Bilaga I. EMA:s vetenskapliga slutsatser och skäl till avslag

Transkript

1 Bilaga I EMA:s vetenskapliga slutsatser och skäl till avslag

2 EMA:s vetenskapliga slutsatser och skäl till avslag Övergripande sammanfattning av den vetenskapliga utvärderingen av serelaxin Kvalitet Serelaxin framställs med rekombinant DNA-teknik i E. coli och har identisk aminosyrasekvens och struktur som det mogna, naturligt förekommande humana relaxin-h2. Den färdiga produkten saluförs som ett klart, sterilt koncentrat för infusionsvätska, lösning, i 6 ml glasampuller. Den aktiva substansen (serelaxin) och den färdiga produkten har blivit tillräckligt karakteriserade och betryggande dokumentation har i allmänhet tillhandahållits. Tillverkningsprocessen är i allmänhet väl beskriven. Testerna för processkontroll ( in-process control IPC ) har beskrivits och anses lämpliga för kontroll och övervakning av tillverkningsprocessen. Resultaten visar att både serelaxin och den färdiga produkten kan tillverkas på ett reproducerbart sätt. Effektfrågor Effekthandlingarna består av en enda pivotal studie, RELAX-AHF på patienter med akut hjärtsvikt (AHF, Acute Heart Failure) som hade dyspné i vila eller vid minimal ansträngning, normalt till förhöjt blodtryck och lindrig till måttlig njurinsufficiens. Randomiserade patienter fick en kontinuerlig intravenös infusion med placebo eller serelaxin under högst 48 timmar ovanpå standardbehandling för akut hjärtsvikt. I den ursprungliga analysen uppfyllde studien det ena av två samprimära effektmått (kvarstående lindring av dyspné, uppmätt genom arean under kurvan av visuell analog skala [AUC VAS] till och med dag 5). De positiva resultaten på dyspné uppmätt genom VAS AUC bekräftades inte av en liknande effekt på det samprimära effektmåttet på Likert-skalan. I protokollet fanns ingen strikt föreskrift att kärlvidgande medel skulle användas i kontrollarmen. Detta ledde till heterogeniteter efter randomisering mellan studiearmarna, främst i form av en skillnad i blodtrycket som skapar tvivel i fråga om prövningens validitet. Validiteten av förbättringen av dyspnén i denna studie ifrågasattes allvarligt. VAS-mätningar för den primära analysen tillräknades hos patienter som hade avlidit eller uppfyllde kriterierna för resultatet förvärrad hjärtsvikt under mätningsperioden: den sämsta poängen som sågs hos någon patient någonsin överfördes för samtliga tidpunkter efter tiden för händelsedebuten, oavsett om poängen saknades eller inte. Studieresultaten styrdes av dessa tillräknade värden. Inverkan av dessa tillräknade värden bedömdes med hjälp av känslighetsanalyser, varav en analys endast tillämpade observerade (ej tillräknade) data. I denna analys var värdet för genomsnittligt AUC mm-h för placebogruppen och mm-h för serelaxin-gruppen, vilket gav en skillnad på 126 mm-h (95-procentigt KI: 128,5, 380,8; p = 0,33 genom t-test). Detta motsvarar en genomsnittlig förbättring på endast 1,1 mm, med 95- procentigt KI inräknat noll skillnad. Den kliniska relevansen ifrågasattes av AUC för VAS-förändring från baseline enligt rapporten. AUCskillnaden som kallades kliniskt relevant i provstorleksberäkningen byggde på ett utlåtande från sakkunniga och uppnåddes inte under studien. Provstorleken var tillräcklig för att spåra en minimal, kliniskt viktig behandlingsskillnad på 468 mm-timme (4 mm skillnad över tidpunkterna i genomsnitt). Jämfört med en genomsnittlig förbättring av VAS på 25 mm i placebogruppen förefaller den kliniska relevansen av denna skillnad på 4 mm tämligen begränsad. Det erhållna värdet motsvarar en genomsnittlig förbättring på 3,8 mm.

