BILAGA ÄNDRADE SAMMANFATTNINGAR AV PRODUKTEGENSKAPERNA

Transkript

1 BILAGA ÄNDRADE SAMMANFATTNINGAR AV PRODUKTEGENSKAPERNA (införda ändringar står i fet kursivstil) 3

2 1 LÄKEMEDLETS HANDELSNAMN Amaryl 2 KVALITATIV OCH KVANTITATIV SAMMANSÄTTNING 1 tablett Amaryl 1 mg innehåller 1 mg glimepirid. 3 FARMACEVTISK BEREDNINGSFORM Tabletter 4 KLINISKA UPPGIFTER 4.1 Indikationer Amaryl är indicerat vid diabetes mellitus typ II, då enbart diet, fysisk träning och viktreduktion ej är tillräckligt. 4.2 Dosering och administreringssätt Förutsättningen för en framgångsrik behandling av diabetes är en tillfredsställande diet, regelbunden fysisk aktivitet, jämte regelbundna blod- och urinkontroller. Dålig kosthållning, kan ej kompenseras med tabletter eller insulin. Doseringen baseras på resultaten från blod- och uringlukos-bestämningar. Initialdosen är 1 mg glimepirid per dag. Om kontrollen är god kan denna dosering användas för underhållsterapi. Vid otillfredsställnade kontroll skall doseringen, baserad på graden av metabolisk kontroll tillståndet, ökas stegvis med ett intervall av ca 1-2 veckor mellan varje steg till 2, 3 eller 4 mg glimepirid per dag. Doser på mer än 4 mg per dag ger endast i undantagsfall ett bättre resultat. Rekommenderad maximaldos är 6 mg glimepirid per dag. Normalt är en enkeldos glimepirid tillräckligt. Denna dos bör tas omedelbart före eller under en stadig frukost eller - om sådan ej intas - omedelbart före eller under det första huvudmålet. Om en dos ej tas på grund av glömska, kan ej detta rättas till genom att ta en högre dos senare. Om en patient får en hypoglykemisk reaktion med 1 tablett Amaryl à 1 mg, tyder detta på att kontroll med enbart diet sannolikt kan åstadkommas hos denna patient. Eftersom en förbättring av diabeteskontrollen är förenad med högre insulinkänslighet kan behovet av glimepirid minska. För att undvika hypoglykemi måste därför en lämplig dosreduktion eller seponering övervägas. Dosjustering bör även övervägas vid viktförändringar, ändrad livsstil samt om andra faktorer tillkommer som ökar risken för hypo- eller hyperglykemi. 4

3 Omställning från andra perorala antidiabetika till Amaryl : En omställning från andra perorala antidiabetika till Amaryl kan i allmänhet göras. Vid omställning till Amaryl skall hänsyn tas till styrkan och halveringstiden för det föregående preparatet. I vissa fall, särskilt beträffande antidiabetika med lång halveringstid (t ex klorpropamid), rekommenderas utsättningunder några dagar för att minimera risken för hypoglykemiska reaktioner på grund av additiv effekt. Rekommenderad startdos är en tablett Amaryl à 1 mg per dag. Med utgångspunkt från den metaboliska kontrollen kan doseringen av glimepirid ökas stegvis, som anges under initial dosering. Omställning från insulin till Amaryl : För typ II-diabetiker, som tidigare kontrollerats med insulin, kan i undantagsfall en omställning till Amaryl vara indicerad. Denna omställning skall i allmänhet genomföras på sjukhus. 4.3 Kontraindikationer Amaryl skall ej tas vid följande tillstånd: insulinberoende diabetes, diabeteskoma, ketoacidos, allvarliga njur- eller leverfunktionsstörningar, överkänslighet mot glimepirid, andra sulfonureider eller sulfonamider eller andra i tabletten ingående substanser. Vid allvarlig njur- eller leverfunktionsstörning krävs en omställning till insulin. Graviditet och amning. 4.4 Särskilda varningar och försiktighetsmått vid användning Amaryl skall tas kort tid före eller under en måltid. Om måltiderna intas med oregelbundna intervall, eller utelämnas, kan behandling med Amaryl leda till hypoglykemi. Möjliga symtom på hypoglykemi är t ex: huvudvärk, starka hunger-känslor, illamående, kräkning, trötthet, sömnlöshet, sömnstörning, rastlöshet, aggressivitet, försämrad koncentrations- och reaktionsförmåga och uppmärksamhet, depression, konfusion, tal- och synstörningar, afasi, tremor, pares, sinnesstörning, yrsel, hjälplöshet, nedsatt självkontroll, delirium, cerebrala konvulsioner, sömnighet och medvetandeförlust inklusive koma, ytlig andning och bradykardi. Dessutom kan tecken på adrenerg motregulation förekomma, såsom svettning, fuktig hud, ångest, takykardi, hypertoni, palpitationer, angina pectoris och hjärtarytmier. Den kliniska bilden av en allvarlig hypoglykemisk attack kan likna stroke. Symtomen försvinner nästan alltid vid intag av kolhydrater (socker). Artificiella sötningsmedel har ingen effekt. Det är känt från andra sulfonureider att hypoglykemi kan återkomma, trots initialt effektiva motåtgärder. 5

