PRODUKTRESUMÉ 1 LÄKEMEDLETS NAMN Mirtazapin Actavis 15 mg munsönderfallande tablett Mirtazapin Actavis 30 mg munsönderfallande tablett Mirtazapin Actavis 45 mg munsönderfallande tablett 2 KVALITATIV OCH KVANTITATIV SAMMANSÄTTNING Varje tablett innehåller 15 mg, 30 mg eller 45 mg mirtazapin. Hjälpämne: aspartam 6,0 mg, 12,0 mg eller 18,0 mg. För fullständig förteckning över hjälpämnen se avsnitt 6.1. 3 LÄKEMEDELSFORM Munsönderfallande tablett. 15 mg tablett: Vit eller nästan vit, rund, 8 mm i diameter, bikonvex, tablett utan dragering märkt M1. 30 mg tablett: Vit eller nästan vit, rund, 10 mm i diameter, bikonvex, tablett utan dragering märkt M2. 45 mg tablett: Vit eller nästan vit, rund, 12 mm i diameter, bikonvex, tablett utan dragering märkt M4. 4 KLINISKA UPPGIFTER 4.1 Terapeutiska indikationer Egentlig depression 4.2 Dosering och administreringssätt Per oral administrering. Tabletten placeras med torra händer på tungan, där den snabbt upplöses. Munsönderfallande tabletter bör administreras tillsammans med vatten med eller utan mat. För att underlätta korrekt dosering finns Mirtazapin Actavis munsönderfallande tabletter tillgänglig i 3 styrkor. Vuxna Initialdos är vanligtvis 15 mg eller 30 mg till natten. Underhållsdos är vanligtvis mellan 15 mg och 45 mg dagligen. Äldre
Dosering som till vuxna. Förändring av dosering, speciellt dosökning, ska göras med försiktighet och under noggrann övervakning. Barn och ungdomar (< 18 år) Mirtazapin ska inte användas som behandling till barn och ungdomar under 18 år (se avsnitt 4.4). Nedsatt njur- eller leverfunktion Eliminationen av mirtazapin kan vara lägre hos patienter med nedsatt njur- eller leverfunktion. Detta bör beaktas vid förskrivning till dessa patientgrupper. Mirtazapin tabletter kan administreras en gång dagligen då halveringstiden är 20-40 timmar. Dosen bör intagas på kvällen precis innan sänggående. Dygnsdosen kan också fördelas på två tillfällen, morgon och innan sänggående. Den högre dosen bör ges på kvällen. Den antidepressiva effekten visar sig oftast efter 1-2 veckors användande av mirtazapin. Behandling med adekvat dos bör resultera i positiv respons inom 2-4 veckor. Vid otillfredställande effekt kan dosen höjas till maximal dosering. När klinisk effekt har uppnåtts och patienten är symtomfri bör behandlingen fortgå under 4-6 månader varefter ett gradvis utsättande övervägs. Om ingen klinisk effekt uppnås inom 2-4 veckor med maximal dos bör behandlingen gradvis sättas ut. Gradvis nedtrappning av dosen är nödvändig för att undvika utsättningssymtom. 4.3 Kontraindikationer Överkänslighet mot mirtazapin eller något av de hjälpämnena. 4.4 Varningar och försiktighet Användande till barn och ungdomar < 18 år Mirtazapin ska inte användas vid behandling av barn och ungdomar under 18 år. I kliniska studier förekom självmordsrelaterat beteende (självmordsförsök och självmordstankar) och fientlighet (främst aggression, trots och ilska) mer frekvent hos barn och ungdomar som behandlades med antidepressiva läkemedel än hos dem som behandlades med placebo. Om man på grundval av kliniska behov ändå beslutar att behandla, bör patienten noggrant övervakas med avseende på eventuella självmordssymtom. Dessutom saknas uppgifter om säkerhet på lång sikt hos barn och ungdomar beträffande tillväxt, mognad samt kognitiv och beteendemässig utveckling. Suicid/suicidtankar eller klinisk försämring Depression är associerat med en ökad risk för suicidtankar, självskador och suicid. Denna risk kvarstår tills signifikant förbättring