva, antiepileptika eller andra CNS-aktiva medel. Klinisk erfarenhet har dock inte visat på förekomst av interaktioner. Interaktionsstudier på friska frivilliga med samtidigt intag av alkohol och Ixense, visade att samtidigt alkoholintag kan orsaka ökad frekvens och omfång av hypotension. Dessutom kan alkoholintag försämra möjligheten att genomföra samlag. 4.6 Graviditet och amning Ixense ska inte användas av kvinnor. Reproduktionsstudier på djur har inte gjorts med Ixense. Det är inte känt huruvida Ixense kan orsaka fosterskada hos gravida kvinnor eller huruvida det kan påverka kvinnors fortplantningsförmåga. Det är inte heller känt huruvida apomorfin passerar över till bröstmjölk. 4.7 Effekter på förmågan att framföra fordon och använda maskiner Inga studier har utförts för att fastställa förmågan att framföra fordon och använda maskiner. Eftersom patienter ibland kan uppleva yrsel, svindel och, mer sällan, synkope bör de inte köra bil eller hantera 4

maskiner förrän minst två timmar efter administrering av Ixense eller tills eventuella sådana symptom helt upphört. 4.8 Biverkningar Mer än 4000 patienter har fått minst en dos Ixense i kliniska studier. Den mest förekommande (>1/100, <1/10) biverkningen, som noterats hos patienter med ett intag av 2-3 mg Ixense, är illamående och huvudvärk, båda förekommande i ca 7 % av patienterna, och yrsel, förekommande i ca 4 % av patienterna. Andra vanliga (>1/100, <1/10) biverkningar är gäspning, rinit, faryngit, somnolence, infektion, smärta, tilltagande hosta, blodvallningar, smakförändring och svettning. Dessa biverkningar är i regel lätta och övergående. Ixense kan i sällsynta fall (>1/1000, <1/100) förorsaka ett övergående vasovagalt syndrom som kan leda till en självbegränsande svimning/synkop. (Se avsnitt 4.4 Varningar och försiktighetsmått). 4.9 Överdosering Ixense i höga doser kan framkalla kräkningar. Om resoribletterna sväljs kommer apomorfinets biotillgänglighet att reduceras genom första passage-metabolism. Det finns inget särskilt antidot mot Ixense. Behandlingen bör vara stödjande och symptomatisk. Det är tillrådligt att övervaka vitala tecken som blodtryck och hjärtfrekvens. Åtgärder bör iakttas för att undvika eventuell ortostatisk hypotoni. Användandet av domperidonmaleat, en perifert verkande dopaminantagonist som används för att motverka en emetisk effekt, kan övervägas. 5. FARMAKOLOGISKA EGENSKAPER 5.1 Farmakodynamiska egenskaper Farmakoterapeutisk grupp: Läkemedel använda vid erektil dysfunktion (ATC kod G04 BE). Apomorfin är en sublingual terapi för behandling av erektil dysfunktion och fungerar genom en central verkningsmekanism. Det är huvudsakligen en D2-liknande dopaminerg agonist med selektivitet för D2, D3 och D4-receptorer som är 10 100-faldigt större än för D1 och D5 i relevanta celler. Den verkar i det centrala nervsystemet, särskilt det hypothalamiska området i hjärnan, som är involverat i erektionsmedieringen. De erektogena effekterna av apomorfin uppstår genom dopaminerg singalering via oxytocinerga banor. Dessa signaler medierar följaktligen lokala effekter av kväveoxid, omvandling av GTP till cgmp och efterföljande muskelavslappning i corpus cavernosum, vilket leder till ökat blodflöde (till penis) och erektion. Apomorfinets kliniska farmakodynamiska profil stämmer överens med dess dopaminerga aktivitet. I fas III-studier var 2 mg och 3 mg Ixense statistiskt överlägsna placebo vid den första utvärderingen av procent samlagsförsök som resulterade i erektioner som var tillräckliga för samlag, visande ett svar på ca 45 % med 2 mg (jämnfört med ca 35 % med placebo) och ca 50 % med 3 mg (jämnfört med ca 30 % med placebo). Den genomsnittliga tiden för erektion för Ixense var ungefär 18 19 minuter (konfidensintervaller ungefär 16 21 minuter). 5.2 Farmakokinetiska uppgifter Efter sublingual administrering, når apomorfinet maximal plasmakoncentration relativt snabbt (se nedan). Apomorfin försvinner snabbt från plasma med en halveringstid på ungefär 3 timmar. På grund 5