3 Resultaten gällande de sekundära effektmåtten, inräknat effekter på kardiovaskulär dödlighet genom mätning av Dagar i livet och utanför sjukhuset till och med dag 60 och kardiovaskulärt dödsfall eller återinläggning på sjukhus till och med dag 60 ger inte stöd för en gynnsam behandlingseffekt. De allra flesta deltagare fick en akut förvärrad kronisk hjärtsvikt, som ledde till begränsade data om andra typer av patienter med akut hjärtsvikt. Dessa data är dock troligen representativa för den samlade målpopulationen. Både dödlighet av alla orsaker och kardiovaskulär dödlighet vid dag 180 bedömdes som utforskande effektmått. Dödlighet av alla orsaker visade på en potentiell nytta (riskkvot: 0,63; 95-procentigt KI (0,43, 0,91), p=0,013) som till och med testade statistiskt signifikant. Dessa utforskande resultat kan anses vara hypotesgenererande och måste bekräftas ytterligare. Den föreslagna verkningsmekanismen (förebyggande av organskada) behöver förtydligas, särskilt de observerade effekterna på biomarkörer såsom troponiner och cystatin C. Definitionen av förvärrad hjärtsvikt är ännu inte allmänt vedertagen och betraktas för närvarande inte som en parameter som kan användas som ersättning för att studera läkemedelseffekter på kardiovaskulära resultat. Säkerhetsfrågor Det primära dataset som användes för att utvärdera säkerhet är den samlade säkerhetspopulationen av Pre-RELAX-AHF och RELAX-AHF, bestående av 737 patienter med akut hjärtsvikt som fick serelaxin och 631 patienter som fick placebo. Säkerhetsdatabasen består av serelaxin-behandlade patienter med akut hjärtsvikt, av vilka 737 behandlades med serelaxin vid den föreslagna kuren och 410 fick full dos. Antalet oönskade händelser var något färre i serelaxin-gruppen jämfört med placebo. Två oönskade händelser noterades som inträffar 1 procent oftare med serelaxin: hypotoni och hypokalemi. Hypotoni är tydligt relaterat till den kärlvidgande effekten av serelaxin och var även den vanligaste oönskade händelsen som ledde till behandlingsavbrott. Hypokalemi registrerades som en oönskad händelse hos 7,1 procent av patienterna i gruppen serelaxin 30 µg/kg/dag och 6,0 procent i placebogruppen. Detta fynd bekräftas inte genom en förändring i genomsnittligt serumkalium, även om den farmakodynamiska prövningen visade på en liten skillnad i kaliumutsöndring. Sambandet mellan hypokalemi och serelaxins verkningsmekanism är inte känt. Antalet patienter som drabbades av minst en allvarlig oönskad händelse var större i serelaxin-gruppen (92 patienter, 15,1 procent) än i placebogruppen (82 patienter, 13,0 procent). Det fanns inget tydligt mönster i dessa allvarliga oönskade händelser. Större andelar av patienterna i serelaxin-gruppen än i placebogruppen rapporterade en minskning på >20 procent för hemoglobin, hematokrit och röda blodkroppar. Dessa förändringar förklarades med hemodilution, men ett potentiellt bidrag från serelaxin kan inte uteslutas. Uppgifterna som sammanfattats för säkerheten avseende njur- och leverinsufficiens begränsas till farmakokinetisk utvärdering. Njur- och leverinsufficiensens inverkan på farmakokinetiken är begränsad. Vanliga läkemedel vid akut hjärtsvikt uppvisar troligen inga farmakokinetiska interaktioner med serelaxin, baserat på dess egenskaper som ett endogent hormon och avsaknad av effekter på cytokrom P (CYP) enzym. Dock har inga specifika studier utförts för utvärdering av farmakodynamiska interaktioner för serelaxin och andra produkter. Efter CHMP:s vetenskapliga slutsatser som antogs den 23 januari 2014 att Reasanz inte kunde godkännas för symtomatisk behandling av akut hjärtsvikt hos vuxna med normalt till förhöjt blodtryck, med systoliskt blodtryck över 125 mm Hg. Det bör användas ovanpå vårdstandard, inräknat loopdiuretika, eftersom effekten av det ovanstående läkemedlet inte hade tillräckligt påvisats, lämnade sökanden in utförliga skäl till förnyad prövning av skälen till avslaget på ansökan.