inträtt. Eftersom förbättring kan utebli under de första behandlingsveckorna, eller uppträder ännu senare, bör patienten följas noggrant till dess förbättring sker. Det är en generell klinisk erfarenhet att suicidrisken kan öka under de tidiga förbättringsfaserna. Det är känt att patienter som tidigare uppvisat suicidalitet eller patienter med påtagliga suicidtankar innan behandlingen påbörjas har en ökad risk för suicidtankar eller suicidförsök och bör observeras noga under behandlingen. En meta-analys baserad på placebokontrollerade kliniska studier av antidepressiva läkemedel hos vuxna patienter med
psykiatriska sjukdomar påvisade en ökad risk för suicidalt beteende under behandling med antidepressiva läkemedel jämfört med placebo hos patienter yngre än 25 år. Patienter som behandlas med antidepressiva läkemedel, och speciellt sådana som har en hög risk för suicidalt beteende, ska följas noga i de tidiga faserna av behandlingen och vid dosförändringar. Patienter (och vårdgivare) bör uppmanas att vara observanta på tecken till klinisk försämring, suicidalt beteende/suicidtankar eller andra beteendeförändringar och att omgående kontakta läkare om sådana tecken uppkommer. Benmärgsdepression, vanligtvis i form av granulocytopeni eller agranulocytos, har rapporterats hos patienter som använder mirtazapin. Denna effekt ses oftast efter 4-6 veckors behandling och försvinner vanligtvis efter utsättande av behandling. I mycket sällsynta fall kan dock agranulocytos vara fatal. Reversibel agranulocytos har också rapporterats i sällsynta fall i kliniska studier på mirtazapin. Efter marknadsintroduktionen har det rapporterats mycket sällsynta fall av agranulocytos. Dessa har mestadels varit reversibla, men i några fall fatala. Alla fatala fall har varit patienter över 65 år. Behandlande läkare ska vara observant för feber, halsont, stomatit och andra tecken på pågående infektion. Om detta uppstår ska behandling avbrytas och blodstatus kontrolleras. För följande patientgrupper bör försiktighet iakttagas och patienterna noggrant övervakas vid administrering av mirtazapin. - Epilepsi eller organisk hjärnsyndrom. Även om klinisk erfarenhet har visat att epileptiska anfall är ovanliga under behandling med mirtazapin bör behandling med mitrazapin, liksom behandling med andra antidepressiva, sättas in med försiktighet till patienter med kramper i anamnesen. Behandling bör sättas ut hos alla patienter som utvecklar kramper, eller hos patienter som får kramper mer frekvent. Antidepressiva bör undvikas till patienter med instabil krampsjukdom/epilepsi samt patienter och patienter med kontrollerad epilepsi bör noggrant övervakas. - Nedsatt lever- eller njurfunktion. - Hjärtsjukdom såsom överledningsrubbningar, angina pectoris eller nyligen genomgången hjärtinfarkt och där försiktighet bör iakttas och där samtidig medicinering med andra läkemedel bör ske med försiktighet. - Hypotoni Som för andra antidepressiva läkemedel bör försiktighet iakttagas hos patienter med följande tillstånd: - Miktionsstörningar såsom vid prostata hyperplasi (även om mirtazapin endast har en liten antikolinerg effekt). - Akut trång-vinkel glaukom och ökat intraokulärt tryck (risken för dessa problem är väldigt liten vid behandling med mirtazapin då den antikolinerga effekten är låg) - Gastrointestinal obstruktion eller ileus (risken för dessa problem är väldigt liten vid behandling med mirtazapin då den antikolinerga effekten är låg). - Diabetes mellitus. Antidepressiva kan påverka blodsockerkontrollen hos patienter med diabetes. Insulin och/eller oral hypoglykemisk dosering kan behöva justeras och följas noga. Behandling bör utsättas om gulsot utvecklas. Som för andra antidepressiva läkemedel bör man ha följande i åtanke:
- Försämring av psykotiska symtom kan uppträda när antidepressiva ges till patienter med schizofreni eller annan psykos; paranoida tankar kan intensifieras. - När den depressiva fasen av manodepressiv sjukdom behandlas kan patienten överföras i manisk fas. Vid utvecklande av maniskt tillstånd bör behandlingen sättas ut. - Med hänsyn till risken för suicid, speciellt initialt, bör endast en begränsad kvantitet mirtazapin tabletter skrivas ut till patienten. - Även om antidepressiva läkemedel inte är vanebildande, så kan abrupt avbrytande av långtidsbehandling ge oro, agitation, illamående, huvudvärk och allmän sjukdomskänsla. - Äldre patienter är oftare mer känsliga, speciellt beträffande biverkningar av antidepressiva läkemedel. I kliniska studier har äldre inte rapporterat biverkningar mer frekvent än andra åldersgrupper, dock är erfarenheten hittills begränsad. - Interaktion mellan mirtazapin och andra serotonerga läkemedel (t.ex. SSRI) beskrivs i avsnitt 4.5. Serotonergt syndrom (karaktäriseras av ett kluster av symtom såsom hypertermi, rigiditet, muskelkramper och autonom instabilitet med risk för plötsliga förändringar av livsviktiga funktioner och mentala funktioner inkluderat konfusion, irritabilitet, extrem agitation som övergår till delirium och koma) är mycket sällsynt hos patienter som behandlats med mirtazapin i monoterapi. Mirtazapin munsönderfallande tabletter innehåller aspartam, vilket är en källa till fenylalanin. Det kan vara skadligt för personer med fenylketonuri. 4.5 Interaktioner med andra läkemedel och övriga interaktioner Farmkodynamiska interaktioner Mirtazapin bör inte administreras tillsammans med monoaminoxidas (MAO)-hämmare och inte heller inom två veckor efter avslutad behandling med MAO-hämmare. Mirtazapin kan öka den sedativa effekten av bensodiazepiner och andra sedativt aktiva substanser. Försiktighet ska iakttagas när dessa läkemedel förskrivs tillsammans med mirtazapin, eftersom det kan resultera i en potentiering av deras CNS-depressiva (icke önskade) effekter. Mirtazapin kan potentiera den CNS-depressiva effekten av alkohol, det gäller även vice versa. Patienter ska därför informeras att undvika alkoholhaltiga drycker. Om andra serotonerga läkemedel (t.ex. SSRI, SNRI såsom venlafaxin, TCA och tramadol) används samtidigt med mirtazapin finns det risk för interaktion som kan leda till utveckling av serotonergt syndrom. Sedan marknadsintroduktionen har serotonergt syndrom visat sig vara mycket sällsynt hos patienter behandlade med mirtazapin i kombination med SSRI eller venlafaxin (SNRI). Om kombinationen anses terapeutiskt nödvändig ska dosförändringar göras med försiktighet och med noggrann övervakning av symtom som tyder på begynnande serotonerg överstimulering. Inga relevanta kliniska effekter eller påverkan på farmakokinetik har observerats hos människa vid samtidig behandling mirtazapin och litium. Farmakokinetiska interaktioner