av omfattande första passage-metabolism, tycks Ixense vara i stort sett ineffektivt när det sväljs, med endast 1-2% av effekten jämfört med intravenös eller subkutan administrering. Absorption: Apomorfin absorberas snabbt sublingualt och ses i plasma inom 10 minuter efter det att resoribletten placerats under tungan. Maximal plasmakoncentration uppnås efter omkring 40 60 minuter. Vid högre doser av Ixense sublinguala resoribletter, ökar C max och AUC proportionerligt med dosen. Apomorfinets biotillgänglighet för sublingual resoriblett, i relation till subkutan administrering, är ungefär 17 18%. Distribution: Apomorfin är till ungefär 90% bundet till plasmaproteiner, framför allt albumin. Bindningen är oberoende av koncentration mellan 1,0 och 1000 ng/ml, vilket överstiger den koncentration som åstadkoms med rekommenderade doser. Metabolism: Apomorfin metaboliseras i stor utsträckning, främst genom konjugering med glukuronsyra eller sulfat. Apomorfin metaboliseras också via N-demetylering, varvid nor-apomorfin bildas, som sedan omvandlas till glukuronid och sulfatkonjugat. Apomorfinsulfat är den huvudsakliga metaboliten i plasma hos patienter som får en sublingual dos apomorfin. Apomorfins och norapomorfins glukuronider påträffas i lägre koncentrationer i plasma. Dessa konjugat förväntas inte vara famakologiskt verksamma. In vitro-data tyder på att Ixense, vid rekommenderade doser, antagligen inte hämmar andra läkemedels metabolism via cytokrom P450 isoformerna CYP1A2, 3A4, 2C9, 2C19 eller 2D6. Elimination: Efter en 2 mg:s sublingual dos av [ 14 C] apomorfin, eliminerades radioaktiviteten i både urin (93%) och feces (16%). Mindre än 2% av dosen apomorfin utsöndrades i urinen som fritt apomorfin. Särskilda grupper: Äldre Apomorfins (5 mg) farmakokinetik undersöktes hos friska män äldre än 65 år. T max var 36% längre och C max var 21% lägre hos äldre personer än hos yngre. AUC var 11% större hos de äldre. Se avsnitt 4.2 Dosering och administreringssätt för doseringsrekommendation. Njurinsufficiens AUC för apomorfin ökade med 4% hos patienter med en mild njurfunktionsnedsättning (kreatininclearance 40-80ml/min/1,73m 2 ), 52% hos måttliga fall (10-40ml/min/1,73m 2 ) och 67% hos svåra fall (<10ml/min/1,73m 2 ). Halveringstiden för eliminering av apomorfinet ökade med 0,24 h med varje 10ml/min/1,73m 2 minskning av kreatininclearance. C max påverkades inte nämnvärt. Se avsnitt 4.2 Dosering och administreringssätt för doseringsrekommendation. Leverinsufficiens Medelvärdet för C max och AUC var 16-62% resp. 35-68% högre, hos personer med varierande grad av leverfunktionsnedsättning jämfört med personer med normal leverfunktion. Terminal halveringstid för eliminering av 2 mg apomorfin var 1,8-3,5 timmar hos personer med leverinsufficiens jämfört med 1,9 timmar hos friska. Se avsnitt 4.2 Dosering och administreringssätt för doseringsrekommendation. 5.3 Prekliniska säkerhetsuppgifter Gängse studier avseende allmäntoxicitet, genotoxicitet och karcinogenicitet visade inte några särskilda risker för människa. Apomorfinet påverkar inte fertiliteten hos hanråttor. Observationer i djur inkluderar avvikelser i beteende, retinal atrofi, Leydig celltumör och hematologiska förändringar. Samtliga biverkningar inträffade vid doseringar mycket högre än de som användes i kliniska studier. De var artspecifika och anses inte vara relevanta för den kliniska användingen av Ixense. 6

6. FARMACEUTISKA UPPGIFTER 6.1 Förteckning över hjälpämnen Mikrokristallin cellulosa Hypromellos Citronsyra Magnesiumstearat Askorbinsyra Dinatriumedetat Kiseldioxid Röd järnoxid (E172) Acesulfamkalium Apelsinmintsmak (WONF WL-28499) Mannitol 6.2 Blandbarhet Ej relevant. 6.3 Hållbarhet 2 år 6.4 Särskilda förvaringsanvisningar Förvaras i originalförpackningen. 6.5 Förpackningstyp och innehåll Aluminiumfolie/(cold-form) folieblisterförpackningar innehållande 2, 4 och 8 sublinguala resoribletter. 6.6 Anvisningar för användning och hantering Inga särskilda anvisningar. 7. INNEHAVARE AV GODKÄNNANDE FÖR FÖRSÄLJNING Takeda Europe Research and Development Centre Ltd Förenade Kungariket 7

8. NUMMER PÅ GODKÄNNANDE FÖR FÖRSÄLJNING 9. DATUM FÖR FÖRSTA GODKÄNNANDE/FÖRNYAT GODKÄNNANDE 10. DATUM FÖR ÖVERSYN AV PRODUKTRESUMÉN 8

1. LÄKEMEDLETS NAMN Ixense 3 mg resoribletter, sublinguala 2. KVALITATIV OCH KVANTITATIV SAMMANSÄTTNING Varje resoriblett innehåller3 mg apomorfinhydroklorid motsvarande 2,56 mg apomorfin. Beträffande hjälpämnen se 6.1. 3. LÄKEMEDELSFORM Resoriblett, sublingual. Resoriblett 3 mg är en tegelstensröd, femkantig resoriblett märkt med 3 på den ena sidan och Takeda logo på den andra sidan. 4. KLINISKA UPPGIFTER 4.1 Terapeutiska indikationer För behandling av män med erektil dysfunktion, vilket är en oförmåga att få eller bibehålla en erektion tillräcklig för en tillfredsställande sexuell aktivitet. Sexuell stimulering krävs för att Ixense skall verka. Ixense är inte avsedd för kvinnor. 4.2 Dosering och administreringssätt För användning i munhålan. Resoribletten bör placeras under tungan för att lösas upp. Vuxna En resoriblett bör administreras ca 20 minuter före samlag. Patienten rekommenderas att börja med en dos på 2 mg. Dosen kan ökas vid efterföljande administreringar till 3 mg för att uppnå önskad klinisk effekt. Minst 8 timmar bör ha gått innan nästa intag. Varje patient bör instrueras av en medicinskt sakkunnig om rätt användningsteknik för Ixense. Patienten bör få rådet att dricka en liten mängd vatten innan han tar Ixense för att optimera upplösningen av resoribletten. En resoriblett Ixense ska placeras under tungan. Hos de allra flesta patienter har resoribletten lösts upp helt inom 10 minuter. Om det finnas kvar en resoriblettrest efter 20 minuter, kan den sväljas ned. För att Ixense ska vara effektivt, krävs sexuell stimulering. Patienten bör ta initiativet till sexuell aktivitet och övergå till samlag när han känner sig redo. Resoribletten börjar i genomsnitt verka ungefär 18 till 19 minuter efter det att den placerats under tungan.denna tid varierar mellan olika patienter. Äldre Det krävs inte någon justering av dosen hos äldre patienter. 9