4 Skäl till förnyad prövning Efter en begäran från sökanden vid tiden för den förnyade prövningen kallade CHMP in en vetenskaplig rådgivande grupp för kardiovaskulära frågor, där experterna hade bjudits in för att bidra med synpunkter till CHMP:s skäl till avslag, med beaktande av sökandens svar. Sökanden tillhandahölls skälen till förnyad prövning och reviderade produktresumén och motiveringen för att överväga ansökan om förslag till villkorligt godkännande för försäljning. Sökanden angav skriftligen och i en muntlig förklaring skälen till att det antagna yttrandet från CHMP kanske inte hade beaktat uppgifterna fullständigt och lämnade även in ytterligare analyser till stöd för den kliniska effekten av Reasanz vid den föreslagna indikationen. I sina handlingar lade sökanden fram följande skäl till förnyad prövning som särskilt tog upp CHMP:s tre inledande huvudskäl till avslag: 1. Klinisk relevans Studien RELAX-AHF uppfyllde sitt primära mål med serelaxin genom att påvisa en förbättring på 19,4 procent på den visuella analoga skalan (VAS) arean under kurvan (AUC) för dyspnéns effektmått till och med dag 5 jämfört med placebo ovanpå vårdstandard. Denna effekt är mycket signifikant med ett p-värde på 0,0075 och konsekvent i samtliga demografiska och kliniska undergrupper. Detta resultat speglar en lätt förbättring av patienternas andnöd och innefattar den kliniskt viktiga 47- procentiga reduceringen av episoder av förvärrad hjärtsvikt. Anmärkningsvärt är att detta sågs efter cirka 8 timmars behandling enligt vårdstandard före randomisering liksom vid en lägre diuretikaanvändning i serelaxin-gruppen. Viktigt var att det primära effektmåttet VAS AUC var utformat som ett multikomponent-effektmått som registrerade 1) förändring i dyspnépoäng, 2) uppkomst av förvärrad hjärtsvikt på sjukhus samt 3) dödsfall, så att det var känsligt för hela vidden av patienternas behandlingssvar. Förvärrad hjärtsvikt representerar en försämring av patientens kliniska tillstånd och är därför en behandlingssvikt. Denna potentiellt livshotande händelse ändrar patientens efterföljande kliniska förlopp på ett grundläggande sätt. Detta visar sig genom ett signifikant samband mellan förvärrad hjärtsvikt och långvarig användning av intravenös diuretikabehandling, förändringar som tyder på en försämrad status för kardiovaskulära och renala biomarkörer såsom troponin T, längre vistelsetid (length of stay, LoS) och ökad dödlighet. Serelaxins effekt på det primära effektmåttet VAS AUC visar därför allmänt på en viktig och kliniskt relevant förbättring av patientens kliniska förlopp genom att den minskar dessa viktiga kliniska händelser och förbättrar prognosen bortom nuvarande vårdstandard. Serelaxin är det första medlet som gör detta utan att påverka dödligheten i negativ riktning. Tillförlitligheten av fynden för det primära effektmåttet VAS AUC i RELAX-AHF stöds dessutom av: Signifikant kortare tid till måttligt eller tydligt förbättrad dyspné med hjälp av Likert-skalan och överensstämmelse med VAS AUC-resultat i en kompletterande analys av Likert primärt effektmått vid redovisning av både förbättring och försämring. Förbättring av läkarbedömda tecken och symtom och kliniskt relevanta biomarkörer (dvs. troponin T, N-terminal pro-brain B-typ natriuretisk peptid (NT-proBNP) och Cystatin-C). Konsekventa resultat för dyspné och många andra effektmått, däribland förvärrad hjärtsvikt, vistelsetid och dödlighet i den stödjande fasen II Pre-RELAX-AHF prövningen i en likartad patientpopulation. Objektiva förbättringar på flera viktiga hemodynamiska parametrar (PCWP, PAP och SVR) påvisade i studien av central hemodynamik CRLX030A2201. Nyttan med serelaxin sågs även i högriskundergruppen av patienter med måttlig njurinsufficiens (uppskattad glomerulär filtrationshastighet (egfr) 30 till <60 ml/min/1,73 m2egfr), hos vilka det finns ett signifikant ej tillgodosett vårdbehov av nya behandlingsalternativ för akut hjärtsvikt med gynnsamma njureffekter.