Mirtazapin metaboliseras näst intill fullständigt av cytokrom P 450 (CYP) 2D6 och CYP3A4, och i mindre utsträckning av CYP1A2. I en interaktionsstudie på friska frivilliga visades att paroxetin, en CYP2D6-hämmare, inte hade någon farmakokinetisk effekt på mirtazapin vid steady state. Samtidig administrering av den potenta CYP3A4-hämmaren ketokonazol ökade maximala plasmanivån samt AUC för mirtazapin med cirka 40% respektive 50%. Försiktighet bör iakttagas när mirtazapin administreras samtidigt med potenta CYP3A4-hämmare såsom human immunodeficiency virus (HIV) proteas hämmare, svampmedel av azoltyp, erytromycin och nefazodon. Karbamazepin, en CYP3A4-inducerare, ökade mirtazapin clearance cirka tvåfaldigt, vilket resulterade i 45-60% minskning av plasmakoncentrationerna av mirtazapin. När karbamazepin eller någon annan inducerare av hepatisk metabolism (såsom rifampicin och fenytoin) ges samtidigt som mirtazapin, kan dosen mirtazapin behöva ökas. Om behandling med sådana läkemedel avslutas kan dosen mirtazapin behöva reduceras. Vid samtidig behandling med cimetidin kan biotillgängligheten för mirtazapin ökas med mer än 50%. Dosen mirtazapin kan behöva minskas vid samtidig behandling med cimetidin eller ökas när cimetidin behandling avslutas. I interaktionsstudier in vivo påverkade mirtazapin inte farmakokinetiken för risperidon (CYP2D6-substrat) eller paroxetin (CYP2D6-substrat och -hämmare), karbamazepin (CYP3A4-substrat och inducerare), amitriptylin eller cimetidin. Mirtazapin 30 mg en gång dagligen gav liten men statistiskt signifikant ökning av international normalised ratio (INR) hos personer som behandlades med warfarin. En mer uttalad effekt kan inte uteslutas vid högre dos mirtazapin. Kontroll av INR rekommenderas vid samtidig behandling med warfarin och mirtazapin. 4.6 Graviditet och amning Det finns inte adekvata data tillgänglig beträffande användande av mirtazapin under graviditet. Djurstudier har inte påvisat teratogena effekter eller reproduktiv toxicitet av klinisk relevans (se avsnitt 5.3). Risken hos människa är okänd. Mirtazapin ska inte användas under graviditet om det inte är tydligt indicerat, och endast efter noggrant övervägande av klinisk risk/nytta. Det är inte känt om mirtazapin utsöndras i human bröstmjölk. Djurstudier har visat att utsöndring i bröstmjölk sker i mycket små kvantiteter. Beslut om att fortsätta/avbryta amning och fortsätta/avbryta behandlingen med mirtazapin bör göras med beaktan om fördelar med amning för barnet och fördelar med att modern behandlas med mirtazapin. 4.7 Effekter på förmågan att framföra fordon och använda maskiner Mirtazapin har en måttlig påverkan på förmågan att köra bil och använda maskiner. Mirtazapin kan ge en måttlig försämring av koncentrations- och reaktionsförmågan, speciellt i början av behandlingen. Detta bör hållas i åtanke innan man ger sig i kast med uppgifter som kräver speciell reaktions- eller koncentrationsförmåga, såsom bilkörning och användande av maskiner. Dåsighet, en vanligt förekommande biverkan, kan också utgöra en risk.
4.8 Biverkningar Patienter med depression uppvisar många symtom som kan associeras till sjukdomen. Av den anledningen kan det ibland vara svårt att bestämma vilka symtom som har sitt ursprung i sjukdomen och vilka som orsakas av mirtazapinbehandling. Följande frekvensindelningar används nedan: Mycket vanliga ( 1/10); vanliga ( 1/100, <1/10); mindre vanliga ( 1/1 000, 1/100); sällsynta ( 1/10 000, 1/1 000); mycket sällsynta ( 1/10 000), ingen känd frekvens (kan inte beräknas från tillgänglig data). Allmänna symtom och/eller symtom vid administreringsstället Vanliga: Generella eller lokala ödem tillsammans med viktuppgång Sällsynt: Trötthet Även om mirtazapin inte orsakar beroende visar erfarenhet efter marknadsintroduktion att abrupt avbrytande av långtidsbehandling ibland ge upphov till utsättningssymtom. Majoriteten av utsättningsreaktionerna är självövergående. Mest