Patienter med nedsatt njurfunktion Hos patienter med njurinsufficiens noterades en ökning av AUC-värden för apomorfin och en förlängning av halveringstiden för eliminering, men C max ändrades emellertid inte nämnvärt. Patienter med nedsatt njurfunktion bör inte ta en högre dos än 2 mg. Patienter med nedsatt leverfunktion Hos patienter med leverinsufficiens noterades en signifikant ökning av AUC-värden för apomorfin, Cmax samt halveringstiden för eliminering. Patienter med kraftigt nedsatt leverfunktion bör endast använda Ixense om fördelarna överväger riskerna, eftersom det finns en större risk för biverkningar i denna patientgrupp. Dessa patienter kan börja med en dos på 2 mg samt iaktta försiktighet vid en eventuell ökning av dosen. Barn Ixense ska inte användas av barn. 4.3 Kontraindikationer Ixense är kontraindicerat i följande fall: Hos patienter med känd överkänslighet för den aktiva substansen eller för något av hjälpämnen i resoriblettinnehållet. Hos patienter med allvarlig instabil angina, allvarlig hjärtsvikt, nyligen inträffad infarkt, hypotension eller andra tillstånd där sexuell aktivitet inte rekommenderas. 4.4 Varningar och försiktighetsmått En anamnes bör tas upp och en fullständig kroppsundersökning genomföras i syfte att diagnosticera erektil dysfunktion och fastställa de bakomliggande orsakerna innan farmakologisk behandling övervägs. Innan behandling av erektil dysfunktion påbörjas, bör läkaren överväga den potentiella risken för hjärtkomplikationer som finns med i bilden, när en individuell patient återupptar den sexuella aktiviteten. Risken bör utvärderats i överensstämmelse med patientens medicinska tillstånd och sjukdomshistoria. Det är inte känt om Ixense är effektiv hos patienter med ryggmärgsskada, multipel skleros eller hos patienter som genomgått prostatektomi eller bäckenoperation. Effekten hos diabetiker har inte fastställts. Medel för behandling av erektil dysfunktion bör användas med försiktighet av patienter med anatomisk penisdeformitet (som t.ex. vinkling, fibros i corpus cavernosum eller Peyronies sjukdom), eftersom Ixense inte har studerats tillräckligt i dessa patientgrupper. Ixense kan i sällsynta fall förorsaka ett övergående vasovagalt syndrom som kan yttra sig som en självbegränsande svimning/synkope (incidens 2% vid rekommenderad dos). Nästan alla (>90%) synkopalepisoder föregicks av prodromalsymptom, vilka inbegrep lindrigt till svårt illamående, kräkningar, blekhet, svettningar/blodvallningar samt svindel eller yrsel. Om patienter upplever prodromalsymptom ska de inte försöka ställa sig upp utan lägga sig ned och höja benen tills symptomen försvinner. Ixense bör användas med försiktighet hos patienter med okontrollerad hypertoni, känd hypotension eller hos dem med tidigare förekomst av postural hypotension. Plötslig blodtrycksfall har noterats efter intag av Ixense. Äldre patienter är mer benägna att drabbas av detta och är mer mottagliga för skadliga biverkningar. Ixense bör användas med försiktighet hos patienter med samtidigt intag av antihypertensiva- eller nitratläkemedel pga av risk för hypotension ( se avsnitt 4.5 Interaktioner med andra läkemedel och övriga interaktioner) 10