5 2. Använd metodik Införlivandet av händelser av förvärrad hjärtsvikt eller dödsfall på sjukhus i den primära effektanalysen av patientrapporterade bedömningar av förändrad dyspné definierades prospektivt i studieprotokollet till RELAX-AHF fas II/III-programmet. Att använda den värsta rapporterade dyspnépoängen för att ersätta rapporterade värden efter händelsen av förvärrad hjärtsvikt är i linje med det faktum att händelsen av förvärrad hjärtsvikt på sjukhus representerar en patients försämrade kliniska tillstånd och ett misslyckande av den randomiserade behandlingen, vilket kräver omedelbart insatt akutbehandling. Rapporterade dyspné-vas-poäng efter förvärrad hjärtsvikt förvrängs av användningen av akutbehandling och återspeglar inte effekten av den randomiserade studiebehandlingen. För att korrekt representera det försämrade kliniska tillståndet av patienter med förvärrad hjärtsvikt i en ITTanalys, angavs därför i studieprotokollet den värsta observerade VAS-poängen som skulle användas under studien. En händelse av förvärrad hjärtsvikt förändrar det kliniska förloppet på sjukhus, vilket visar sig i längre sjukhusvistelse och ökad dödlighetsrisk efter utskrivning, vilket motiverar tilldelningen av värsta poäng till den återstående uppföljningstiden för patienter som upplevde en sådan händelse. Detta specificerades i förhand i studieprotokollet och den statistiska analysplanen och enligt nollhypotesen hade båda grupperna lika stor risk att drabbas av detta. Denna strategi har företräde i kliniska prövningar av akut hjärtsvikt och andra indikationer. Av betydelse är att flera förhandsspecificerade och post-hockänslighetsanalyser utfördes på det primära VAS AUC effektmåttet med hjälp av olika metoder för att redovisa förekomsten av förvärrad hjärtsvikt. I dessa ingick tilldelning av andra poäng än den förhandsspecificerade värsta poängen (VAS = 0) för händelser av förvärrad hjärtsvikt samt alternativa metoder som inte kräver tilldelning av ett värde på VAS-skalan. Tillsammans visar dessa kompletterande stödjande analyser att framgång på det primära VAS AUC effektmåttet i RELAX-AHF prövningen inte berodde på att en numerisk poäng tilldelades till patienter med ett ogynnsamt kliniskt förlopp. Om det kliniska förloppet av patienter i prövningen endast kännetecknades och rangordnades efter klinisk bedömning så identifierades genomgående en gynnsam effekt av serelaxin, och evidensstyrkan för denna effekt var mycket likartad den protokollangivna analytiska metoden. Flera förhandsspecificerade eller post-hoc-känslighetsanalyser utfördes på det primära VAS AUC effektmåttet med hjälp av olika metoder för att analysera uppkomsten av förvärrad hjärtsvikt, inräknat tilldelning av andra poäng än den förhandsspecificerade värsta poängen (VAS = 0) för händelser av förvärrad hjärtsvikt och alternativa metoder som inte kräver tilldelning av ett värde på VAS-skalan. Totalt sett överensstämde resultatet av känslighetsanalyserna med den förhandsspecificerade primära analysen. 3. Bakgrundsterapi I frånvaro av vetenskapliga fynd, konsensus i läkarsamfundet, behandlingsriktlinjer eller avtalade blodtrycksmålsättningar ses en kraftigt varierande användning av kärlvidgande medel mellan regionerna, länderna eller till och med institutionerna och användningen bygger mer på lokal erfarenhet och behandlingsalgoritmer. Viktigast är att användningen av nitrat i prövningen RELAX-AHF ligger innanför det förväntade intervallet för stora internationella register, särskilt om RELAX-AHF-lika patienter beaktas. I prövningen RELAX-AHF fick placebogruppen mer intravenösa nitrater än serelaxingruppen, vilket utgör ett indirekt bevis för serelaxins effekt. Dessutom ger inte data från studien RELAX- AHF belägg för att skillnaden i systoliskt blodtryck mellan placebo- och serelaxin-gruppen påverkade prövningsresultaten. På grundval av de samlade tillgängliga beläggen för serelaxin och det ej tillgodosedda vårdbehovet vid akut hjärtsvikt fann sökanden att det är berättigat att serelaxin vid detta tillfälle beaktas för villkorligt godkännande för försäljning. CHMP har bedömt följande: CHMP har bedömt alla utförliga skäl till den förnyade prövningen och argument som sökanden lade fram skriftligen och vid en muntlig förklaring, beaktat den vetenskapliga rådgivande gruppens synpunkter och motiveringen för ett villkorligt godkännande för försäljning. Följande punkter har CHMP tidigare

