PRODUKTRESUMÉ 1 LÄKEMEDLETS NAMN Glibenklamid Recip 1,75 mg tabletter Glibenklamid Recip 3,5 mg tabletter 2 KVALITATIV OCH KVANTITATIV SAMMANSÄTTNING En tablett innehåller glibenklamid 1,75 mg respektive 3,5 mg. Hjälpämne med känd effekt: laktos 17,5 mg respektive 35 mg. För fullständig förteckning över hjälpämnen, se avsnitt 6.1. 3 LÄKEMEDELSFORM Tablett Egenskaper hos läkemedelsformen 1,75 mg: vita, med brytskåra, diameter 6 mm, märkta GL 3,5 mg: vita, med brytskåra, diameter 7,5 mm, märkta GB 4 KLINISKA UPPGIFTER 4.1 Terapeutiska indikationer Icke insulinberoende diabetes mellitus (typ 2) där enbart kostbehandling, viktreduktion och motion ej medför tillfredsställande kontroll. 4.2 Dosering och administreringssätt Det är viktigt att avvakta effekt av kostbehandling innan tablettbehandling påbörjas. Doseringen av Glibenklamid Recip, styrs av önskade blodglukosnivåer och administrering av lägsta effektiva dos skall eftersträvas. Behovet av glibenklamid kan minska under behandlingen och för att undvika hypoglykemi kan dosreduktion eller avbrott i behandlingen övervägas. Individuell dosering är av största vikt för att undvika hypoglykemi. Tabletterna skall alltid intas strax före eller i samband med måltid. Nyinställning: Initialt 1,75 mg till frukostmålet. Vid behov ökas dosen med 1,75 mg i 1-2 månaders intervall tills god inställning uppnåtts. Normalt dosområde 1,75 mg -10,5 mg. I undantagsfall kan det vara motiverat att öka dosen till 14 mg för att uppnå klinisk effekt. Vid dagsdoser över 7 mg. skall resterande dos tas före middagsmålet (kvällsmålet). Ex. 7 mg före frukostmålet och 1,75 mg - 3,5 mg till middagsmålet (kvällsmålet). Omställning från andra perorala antidiabetika: Vid omställning till Glibenklamid Recip skall hänsyn tas till styrkan och halveringstiden för det föregående preparatet. Ett avbrott i medicineringen kan i vissa fall behövas för att minimera risken för hypoglykemiska reaktioner på grund av additiv effekt.
Börja behandlingen med 1,75-3,5 mg dagen efter det att föregående preparat utsattes, för att minimera risken för hypoglykemi orsakad av dubbel effekt. Vid behov ökas dosen med 1,75 mg tills god inställning uppnåtts. Kombinationsbehandling: Erhålls otillfredsställande effekt med glibenklamid kan kombinationsbehandling med exempelvis metformin övervägas. 4.3 Kontraindikationer Akuta symptom på metabolisk dekompensation vid t ex infektioner eller gangrän. Insulinberoende typ 1-diabetes. Vid behandling av diabetesketoacidos, diabetesprekoma eller diabeteskoma. Allvarlig lever- eller njurinsufficiens. Malnutrition. Överkänslighet mot glibenklamid eller något av de övriga innehållsämnena. Samtidig behandling med bosentan (se avsnitt 4.5 Interaktioner). 4.4 Varningar och försiktighet Behandling med glibenklamid kräver regelbundna mätningar av glukosnivåerna i blodet. Eftersom huvudmetaboliten har en viss blodglukossänkande effekt bör försiktighet iakttas vid nedsatt njurfunktion. Försiktighet bör även iakttas hos äldre patienter med nedsatt organfunktion. Patienter med minskad näringstillförsel och patienter med cerebral arterioskleros löper större risk för hypoglykemiska reaktioner, vilka ibland kan vara långvariga. Om långtidsterapi med kortikosteroider planeras, bör omställning till insulin övervägas. Detta gäller även vid olycksfall, svåra infektionstillstånd, kardiovaskulära lesioner samt vid operationer då blodglukosregleringen kan försämras. Patienten bör