Ixense bör användas med försiktighet hos patienter med nedsatt renal- eller leverfunktion (se avsnitt 4.2 Dosering och administreringssätt) Säkerheten och effekten hos Ixense i kombination med annan behandling för erektil dysfunktion har inte studerats. Därför rekommenderas inte användandet av sådana kombinationer. 4.5 Interaktioner med andra läkemedel och övriga interaktioner Eftersom apomorfin först och främst metaboliseras av sulfatering och glukuronidering, förväntas inte ämnen som hämmar eller inducerar cytokrom P450 enzymer påverka apomorfinets farmakokinetik. Kombinationen av Ixense med både nitrater och blodtryckssänkande medel (angiotensin-converting enzyme [ACE]- hämmare, β-blockerare, kalciumkanalblockerare, och alpha 1 -blockerare) har studerats. De enda signifikanta fynden fanns i den grupp patienter som tog nitrater. En del av dessa patienter (4/40) upplevde vasovagala symptom samt en signifikant sänkning av blodtrycket vid stående läge, när Ixense gavs i en högre dos än den rekommenderade (5 mg). Det rekommenderas att försiktighet iakttas vid administrering av Ixense till patienter som tar nitrater. Interaktionsstudier och/eller klinisk erfarenhet med ondansetronhydroklorid, proklorperazinmaleat och domperidon, visar att dessa kan ges tillsammans med Ixense. Det har inte gjorts några studier med Ixense i kombination med andra antiemetika, varför andra kombinationer inte rekommenderas. Ixense bör inte ges i kombination med andra på centrala nervsystemet verkande dopaminagonister eller -antagonister på grund av eventuella farmakodynamiska interaktioner. Någon formell studie av läkemedelsinteraktioner har inte genomförts med andra medel för erektil dysfunktion, antidepressiva, antiepileptika eller andra CNS-aktiva medel. Klinisk erfarenhet har dock inte visat på förekomst av interaktioner. Interaktionsstudier på friska frivilliga med samtidigt intag av alkohol och Ixense, visade att samtidigt alkoholintag kan orsaka ökad frekvens och omfång av hypotension. Dessutom kan alkoholintag försämra möjligheten att genomföra samlag. 4.6 Graviditet och amning Ixense ska inte användas av kvinnor. Reproduktionsstudier på djur har inte gjorts med Ixense. Det är inte känt huruvida Ixense kan orsaka fosterskada hos gravida kvinnor eller huruvida det kan påverka kvinnors fortplantningsförmåga. Det är inte heller känt huruvida apomorfin passerar över till bröstmjölk. 4.7 Effekter på förmågan att framföra fordon och använda maskiner Inga studier har utförts för att fastställa förmågan att framföra fordon och använda maskiner. Eftersom patienter ibland kan uppleva yrsel, svindel och, mer sällan, synkope bör de inte köra bil eller hantera maskiner förrän minst två timmar efter administrering av Ixense eller tills eventuella sådana symptom helt upphört. 11

4.8 Biverkningar Mer än 4000 patienter har fått minst en dos Ixense i kliniska studier. Den mest förekommande (>1/100, <1/10) biverkningen, som noterats hos patienter med ett intag av 2-3 mg Ixense, är illamående och huvudvärk, båda förekommande i ca 7 % av patienterna, och yrsel, förekommande i ca 4 % av patienterna. Andra vanliga (>1/100, <1/10) biverkningar är gäspning, rinit, faryngit, somnolence, infektion, smärta, tilltagande hosta, blodvallningar, smakförändring och svettning. Dessa biverkningar är i regel lätta och övergående. Ixense kan i sällsynta fall (>1/1000, <1/100) förorsaka ett övergående vasovagalt syndrom som kan leda till en självbegränsande svimning/synkop. (Se avsnitt 4.4 Varningar och försiktighetsmått). 4.9 Överdosering Ixense i höga doser kan framkalla kräkningar. Om resoribletterna sväljs kommer apomorfinets biotillgänglighet att reduceras genom första passage-metabolism. Det finns inget särskilt antidot mot Ixense. Behandlingen bör vara stödjande och symptomatisk. Det är tillrådligt att övervaka vitala tecken som blodtryck och hjärtfrekvens. Åtgärder bör iakttas för att undvika eventuell ortostatisk hypotoni. Användandet av domperidonmaleat, en perifert verkande dopaminantagonist som används för att motverka en emetisk effekt, kan övervägas. 5. FARMAKOLOGISKA EGENSKAPER 5.1 Farmakodynamiska egenskaper Farmakoterapeutisk grupp: Läkemedel använda vid erektil dysfunktion (ATC kod G04 BE). Apomorfin är en sublingual terapi för behandling av erektil dysfunktion och fungerar genom en central verkningsmekanism. Det är huvudsakligen en D2-liknande dopaminerg agonist med selektivitet för D2, D3 och D4-receptorer som är 10 100-faldigt större än för D1 och D5 i relevanta celler. Den verkar i det centrala nervsystemet, särskilt det hypothalamiska området i hjärnan, som är involverat i erektionsmedieringen. De erektogena effekterna av apomorfin uppstår genom dopaminerg singalering via oxytocinerga banor. Dessa signaler medierar följaktligen lokala effekter av kväveoxid, omvandling av GTP till cgmp och efterföljande muskelavslappning i corpus cavernosum, vilket leder till ökat blodflöde (till penis) och erektion. Apomorfinets kliniska farmakodynamiska profil stämmer överens med dess dopaminerga aktivitet. I fas III-studier var 2 mg och 3 mg Ixense statistiskt överlägsna placebo vid den första utvärderingen av procent samlagsförsök som resulterade i erektioner som var tillräckliga för samlag, visande ett svar på ca 45 % med 2 mg (jämnfört med ca 35 % med placebo) och ca 50 % med 3 mg (jämnfört med ca 30 % med placebo). Den genomsnittliga tiden för erektion för Ixense var ungefär 18 19 minuter (konfidensintervaller ungefär 16 21 minuter). 5.2 Farmakokinetiska uppgifter Efter sublingual administrering, når apomorfinet maximal plasmakoncentration relativt snabbt (se nedan). Apomorfin försvinner snabbt från plasma med en halveringstid på ungefär 3 timmar. På grund av omfattande första passage-metabolism, tycks Ixense vara i stort sett ineffektivt när det sväljs, med endast 1-2% av effekten jämfört med intravenös eller subkutan administrering. 12