6 identifierat som skäl till avslag och togs upp av sökanden i skälen till förnyad prövning: 1. Klinisk relevans Slutsatsen dras att sökanden inte har gett övertygande belägg för en kliniskt relevant förbättring av dyspnépoängen. Den observerade skillnaden mellan behandlingsgrupperna på 4 mm på en 100 mm visuell analog skala måste ses som liten vilket inte minst gäller om analysen med de observerade värdena med en skillnad på 1 mm beaktas. Skillnaden uttryckt som 19 procent i total dyspnépoäng AUC är i sig svår att överföra till klinisk relevans. Serelaxin var inte förknippat med en ökad andel patienter med måttligt eller tydligt förbättrad dyspné på Likert-skalan vid de kombinerade tidpunkterna 6, 12 och 24 timmar jämfört med placebo (serelaxin: 26,9 procent, placebo: 25,9 procent; p=0,7024), även om numeriska skillnader sågs till serelaxins fördel vid varje enskild tidpunkt. CHMP godtog inte sökandens argument att VAS-AUC-effektmåttet borde betraktas som ett multikomponenteffektmått bestående av a) förändring i dyspnépoäng, b) uppkomst av förvärrad hjärtsvikt på sjukhus samt c) dödsfall, och att det begreppsmässigt liknar ett sammansatt effektmått. CHMP anser att det förhandsdefinierade primära effektmåttet inte betraktas som något mer än ett effektmått för dyspné, i vilket ingår (ett försök till) korrigering för förvärrad hjärtsvikt och dödsfall. Sökandens byte av fokus till den kliniska relevansen av förvärrad hjärtsvikt ansågs inte lämpligt för att bemöta betänkligheterna från CHMP. Likert-poängen (som bättre återger patienternas uppfattning av dyspnéförändring) förankrades inte entydigt i de relaterade VAS-iakttagelserna för att medge ett yttrande om den kliniska betydelsen av effektstorleken. 2. Använd metodik CHMP finner att skillnaden i VAS-dyspnépoäng mellan studiegrupperna till stor del styrs av förvärrad hjärtsvikt med den använda avräkningsmetoden. För utvärderingen av effekterna på dyspné måste avräkningsregeln betraktas som antikonservativ. Flera olika känslighetsanalyser har genomförts, där många dock fortfarande innehåller en avräkning av värsta tänkbara scenario. Andra analyser måste kategoriseras som post-hoc och definieras på ett datastyrt sätt. Totalt sett tillför inte känslighetsanalyser någon väsentlig ny information utöver analysen baserad på observerade värden, vilket återger ett exempel på värsta tänkbara scenario. Trots att flera (post-hoc) resultat skulle uppfylla det förhandsdefinierade kriteriet för statistisk signifikans så vägleds detta av den familjevisa typ I- felkontrollen på 5 procent, dvs. sökandens position beaktar inte situationen av en enda pivotal prövning. Tagna tillsammans är inte analyserna tillräckligt övertygande och en robust och stor behandlingseffekt har inte påvisats. Slutsatsen dras att resultaten av det förhandsdefinierade primära effektmåttet inte ensamt ger övertygande resultat av ett sådant slag som skulle behövas för en positiv rekommendation för godkännande i en ansökan om en enda pivotal studie. 3. Bakgrundsterapi Samtidigt som användningen av intravenösa nitrater i RELAX-AHF tydligtvis sker i de lägre regionerna av förskrivningsfrekvensen jämfört med andra relevanta dataset, är det totalt sett även tydligt att de rapporterade användningsmönstren för nitrat varierar kraftigt mellan regioner och databaser. En liknande iakttagelse kan ses mellan studieplatser inom Relax-AHF-prövningen (dvs. en förskrivningsfrekvens som varierar från 0 44 procent). CHMP noterade rådet från den vetenskapliga rådgivande gruppen för kardiovaskulära frågor (SAG CVS) att, med hänsyn tagen till typen av akut hjärtsviktspopulation som studerades i RELAX-AHF, skulle användningen av nitrater ha förväntats ligga på cirka 60 procent enligt resultaten i EuroHeart Failure Survey II. Serelaxin och nitrater antas ge i stort sett jämförbara