frekvent rapporterade utsättningssymtomen är illamående, oro och agitation. Så som rekommenderas i avsnitt 4.2, bör behandling med mirtazapin sättas ut gradvis. Blod och lymfsystemet Sällsynta: benmärgsdepression (granulocytopeni, agranulocytos, aplastisk anemi och trombocytopeni), eosinofili (Se avsnitt 4.4 Varningar och försiktighet) Blodkärl Sällsynt: (Ortostatisk) hypotension Centrala och perifera nervsystemet Vanliga: Somnolens (som kan påverka reaktionsförmågan) vanligtvis under de första veckorna av behandlingen (dosreduktion lindrar vanligtvis inte sederingen utan kan istället riskera den antidepressiva effekten), yrsel och huvudvärk Sällsynta: Synkope, kramper, tremor, muskelkramper, parestesier och restless legs Mycket sällsynta: Serotonergt syndrom, oral parestesi Endokrina systemet Sällsynt: Hyponatremi Majoriteten av rapporterna var associerade till äldre patienter. Hud och subkutan vävnad Sällsynt: Exantem Lever och gallvägar Sällsynt: Förhöjda transaminasvärden Magtarmkanalen Mindre vanlig: Illamående
Sällsynta: Muntorrhet och diarré, kräkningar Mycket sällsynta: Oral hypoestesi, munödem Metabolism och nutrition Vanliga: Ökad aptit och viktuppgång Muskuloskeletala systemet och bindväv Sällsynta: Artralgi och myalgi Psykiska störningar Sällsynta: Agitation, psykomotorisk rastlöshet (inkluderat akatisi och hyperkinesi), mani, konfusion, hallucinationer, oro*, insomnia* och mardrömmar/livliga drömmar Ingen känd frekvens: Fall av suicidtankar och suicidalt beteende har rapporterats under behandling med mirtazapin eller direkt efter avslutad behandling (se avsnitt 4.4). (* Oro och insomnia, vilket kan vara symtom på depression, kan utvecklas och förstärkas. Mycket sällsynta rapporter finns om förstärkning av oro och insomia under behandling med mirtazapin) 4.9 Överdosering Nuvarande erfarenhet beträffande överdosering med enbart mirtazapin indikerar att symtomen vanligtvis är milda. Hämning av CNS med disorientering och förlängd sedering har rapporterats, tillsammans med tackykardi och mild hyper- eller hypotension. Emellertid är det möjligt att allvarligare symtom kan uppträda (inkluderat fatal utgång) vid doser betydligt högre än terapeutiska doser, speciellt vid överdosering av flera preparat. Överdos behandlas med aktivt kol, understödjande åtgärder för upprätthållande av de vitala funktionerna och symtomatisk behandling. Vid behov kan magsköljning övervägas. 5 FARMAKOLOGISKA EGENSKAPER 5.1 Farmakodynamiska egenskaper Farmakoterapeutisk grupp: Övriga antidepressiva medel. ATC-kod: N06AX11 Mirtazapin är en presynaptisk alfa2-antagonist, som ökar den noradrenerga och serotonerga neurotransmissionen i CNS. Ökningen av den serotonerga neurotransmissionen medieras framför allt via 5-HT1-receptorer på grund av att 5-HT2- och 5-HT3-receptorer blockeras av mirtazapin. Båda enantiomererna av mirtazapin är aktiva. S(+) enantiomeren blockerar alfa2 och 5 HT2-receptorer och R(-) enantiomeren blockerar 5 HT3 receptorer. Den histamin H1-antagonistiska effekten av mirtazapin anses ge upphov till de sedativa egenskaperna. Mirtazapin saknar i praktiken antikolinerga egenskaper och har i praktiken ingen effekt på det kardiovaskulära systemet i terapeutiska doser. 5.2 Farmakokinetiska egenskaper Absorbtion