Absorption: Apomorfin absorberas snabbt sublingualt och ses i plasma inom 10 minuter efter det att resoribletten placerats under tungan. Maximal plasmakoncentration uppnås efter omkring 40 60 minuter. Vid högre doser av Ixense sublinguala resoribletter, ökar C max och AUC proportionerligt med dosen. Apomorfinets biotillgänglighet för sublingual resoriblett, i relation till subkutan administrering, är ungefär 17 18%. Distribution: Apomorfin är till ungefär 90% bundet till plasmaproteiner, framför allt albumin. Bindningen är oberoende av koncentration mellan 1,0 och 1000 ng/ml, vilket överstiger den koncentration som åstadkoms med rekommenderade doser. Metabolism: Apomorfin metaboliseras i stor utsträckning, främst genom konjugering med glukuronsyra eller sulfat. Apomorfin metaboliseras också via N-demetylering, varvid nor-apomorfin bildas, som sedan omvandlas till glukuronid och sulfatkonjugat. Apomorfinsulfat är den huvudsakliga metaboliten i plasma hos patienter som får en sublingual dos apomorfin. Apomorfins och norapomorfins glukuronider påträffas i lägre koncentrationer i plasma. Dessa konjugat förväntas inte vara famakologiskt verksamma. In vitro-data tyder på att Ixense, vid rekommenderade doser, antagligen inte hämmar andra läkemedels metabolism via cytokrom P450 isoformerna CYP1A2, 3A4, 2C9, 2C19 eller 2D6. Elimination: Efter en 2 mg:s sublingual dos av [ 14 C] apomorfin, eliminerades radioaktiviteten i både urin (93%) och feces (16%). Mindre än 2% av dosen apomorfin utsöndrades i urinen som fritt apomorfin. Särskilda grupper: Äldre Apomorfins (5 mg) farmakokinetik undersöktes hos friska män äldre än 65 år. T max var 36% längre och C max var 21% lägre hos äldre personer än hos yngre. AUC var 11% större hos de äldre. Se avsnitt 4.2 Dosering och administreringssätt för doseringsrekommendation. Njurinsufficiens AUC för apomorfin ökade med 4% hos patienter med en mild njurfunktionsnedsättning (kreatininclearance 40-80ml/min/1,73m 2 ), 52% hos måttliga fall (10-40ml/min/1,73m 2 ) och 67% hos svåra fall (<10ml/min/1,73m 2 ). Halveringstiden för eliminering av apomorfinet ökade med 0,24 h med varje 10ml/min/1,73m 2 minskning av kreatininclearance. C max påverkades inte nämnvärt. Se avsnitt 4.2 Dosering och administreringssätt för doseringsrekommendation. Leverinsufficiens Medelvärdet för C max och AUC var 16-62% resp. 35-68% högre, hos personer med varierande grad av leverfunktionsnedsättning jämfört med personer med normal leverfunktion. Terminal halveringstid för eliminering av 2 mg apomorfin var 1,8-3,5 timmar hos personer med leverinsufficiens jämfört med 1,9 timmar hos friska. Se avsnitt 4.2 Dosering och administreringssätt för doseringsrekommendation. 5.3 Prekliniska säkerhetsuppgifter Gängse studier avseende allmäntoxicitet, genotoxicitet och karcinogenicitet visade inte några risker för människa. Apomorfinet påverkar inte fertiliteten hos hanråttor. Observationer i djur inkluderar avvikelser i beteende, retinal atrofi, Leydig celltumör och hematologiska förändringar. Samtliga biverkningar inträffade vid doseringar mycket högre än de som användes i kliniska studier. De var artspecifika och anses inte vara relevanta för den kliniska användingen av Ixense. 13

6. FARMACEUTISKA UPPGIFTER 6.2 Förteckning över hjälpämnen Mikrokristallin cellulosa Hypromellos Citronsyra Magnesiumstearat Askorbinsyra Dinatriumedetat Kiseldioxid Röd järnoxid (E172) Acesulfamkalium Apelsinmintsmak (WONF WL-28499) Mannitol 6.2 Blandbarhet Ej relevant. 6.3 Hållbarhet 2 år 6.4 Särskilda förvaringsanvisningar Förvaras i originalförpackningen. 6.6 Förpackningstyp och innehåll Aluminiumfolie/(cold-form) folieblisterförpackningar innehållande 2, 4, 8 och 12 sublinguala resoribletter. 6.6 Anvisningar för användning och hantering Inga särskilda anvisningar. 7. INNEHAVARE AV GODKÄNNANDE FÖR FÖRSÄLJNING Takeda Europe Research and Development Centre Ltd Förenade Kungariket 8. NUMMER PÅ GODKÄNNANDE FÖR FÖRSÄLJNING 14

9. DATUM FÖR FÖRSTA GODKÄNNANDE/FÖRNYAT GODKÄNNANDE 10. DATUM FÖR ÖVERSYN AV PRODUKTRESUMÉN 15

BILAGA II A. INNEHAVARE AV TILLVERKNINGSTILLSTÅND SOM ANSVARAR FÖR FRISLÄPPANDE AV TILLVERKNINGSSATS B. VILLKOR FÖR GODKÄNNANDE FÖR FÖRSÄLJNING 16