informeras om risken för hypoglykemi vid oregelbundet födointag. Uppkommen hypoglykemi kan ha ett mycket långdraget förlopp som ofta fordrar sjukhusvistelse. Om riskfaktorer för hypoglykemi föreligger kan det bli aktuellt att justera dosen glibenklamid alternativt ändra rådande behandlingsterapi. Dosjustering alternativt ändring av terapin kan även bli aktuellt vid samtidig sjukdom eller vid livsstilsförändringar. Svåra eller långvariga episoder av hypoglykemi skall alltid behandlas av läkare. Trots initialt effektiv behandling kan hypoglykemi återkomma. Patienter måste hållas under noggrann observation. Behandling med sulfonureid hos patienter med G6PD-brist kan leda till hemolytisk anemi, försiktighet skall därför iakttas vid behandling av patienter med G6PD-brist och alternativ behandling bör övervägas. Patienter allergiska mot andra sulfonamidderivat kan utveckla allergiska reaktioner även mot glibenklamid. Patienter med något av följande sällsynta ärftliga tillstånd bör inte använda detta läkemedel: galaktosintolerans, total laktasbrist eller glukosgalaktosmalabsorption.
4.5 Interaktioner med andra läkemedel och övriga interaktioner Följande kombination skall undvikas: Bosentan Samtidig administrering av bosentan 125 mg två gånger dagligen och glibenklamid minskade plasmakoncentrationen av glibenklamid med 40 % vilket minskade den hypoglykemiska effekten. Koncentrationen av bosentan minskade samtidigt med 29 %. En ökad incidens av förhöjda aminotransferaser observerades även, vilket skulle kunna förklaras av att bägge substanserna hämmar gallsaltutförselpumpen, vilket leder till intracellulär ackumulation av cytotoxiska gallsalter. Denna kombination skall därför undvikas (se avsnitt 4.3 Kontraindikationer). Följande kombinationer kan kräva dosanpassning vid samtidig behandling med glibenklamid: ACE-hämmare Samtidig behandling med ACE-hämmare och antidiabetika kan leda till förstärkt hypoglykemisk effekt med risk för hypoglykemi. Denna effekt är mest uttalad i början av behandlingen samt hos patienter med nedsatt njurfunktion. Ciklosporin Glibenklamid kan öka plasmakoncentrationen av ciklosporin vilket potentiellt kan leda till ökad toxicitet av ciklosporin. Plasmakoncentrationen av ciklosporin ökade med drygt 50% efter insättning av glibenklamid på sex patienter. Vid samtidig behandling med de två medlen bör därför ciklosporin-koncentrationen följas noggrant och vid behov dosjusteras. Rifampicin I en studie av 20 diabetiker, som var väl inställda på glibenklamid, försämrades inställningen efter insättning av rifampicin sannolikt p g a inducerad metabolism. Vid eventuell samtidig behandling krävs noggrann blodsockerkontroll och eventuell dosökning av glibenklamid. Sulfametoxazol + trimetoprim Hypoglykemi har rapporterats hos patienter behandlade med olika sulfonureider (klopropamid, glibenklamid, glipizid) när de fått trimetoprim+sulfametoxazol. Båda komponenterna har i experimentella studier visats minska clearance av tolbutamid. Interaktionsstudier på relevant patientgrupp visar att trimetoprim+sulfametoxazol ej interagerar farmakokinetiskt med glibenklamid. Klaritromycin