Efter oral administrering absorberas den aktiva substansen mirtazapin snabbt och fullständigt (biotillgänglighet på cirka 50%). Maximal plasmakoncentration uppnås efter cirka 2 timmar. Intag av mat påverkar inte farmakokinetiken. Distribution Bindningen av mirtazapin till plasmaproteiner är ca 85%. Steady state nivåer uppnås efter 3-4 dagar. Därefter sker ingen ytterligare ackumulering. Mirtazapin har linjär kinetik inom det rekommenderade dos-intervallet. Metabolism och elimination Halveringstiden för eliminationen är 20-40 timmar i medeltal. Längre halveringstider, upp till 65 timmar, har ibland observerats och kortare halveringstider har noterats hos yngre män. Mirtazapin metaboliseras effektivt och elimineras via urin och faeces inom några dagar. Biotransformationen sker huvudsakligen genom demetylering och oxidation, följt av konjugering. Studier in vitro på humana levermikrosomer indikerar att P450-enzymerna CYP2D6 och CYP1A2 är involverade i bildningen av 8-hydroxy metaboliten av mirtazapin, medan CYP3A anses vara ansvarig för bildandet av N-demetyl och N-oxid metaboliterna. Demetylmetaboliten är farmakologiskt aktiv och har liknande farmakologiska profil som den ometaboliserade substansen. Speciella patientgrupper Clearance för mirtazapin kan minska vid nedsatt njur- och leverfunktion. 5.3 Prekliniska säkerhetsuppgifter Prekliniska data visar inte på någon speciell risk på människa baserat på konventionella studier beträffande säkerhetsfarmakologi, upprepad dostoxicitet, karcinogenicitet, genotoxicitet eller reproduktionstoxicitet. Mirtazapin uppvisade inte några effekter av klinisk relevans beträffande långtidssäkerhet på råtta och hund eller reproduktionstoxicitet på råtta och kanin. I reproduktionstoxikologiska studier på råtta och kanin vid höga dosnivåer på 20 respektive 17 gånger maximal dos för människa baserat på mg/m 2, observerades inga teratogena effekter. Dock observerades en ökad abortrisk, en minskning av födelsevikt och en reduktion i överlevnad under de tre första didagarna. Mirtazapin var inte genotoxiskt i ett antal studier med tester för genmutation, kromosom- och deoxyribonucleinsyra (DNA)-skada. Tyroideatumörer hos råtta samt hepatocellulär neoplasma hos mus som sågs i karcinogenicitetsstudier anses vara artspecifika och orsakade av en ickegenotoxisk mekanism i samband med långtidsbehandling med höga doser av leverenzyminducerare. 6 FARMACEUTISKA UPPGIFTER 6.1 Förteckning över hjälpämnen Mannitol Cellulosa, mikrokristallin Tung magnesiumkarbonat Hydroxipropylcellulosa
Krospovidon Vattenfri kolloidal kiseldioxid L-Metionin Cellulosa, mikrokristallin och guargummi (Avicel CE-15) Aspartam (E951) Apelsinsmakämne Magnesiumstearat 6.2 Inkompatibiliteter Ej relevant. 6.3 Hållbarhet 2 år 6.4 Särskilda förvaringsanvisningar Blister: Förvaras i originalförpackning. Fuktkänsligt. Ljuskänsligt. Burk: Förvaras i originalburk. Tillslut förpackningen väl. Fuktkänsligt. Ljuskänsligt. 6.5 Förpackningstyp och innehåll Al/Al blister: Förpackningsstorlekar: 6, 18, 30, 48, 90, 96, 180 (18 x 10 sjukhusförpackning) tabletter. Al/Al perforerad blisterkarta (endos): Förpackningsstorlekar: 6, 18, 30, 48, 90, 96, 180 (18 x 10 sjukhusförpackning) tabletter. Polypropylen- eller HDPE-burk med LDPE- eller LDPE/HDPE-lock och torkmedel: Förpackningsstorlekar: 50 och 100 tabletter. Eventuellt kommer inte alla förpackningsstorlekar att marknadsföras. 6.6 Särskilda anvisningar för destruktion och övrig hantering Inga särskilda anvisningar. 7 INNEHAVARE AV GODKÄNNANDE FÖR FÖRSÄLJNING Actavis Group PTC ehf. Reykjavikurvegi 76-78 IS-220 Hafnarfjordur Island 8 NUMMER PÅ GODKÄNNANDE FÖR FÖRSÄLJNING 15 mg: 24986 30 mg: 24987 45 mg: 24988 9 DATUM FÖR FÖRSTA GODKÄNNANDE/FÖRNYAT GODKÄNNANDE 2007-09-28
10 DATUM FÖR ÖVERSYN AV PRODUKTRESUMÉN 2009-04-22