A INNEHAVARE AV TILLVERKNINGSTILLSTÅND SOM ANSVARAR FÖR FRISLÄPPANDE AV TILLVERKNINGSSATS Namn och adress till tillverkare som ansvarar för frisläppande av tillverkningssats Takeda Italia Fermaceutici SpA, Via Crosa 26, 28065 Cerano (NO), Italien. Tillverkningstillstånd utfärdat den 7 september 1999 av Ministero della Sanitá, Dipartimento per la Valutazione dei Medicinali e la Farmacovigilanza, Viale della Civiltà Romana 7, I - 00144 Roma, Italien. B VILLKOR FÖR GODKÄNNANDE FÖR FÖRSÄLJNING VILLKOR ELLER BEGRÄNSNINGAR AVSEENDE FÖRORDNANDE OCH ANVÄNDNING SOM ÅLAGTS INNEHAVAREN AV GODKÄNNANDET FÖR FÖRSÄLJNING Receptbelagt läkemedel. ÖVRIGA VILLKOR När det gäller de Apomorfinhydroklorid, som förekommer i flera försäljningstillstånd inom gemenskapen, vilka under produktnamnen "Apomorphine Hydrochloride Abbott Ltd", "Uprima" och "Ixense" utfärdas till de följande tillståndsinnehavarna "Abbott S.p.A.", "Abbott Laboratories Ltd" och "Takeda Europe R&D Centre Ltd", skall dessa rådgöra med kommissionen om de faktiska försäljningsvillkoren för vart och ett av ovannämnda läkemedel. Innehavarna skall vid detta tillfälle tillhandahålla prover eller slutgiltiga modeller av de ytter- och innerförpackningar, som de avser att använda i de olika medlemsstater, där "Apomorphine Hydrochloride Abbott Ltd", "Uprima" och "Ixense" skall säljas (artikel 10.1 i rådets direktiv 92/27/EEG) 6. 6 EGT L 113, 30.4.92, s.8 17

BILAGA III MÄRKNING OCH BIPACKSEDEL 18

A. MÄRKNING 19

UPPGIFTER SOM SKALL FINNAS PÅ YTTRE FÖRPACKNINGEN ELLER, DÄR SÅDAN SAKNAS, DIREKT PÅ LÄKEMEDELSFÖRPACKNINGEN 1. LÄKEMEDLETS NAMN Ixense 2 mg resoribletter, sublinguala apomorfinhydroklorid 2. DEKLARATION AV AKTIVT(A) INNEHÅLLSÄMNE(N)) Apomorfinhydroklorid 2 mg motsvarande 1,71 mg apomorfin 3. FÖRTECKNING ÖVER HJÄLPÄMNEN Innehåller: mannitol, kalium (som acesulfamkalium) och apelsinmintsmak (WONF WL-28499) 4. LÄKEMEDELSFORM OCH FÖRPACKNINGSSTORLEK 2 resoribletter, sublinguala 5. ADMINISTRERINGSSÄTT OCH OM DET ÄR NÖDVÄNDIGT ADMINISTRERINGSVÄG Användning i munhålan (under tungan) 6. SÄRSKILD VARNING OM ATT LÄKEMEDLET MÅSTE FÖRVARAS OÅTKOMLIGT FÖR BARN Förvaras utom syn- och räckhåll för barn 7. ÖVRIGA SÄRSKILDA VARNINGAR, OM DET ÄR NÖDVÄNDIGT Läs bifogad bipacksedel före användning 8. UTGÅNGSDATUM Utg.dat. 9. SÄRSKILDA FÖRVARINGSANVISNINGAR Förvaras i originalförpackningen. 20

10. SÄRSKILDA FÖRSIKTIGHETSÅTGÄRDER FÖR DESTRUKTION AV EJ ANVÄNT LÄKEMEDEL OCH AVFALL I FÖREKOMMANDE FALL 11. INNEHAVAREN AV GODKÄNNANDE FÖR FÖRSÄLJNING (NAMN OCH ADRESS) Takeda Europe Research and Development Centre Ltd Storbritannien 12. NUMMER I GEMENSKAPSREGISTRET ÖVER LÄKEMEDEL EU/0/00/000/000 13. TILLVERKARENS NUMMER PÅ TILLVERKNINGSSATS Lot 14. ALLMÄN KLASSIFICERING FÖR FÖRSKRIVNING Receptbelagt läkemedel. 15. BRUKSANVISNING 21

UPPGIFTER SOM SKALL FINNAS PÅ TRYCKFÖRPACKNINGAR 1. LÄKEMEDLETS NAMN Ixense 2 mg resoribletter, sublinguala apomorfinhydroklorid 2. INNEHAVAREN AV GODKÄNNANDET FÖR FÖRSÄLJNING Takeda Europe R&D Centre Ltd 3. UTGÅNGSDATUM EXP 4. NUMMER PÅ TILLVERKNINGSSATS Lot 26

UPPGIFTER SOM SKALL FINNAS PÅ TRYCKFÖRPACKNINGAR 1. LÄKEMEDLETS NAMN Ixense 3 mg resoribletter, sublinguala apomorfinhydroklorid 2. INNEHAVAREN AV GODKÄNNANDET FÖR FÖRSÄLJNING Takeda Europe R&D Centre Ltd 3. UTGÅNGSDATUM EXP 4. NUMMER PÅ TILLVERKNINGSSATS Lot 35