Klaritromycin kan förstärka glibenklamids blodglukossänkande effekt vilket kan resultera i hypoglykemi. Den kliniska betydelsen av följande kombinationer är ännu ej fastställd: Beta-receptorblockerande medel Propranolol kan eventuellt förstärka den hypoglykemiska effekten av sulfonureider när leverns glukogenförråd ej kan mobiliseras t ex vid dålig nutrition eller fasta. Gäller troligen även övriga beta-receptorblockerande medel, dock i mindre grad för selektiva beta-1-blockerare. Subjektiva varningstecken på hypoglykemi kan dessutom döljas under beta-blockad. Salicylsyraderivat Salicylika anses kunna potentiera den hypoglykemiska effekten av sulfonureidpreparat. Mekanismen är oklar. Cimetidin Cimetidin minskar clearance av glibenklamid med måttligt förhöjda plasmakoncentrationer som följd. Paradoxalt försämras den orala glukostoleransen och plasmainsulinsvaret stegras. Ciprofloxacin I en experimentell studie befanns plasmakoncentrationen av glibenklamid öka med 30-40% vid samtidig administrering av ciprofloxacin utan samtidig effekt på blodglukos. I ett par opublicerade fallrapporter har misstankar framkommit att ciprofloxacin skulle kunna potentiera effekten av glibenklamid. Flukonazol Flukonazol hämmar metabolismen av glibenklamid med ca 30% hos friska försökspersoner. Alkohol Alkoholintag, akut eller kroniskt, kan oförutsägbart både förstärka och försvaga den blodglukossänkande effekten av glibenklamid. Kumarinderivat Glibenklamid kan antingen förstärka eller försvaga effekten av kumarinderivat. Grundat på erfarenheter med glibenklamid och andra sulfonureider kan följande interaktioner också nämnas Potentiering av den blodsockersänkande effekten och därmed i vissa fall förekomst av hypoglykemi kan inträffa när följande läkemedel administreras samtidigt, t ex: - fenylbutazon, azapropazon, oxifenbutazon, insulin och perorala antidiabetika, para-aminosalicylsyra,
- anabola steroider och manliga könshormoner, - kloramfenikol, sulfonamider, tetracykliner, kinolonantibiotika och klaritromycin, fenfluramin - fibrater, - fluoxetin, MAO-hämmare, - probenicid, sulfinpyrazon - sympatikolytika såsom guanetidin, - cyclofosfamid,och ifosfamid, - mikonazol, pentoxifyllin tritoqualin En minskning av den blodsockersänkande effekten och därmed en höjning av blodsockernivån kan inträffa då glibenklamid administreras samtidigt med läkemedel som innehåller t ex följande substanser: - acetazolamid, - barbiturater, - glukokortikoider - östrogener och progestogener, - diuretika, - tyreomimetika, - fentiazinderivat, - sympatomimetika, - nikotinsyra, - laxantia, - fenytoin, diazoxid, - glukagon, H2-antagonister, betablockerare, klonidin och reserpin kan leda till antingen en potentiering eller reduktion av den blodsockersänkande effekten. Under inverkan av sympatikolytika såsom betablockerare, klonidin och reserpin, kan symptom på adrenerg motregulation av hypoglykemin reduceras eller utebli.
4.6 Fertilitet, graviditet och amning Graviditet Sulfonureider kan passera över till fostret och ge upphov till neonatal hypoglykemi. Under graviditet skall därför dessa inte ges utan ersättas med insulin. Patienter som planerar graviditet skall informera sin läkare. Amning Uppgifter om glibenklamid passerar över i modersmjölk är otillräckliga för att bedöma risken för barnet. Då andra sulfonylureaderivat passerar över i modersmjölk och det finns en risk för hypoglykemi hos barnet skall glibenklamid ej användas av ammande mödrar. Om nödvändigt bör patienten ställas om på insulin, eller sluta att amma. 4.7 Effekter på förmågan att framföra fordon och använda maskiner Reaktionsförmåga och synskärpa kan tillfälligtvis försämras på grund av hypo- eller hyperglykemi, speciellt initialt, vid ändrad dosering eller oregelbundet tablettintag. Detta bör beaktas då skärpt uppmärksamhet krävs, t ex vid bilkörning eller precisionsbetonat arbete. 