behandlingseffekter (dvs. vasodilation och minskad afterload) och en högre användning av nitrat skulle under dessa förutsättningar kunna tävla med serelaxins effekt. CHMP noterade att den lätta obalansen mellan förskrivningar av nitrat faktiskt gynnade placeboarmen och att de kompletterande analyserna visade en trend mot bättre prövningsresultat i de länder som hade en användningsfrekvens av nitrat >15 procent bland de största effektmåtten; men utan att detta helt kunde dämpa farhågorna. Sammanfattningsvis ansåg CHMP att den främsta invändningen som fastställdes i den ursprungliga bedömningen inte har lösts. Det finns fortfarande stora betänkligheter vad gäller den kliniska relevansen av den observerade dyspnényttan, metodiken för dataavräkning liksom frågan om underbehandling med

7 intravenösa nitrater. Sökandens beslut att närmare undersöka serelaxins påverkan på kardiovaskulär dödlighet i den pågående prövningen RELAX-AHF-II ansåg CHMP vara det logiska steget mot att bekräfta de lovande, men ändå utforskande fynden av RELAX-AHF. Samtidigt som man fann att den observerade säkerhetsprofilen för serelaxin hittills verkar relativt gynnsam, ifrågasatte CHMP effektresultatens robusthet och kliniska relevans. Fynden av förvärrad hjärtsvikt och dödlighet anses vara utforskande, men lovande, och bekräftelse från en andra prövning ansågs nödvändig. Sammanfattningsvis trodde CHMP att det är möjligt att sökanden skulle kunna tillhandahålla heltäckande data efter att studien RELAX-AHF-2 slutförts och att det finns ett ej tillgodosett vårdbehov vid behandlingen av akut hjärtsvikt. CHMP påpekade dock att nyttan för folkhälsan av en omedelbar tillgång till serelaxin inte väger tyngre än riskerna till följd av det faktum att kompletterande data fortfarande är nödvändiga. Enligt CHMP:s synsätt är det nuvarande nytta-riskförhållandet för serelaxin fortfarande negativt och ett villkorligt godkännande för försäljning kan därför inte beviljas. Skäl till avslag Skälen är följande: Effekten av serelaxin vid symtomatisk behandling av akut hjärtsvikt hos vuxna med normalt till förhöjt blodtryck har inte tillräckligt påvisats: Klinisk relevans. Sökanden har inte kunna relatera en genomsnittlig förbättring på den visuella analoga skalan (VAS) för dyspné till en relevant minskning av patientens känsla av dyspné. Använd metodik. Uppskattningen av effektstorleken är inte robust. Resultaten styrdes av de avräkningar som tillämpades för ej saknade data efter händelsen av förvärrad hjärtsvikt med en stor skillnad mellan uppskattningen enligt protokollet och en konservativ intention-to-treat-metod baserad på observerade värden. Förvärrad hjärtsvikt kan inte på ett robust sätt kombineras med resultaten av den visuella analoga skalan arean under kurvan (VAS AUC) och dess användning som ett effektmått kräver närmare motivering. Bakgrundsterapi. I prövningen var användningen av intravenösa nitrater i placeboarmen mindre än förväntat på grundval av aktuella riktlinjer. Nitrater, likartade serelaxin, har kärlvidgande egenskaper som bidrar till deras behandlingseffekt. Därmed kan denna underbehandling med nitrater i placeboarmen mycket väl ha bidragit till den observerade skillnaden i afterload jämfört med seralaxin under den tid då det primära effektmåttet bedömdes, med potentiell påverkan på storleken av resultatmätningen. För en ansökan baserad på en enda pivotal prövning vid akut hjärtsvikt var inte effekten tillräckligt påvisad och den förhandsdefinierade nivån av klinisk signifikans uppfylldes inte. Därför har inte effekt vid den avsedda indikationen fastställts. Av dessa skäl anses nytta-riskförhållandet negativt för serelaxin vid den föreslagna indikationen: behandling av akut hjärtsvikt hos vuxna med normalt till förhöjt blodtryck, systoliskt blodtryck över 125 mm Hg. Det bör användas ovanpå vårdstandard, inräknat loopdiuretika. CHMP anser i enlighet med artikel 12 i förordning (EG) nr 726/2004 att effekten inte har blivit korrekt eller tillräckligt påvisad för ovanstående läkemedel. Av denna anledning har CHMP rekommenderat att godkännandet för försäljning avslås för Reasanz.