B. BIPACKSEDEL 36

BIPACKSEDEL Läs noga igenom denna bipacksedel innan du börjar ta detta läkemedel. - Spara denna bipacksedel, du kan behöva läsa om den. - Om du har ytterligare frågor vänd dig till din läkare eller farmaceut. - Detta läkemedel har ordinerats åt dig personligen. Du bör inte ge det vidare till andra. Det kan skada dem, även om de uppvisar symptom som liknar dina. I denna bipacksedel finner du information om: 1. Vad är Ixense och vad används det för? 2. Innan du tar Ixense 3. Hur du använder Ixense 4. Eventuella biverkningar 5. Förvaring av Ixense [Läkemedlets namn] Ixense 2 mg resoribletter, sublinguala apomorfinhydroklorid [Fullständig deklaration av aktivt(a) innehållsämne(n) och hjälpämne(n)] Varje resoriblett innehåller 2 mg apomorfinhydroklorid motsvarande 1,71 mg apomorfin. Hjälpämnen är mikrokristallin cellulosa, hypromellos, citronsyra, magnesiumstearat, askorbinsyra, dinatriumedetat, kiseldioxid, röd järnoxid (E172), acesulfamkalium, apelsinmintsmak (WONF WL- 28499) och mannitol. [Innehavaren av godkännande för försäljning och innehavaren av tillverkningstillståndet som ansvarar för frisläppning av tillverkningssats, om denna inte är den samma (namn och adress)] Innehavare av marknadsföringstillståndet är Takeda Europe Research and Development Centre Ltd,,,, Storbritannien. Tillverkare är Takeda Italia Farmaceutici SpA, Via Crosa 26, 28065 Cerano (NO) Italien. 1. VAD ÄR IXENSE OCH VAD ANVÄNDS DET FÖR? [Läkemedelsform och läkemedelsförpackning; läkemedelsgrupp] Ixense resoribletter är sublinguala resoribletter. Varje resoriblett innehåller 2 mg apomorfin i form av hydroklorid. Förpackningsstorlekarna är 2, 4 och 8 sublinguala resoribletter. Ixense 2 mg resoribletter är tegelstensröda och femkantiga och märkta med 2 på den ena sidan och Takeda logo på den andra. Ixense är ett läkemedel som är en s.k. dopaminerg agonist, som hjälper män att få erektion genom att stimulera det område i hjärnan som kallas hypotalamus. Därigenom utlöses de naturliga signaler som sätter igång erektionsprocessen i penis. Sexuell stimulering är nödvändig för att Ixense ska fungera. Ixense skiljer sig till sin struktur från morfin och har inte några morfinliknande egenskaper och är inte beroendeframkallande. [Terapeutiska indikationer] 37

Ixense används för behandling av män med erektil dysfunktion (impotens). Detta är ett tillstånd, i vilket en man inte kan få eller bibehålla en styv penis (erektion) som är tillräcklig för en tillfredsställande sexuell aktivitet. 2. INNAN DU TAR IXENSE [Förteckning över all relevant information som måste beaktas innan läkemedlet intas] [Kontraindikationer] Ta inte Ixense: Om du någon gång upplevt en allergisk reaktion mot apomorfin eller någon av hjälpämnena i Ixense. Eventuella tecken på en allergisk reaktion omfattar hudutslag, klåda, svullet ansikte eller läppar samt andfåddhet. Informera din läkare om du får något av dessa symptom. Om du har allvarlig instabil angina (kärlkramp), nyligen inträffad infarkt, allvarlig hjärtsvikt eller lågt blodtryck, eller någon annan medicinsk åkomma som skulle innebära att sexuell aktivitet är farlig. Konsultera alltid din läkare om din sjukdomshistoria. Din partner är gravid eller ammar. [Lämpliga försiktighetsåtgärder vid användning; särskilda varningar] Du bör informera din läkare om: Du har en deformitet eller sjukdom i penisen, eftersom de kan kräva särskild försiktighet vid användandet av läkemedel som Ixense. Du upplever kraftig yrsel/svindel eller känner dig svimfärdig efter att ha tagit Ixense, särskilt om du också mår mycket illa eller kräks, svettas, blir blek eller ovanligt varm. Då bör du inte försöka ställa dig upp. Om du upplever de här symptomen eller känner dig svimfärdig av någon anledning, bör du lägga dig ned och höja benen. Svimningskänslan bör då försvinna. Du tar nitrater (används ofta för att lindra kärlkramp eller bröstsmärtor) eller andra läkemedel för hypertension (högt blodtryck). Du har problem med levern eller njurarna. Lämpligheten att använda Ixense och/eller rätt dos kan behöva diskuteras med din läkare. Du har onormalt högt eller lågt blodtryck eller du är benägen att få yrsel eller svimma. Du genomgår annan behandling för erektil dysfunktion. Ixense bör inte användas tillsammans med någon annan behandling för erektil dysfunktion. Ixense bör inte ges till barn under 18 år. Ingen dosjustering behövs för äldre personer. [Interaktioner med mat och dryck] Alkoholintag tillsammans med Ixense kan ge mer biverkningar främst lågt blodtryck. Dessutom kan alkoholintag försämra förmågan att få erektion. [Graviditet och amning] Graviditet Bör ej användas av kvinnor. Amning Bör ej användas av kvinnor. [Effekter på förmågan att framföra motorfordon och använda maskiner] Körförmåga och användning av maskiner: Eftersom en del patienter kan uppleva yrsel, svindel och mer sällan svimning, rekommenderas du att inte köra bil eller hantera maskiner förrän två timmar efter att ha tagit Ixense eller tills sådana symptom helt upphört. 38