4.8 Biverkningar Hos ca 2% av patienterna som behandlas med glibenklamid uppträder biverkningar. Frekvenserna i tabellen nedan definieras enligt följande: Vanlig ( 1/100, <1/10), Mindre vanlig ( 1/1000, <1/100), Sällsynt ( 1/10 000, <1/1000), Mycket sällsynt (<1/10 000). Blodet lymfsystemet Endokrina systemet Blodkärl och Sällsynta: Mild till svår trombocytopeni (som t ex yttrar sig som purpura), agranulocytos, pancytopeni. Mindre vanliga: Hypoglykemi, ibland långvarig och till och med livshotande. Den kliniska bilden av en allvarlig hypoglykemisk attack kan likna stroke. Sällsynta: Allergisk vaskulit som kan vara livshotande. Magtarmkanalen Vanliga: Illamående, kräkningar. Lever gallvägar och Sällsynta: Hepatocellulär och/eller kolestatisk ikterus. Hud och subkutan vävnad Mindre vanliga: Exantem, urtikaria. Sällsynta: Fotosensibilisering. Milda former av urtikaria har i enstaka fall utvecklas till mer allvarliga och även livshotande tillstånd med dyspné och blodtrycksfall. Vid urtikaria skall därför läkare kontaktas omgående. Allergiska eller pseudoallergiska reaktioner, t ex i form av klåda och hudutslag. Överkänslighetsreaktion.
Potentiellt livshotande förändringar i blodbilden kan förekomma. Hemolytisk anemi, erytrocytopeni, leukopeni och granulocytopeni har i enstaka fall rapporterats vid behandling med glibenklamid. Dessa reaktioner är i regel reversibla och upphör när behandlingen avslutas. Enstaka fall av tryck- eller mättnadskänsla i epigastriet, buksmärtor och diarré har rapporterats. Dessa symtom avtar ofta vid fortsatt användning vilket gör det sällan nödvändigt att avbryta behandlingen. Hepatit och/eller kolestas och ikterus har rapporterats hos enstaka patienter behandlade med glibenklamid. Tillstånden som kan leda till livshotande leversvikt kan gå tillbaka när behandlingen med glibenklamid upphör. Laboratorievärden: Leverenzymstegring och sänkning av serumkreatinin och natriumkoncentrationen i serum kan förekomma. På grund av ändring i blodglukosnivåerna kan en övergående synnedsättning inträffa initialt. Rapportering av misstänkta biverkningar Det är viktigt att rapportera misstänkta biverkningar eftr att läkemedlet godkänts. Det gör det möjligt att kontinuerligt övervaka läkemedlets nytta-riskförhållande. Hälso- och sjukvårdspersonal uppmanas att rapportera varje misstänkt biverkning till: Läkemedelsverket Box 26 751 03 Uppsala www.lakemedelsverket.se 4.9 Överdosering Toxicitet Redan enstaka tabletter av glibenklamid till småbarn gav hypoglykemi. 10-15 mg till 2-åring gav mycket allvarlig intoxikation med sequelae. 5-10 mg till åldring (ej diabetiker) gav allvarlig till mycket allvarlig intoxikation medan 15 mg till vuxen gav mycket allvarlig intoxikation med sequelae. Symptom Huvudrisken vid såväl akut överdosering som vid långvarig behandling med för hög dos glibenklamid är hypoglykemi som kan debutera efter latens (24-48 timmar), bli långvarig och vara recidiverande. Irritabilitet, huvudvärk, hungerkänslor, svettningar, blekhet, tremor, parestesier, oro, förvirring, ataxi, alla grader av medvetandesänkning, kramper. I allvarliga fall risk för hjärnödem. Takykardi, ibland bradykardi och arytmier, hypo- eller hypertension. Andningspåverkan. Acidos, eventuellt elektrolytrubbningar, leverpåverkan. Illamående, kräkningar, buksmärtor. Överkänslighetsreaktioner. Stora överdoseringar och allvarliga reaktioner med symtom såsom medvetslöshet eller andra allvarliga neurologiska symtom kräver omedelbar behandling och sjukhusvistelse. Behandling
Vid överdosering skall läkare kontaktas omedelbart och patienten skall övervakas tills denna bedöms vara utom fara. Hypoglykemi och dess kliniska symtom kan återkomma efter att patienten initialt återhämtat sig. Om befogat ventrikeltömning, kol. Vid lindriga symptom snabbresorberat kolhydrat per os. Vid mer uttalade symptom ges alltid glukos i.v. som bolusdos, eventuellt upprepat. Glukagon administrerat i.v, s.c eller i.m kan vara ett alternativ till vuxna. Därefter kolhydratrik kost och täta blodsockerkontroller under minst 24 timmar. Vid behov kontinuerlig infusion av glukos i lägre koncentration för att undvika återkommande hypoglykemi (risken kan kvarstå i flera dagar). Oktreotid kan ges för att minska behovet av glukos och förkorta behandlingstiden. Vid kramper ges diazepam. Symptomatisk terapi i övrigt. Glukosdosen måste justeras noggrant, särskilt då spädbarn och yngre barn behandlas, för att minska risken för hyperglykemi. Monitorering av blodglukoshalten är nödvändigt. 5 FARMAKOLOGISKA EGENSKAPER 5.1 Farmakodynamiska egenskaper Farmakoterapeutisk grupp: Perorala diabetesmedel, sulfonureider ATC-kod: A10BB01 Glibenklamid är en sulfonureid som sänker blodglukoshalten genom att öka beta-cellernas känslighet för glukos, vilket ger en ökad insulinfrisättning som är beroende av endogen betacellskapacitet. Glibenklamid förbättrar möjligen även det perifera utnyttjandet av frisatt insulin. Glibenklamid föreligger i mikrokristallin form vilket medför i det närmaste fullständig biotillgänglighet. Samtidigt födointag påverkar ej absorptionen. Glibenklamid bör tas en halvtimme före måltid för effekt på insulinfrisättningen under måltiden. En morgondos ger en blodglukossänkande effekt som varar hela dygnet. Effektdurationen är inte korrelerad till halveringstid. 5.2 Farmakokinetiska uppgifter Halveringstiden i plasma är 2-3 timmar. Glibenklamid binds till plasmaproteiner till cirka 99 %. Glibenklamid metaboliseras fullständigt i levern, huvudsakligen genom hydroxylering av cyklohexylringen. Metaboliterna har en viss blodglukossänkande effekt, som hos patienter med normal njurfunktion saknar klinisk betydelse. Metaboliterna utsöndras med faeces och urin i förhållandet 1:1. 5.3 Prekliniska säkerhetsuppgifter Det finns inga prekliniska data av relevans för säkerhetsbedömningen utöver vad som redan beaktats i produktresumén. 6 FARMACEUTISKA UPPGIFTER 6.1 Förteckning över hjälpämnen Majsstärkelse, laktosmonohydrat 17,5 mg respektive 35 mg, povidon, magnesiumstearat.
6.2 Inkompatibiliteter Ej relevant. 6.3 Hållbarhet 3 år. 6.4 Särskilda förvaringsanvisningar Inga särskilda förvaringsanvisningar. 6.5 Förpackningstyp och innehåll 1,75 mg: 49x1 endosförpackning, 100 st tryckförpackning, 100 st och 250 st i plastburk med barnskyddande lock 3,5 mg: 49x1 endosförpackning, 100 st tryckförpackning, 100 st och 250 st i plastburk med barnskyddande lock 6.6 Anvisningar för användning och hantering samt destruktion Inga särskilda anvisningar. 7 INNEHAVARE AV GODKÄNNANDE FÖR FÖRSÄLJNING Recip AB Box 906 170 09 Solna 8 NUMMER PÅ GODKÄNNANDE FÖR FÖRSÄLJNING 10476 10477 9 DATUM FÖR FÖRSTA GODKÄNNANDE/FÖRNYAT GODKÄNNANDE Första godkännande:1986-11-07 Förnyat godkännande: 2009-07-01 10 DATUM FÖR ÖVERSYN AV PRODUKTRESUMÉN 2016-10-20