[Interaktion med andra läkemedel] Användning av andra läkemedel: Tala om för din läkare om: Du tar nitrater (används ofta för att lindra kärlkramp eller bröstsmärtor) eller andra läkemedel för hypertension (högt blodtryck). Du tar läkemedel som påverkar dopaminsystemet (används vid Parkinsons sjukdom, för psykiska besvär eller mot illamående). Tala om för din läkare eller farmaceut om du tar eller nyligen har tagit andra läkemedel, även receptfria sådana. 3. HUR DU TAR IXENSE [Anvisningar för korrekt användning] [Dosering] Din läkare avgör vilken dos Ixense som är lämplig för dig. Tag inte fler resoribletter än din läkare ordinerat. Alla patienter bör börja med 2 mg resoribletten. Om din erektion inte är tillräcklig för en tillfredsställande sexuell aktivitet vid denna dos och du inte har upplevt biverkningar, kan du öka dosen till 3 mg resoriblett efter att du frågat din läkare. Du bör inte ta mer än 3 mg under en 8- timmarsperiod. [Administreringssätt och/eller administreringsväg] När du tar Ixense: Svälj en liten mängd vatten för att fukta munnen. Lägg en resoriblett Ixense under tungan. Resoribletten kommer inte att verka om du sväljer den. Låt resoribletten lösas upp under tungan vilket vanligen sker på 10 minuter (om det finns någon resoriblettrest kvar efter 20 minuter kan den sväljas ned). Sexuell aktivitet kan påbörjas så snart som Ixense placerats under tungan och du kan övergå till samlag när du och din partner känner er redo. Erektion uppnås vanligtvis på mindre än 20 minuter, men tiden kan variera mellan olika personer. [Administreringsfrekvens] [Behandlingstid] Du bör inte ta mer än 3 mg Ixense under en åttatimmarsperiod. Om Ixense inte hjälper dig att få en tillfredsställande erektion, bör du tala med din läkare för att eventuellt justera dosen. [Symptom på överdosering och åtgärder] Du bör endast ta ordinerad dos Ixense. Om du tar för många resoribletter eller fel dos, kontakta din läkare. [Vad som skall göras om en eller flera doser inte intagits] [Uppgifter om risker för abstinenssymptom] 4. EVENTUELLA BIVERKNINGAR 39

[Beskrivning av biverkningar] [Inled detta stycke med följande:] Liksom alla läkemedel kan Ixense ha biverkningar. De är vanligtvis lätta och övergående. Vanliga biverkningar är illamående, huvudvärk, yrsel, gäspning, trötthet, infektion, halsont, smärta, tilltagande hosta, snuva, blodvallningar, smakförändring och svettning. Svimning har förekommit någon gång. Om du känner dig svimfärdig, följ instruktionerna under Ta inte Ixense: Om du får bröstsmärtor under samlag, avbryt omedelbart och kontakta din läkare. Om du får någon biverkan som är allvarlig eller långvarig bör du kontakta din läkare. Om du observerar en eller flera biverkningar som inte nämns i denna bipacksedel tala om det för din läkare eller farmaceut. 5. FÖRVARING [Förvaringsanvisningar och utgångsdatum] Förvaras utom syn- och räckhåll för barn. Förvara Ixense i originalförpackningen för att skydda mot ljus och fukt. Använd inte detta läkemedel efter det utgångsdatum som finns angivet på förpackningen eller om förpackningen skadats eller utsatts för yttre påverkan. 40

Övriga upplysningar Ytterligare upplysningar om detta läkemedel kan erhållas hos den nationella representanten för innehavaren av godkännandet för försäljning. België /Belgique/Belgien Takeda Europe Research and Development Centre Ltd Verenigd Koninkrijk/Royaume- Uni/Vereinigtes Königreich Tél/Tel: + 44 (0) 207 484 9000 Danmark Takeda Europe Research and Development Centre Ltd Storbritannien Tlf: + 44 (0) 207 484 9000 Deutschland Takeda Pharma GmbH Viktoriaallee 3-5 D-52066 Aachen Tel: + 49 (0) 241 941-0 Ελλάδα Takeda Europe Research & Development Centre Ltd Ηνωμένο Βασίλειο Τηλ: + 44 (0) 207 484 9000 España Takeda Europe Research and Development Centre Ltd Reino Unido Tel: + 44 (0) 207 484 9000 Luxembourg/Luxemburg Takeda Europe Research and Development Centre Ltd Royaume-Uni/Vereinigtes Königreich Tél: + 44 (0) 207 484 9000 Nederland Takeda Europe Research and Development Centre Ltd Verenigd Koninkrijk Tel: + 44 (0) 207 484 9000 Norge Takeda Europe Research and Development Centre Ltd Storbritannia Tlf: + 44 (0) 207 484 9000 Österreich Takeda Pharma Ges.m.b.H Seidengasse 33-35 A-1070 Wien Tel: + 43 (1) 524 4064 Portugal Takeda Europe Research and Development Centre Ltd Reino Unido Tel: + 44 (0) 207 484 9000 41