4 Vid allvarlig hypoglykemi eller en utdragen hypoglykemi, som endast temporärt kontrolleras med sedvanliga sockermängder, krävs omedelbar medicinsk behandling och ibland tillfällig sjukhusvistelse. Faktorer som gynnar uppkomst av hypoglykemi omfattar: - ovilja eller (mer vanligt hos äldre patienter) oförmåga hos patienten att samarbeta - undernäring, oregelbundna måltider eller missade mål eller perioder av fasta - ändringar i dieten - obalans mellan fysisk aktivitet och kolhydratintag - alkoholkonsumtion, speciellt i kombination med överhoppade måltider - försämrad njurfunktion - allvarlig leverdysfunktion - överdos av Amaryl - vissa icke kompenserade sjukdomar i det endokrina systemet, som påverkar kolhydratmetabolismen eller motregulationen mot hypoglykemi (såsom vissa rubbningar i tyreoideafunktionen, i hypofysens främre lob eller vid adrenokortikal insufficiens) - samtidig tillförsel av vissa andra läkemedel Behandling med Amaryl kräver regelbundna mätningar av glukosnivåerna i blod och urin. Dessutom rekommenderas bestämningar av hemoglobin A1 och eventuellt fruktosamin. Regelbunden kontroll av blod (särskilt leukocyter och trombocyter) och av leverfunktion krävs under behandling med Amaryl. I en stressituation (t ex olyckor, akuta operationer, infektioner med feber etc) kan en temporär omställning till insulin vara indicerad. Ingen erfarenhet föreligger beträffande användning av Amaryl hos patienter med allvarlig försämring av leverfunktionen eller hos patienter som undergår dialys. Hos patienter med allvarlig försämring av njur- och leverfunktion är omställning till insulin indicerad. 4.5 Interaktion med andra läkemedel samt andra former av interaktioner Vid samtidigt intag av Amaryl och vissa andra läkemedel kan både en oönskad ökning och minskning av den hypoglykemiska effekten av glimepirid inträffa. Av detta skäl skall andra läkemedel endast intas med läkarens vetskap (eller förskrivning). Grundat på erfarenheter med Amaryl och andra sulfonureider kan följande interaktioner nämnas. Hypoglykemiska reaktioner, som yttrar sig som ökad hypoglykemisk effekt, kan inträffa efter samtidig administrering av Amaryl och t ex: fenylbutazon, azapropazon och oxyfenbutazon insulin och perorala antidiabetika metformin salicylater och p-aminosalicylsyra anabola steroider och manliga könshormoner kloramfenikol sulfinpyrazon vissa långverkande sulfonamider tetracykliner MAO-hämmare kinolonantibiotika probenecid 6

5 kumarinantikoagulantia fenfluramin fibrater ACE-hämmare fluoxetin allopurinol sympatikolytika cyclo- tro- och ifosfosfamider mikonazol pentoxyfylline (höga doser parenteralt) tritoqualine En minskning av den hypoglykemiska effekten av glimepirid och följaktligen en försämring av det metabola kontrollen kan inträffa då Amaryl administreras samtidigt med läkemedel som innehåller följande substanser: östrogener och gestagener saluretika, tiaziddiuretika tyreomimetika, glukokortikoider fentiazinderivat, klorpromazin adrenalin och sympatomimetika nikotinsyra (höga doser) och nikotinsyrederivat laxantia (användning under lång tid) fenytoin, diazoxid glukagon, barbiturater och rifampicin acetazolamid H 2 -antagonister, betablockerare, klonidin och reserpin kan leda till antingen en potentiering eller reduktion av den blodsockersänkande effekten. Under inverkan av sympatikolytika såsom betablockerare, klonidin, guanetidin och reserpin, kan symtom på adrenerg motregulation av hypoglykemin reduceras eller utebli. Akut eller kroniskt intag av alkohol kan förstärka eller försvaga den hypoglykemiska effekten av glimepirid på ett oförutsägbart sätt. Glimepirid kan antingen förstärka eller försvaga effekterna av kumarinderivat. 4.6 Graviditet och amning Amaryl är kontraindicerat vid graviditet. Insulin skall ges under graviditet. Patienter som planerar graviditet skall informera sin läkare. I reproduktionsstudier sågs embryotoxiska, teratogena effekter samt toxiska utvecklingseffekter. Samtliga reproduktionstoxiska effekter beror förmodligen på farmakodynamiska effekter av extremt höga doser och är ej substansspecifika. Sulfonylureaderivat såsom glimepirid passerar över i modersmjölk i sådana mängder att amning ej skall förekomma. 4.7 Påverkan på förmågan att köra bil och använda maskiner 7

6 Till dess optimal kontroll har uppnåtts, t ex efter omställning från ett antidiabetikum till ett annat eller om tabletterna ej har tagits regelbundet, kan vakenhetsgrad och reaktionstid förändras i sådan utsträckning att patienten ej på ett säkert sätt kan framföra motorfordon eller hantera maskiner. 4.8 Biverkningar Baserat på erfarenheterna med Amaryl och andra sulfonureider kan följande biverkningar nämnas. Hypoglykemi: I sällsynta fall har hypoglykemiska effekter observerats efter administrering av Amaryl. Dessa reaktioner som mestadels uppträder omedelbart, kan vara allvarliga och är ej alltid lätta att avhjälpa. Uppkomsten av sådana reaktionerpåverkas - som vid all terapi med antidiabetika - av individuella faktorer såsom kostvanor och dosering (se vidare under "Särskilda varningar och försiktighetsmått"). Ögon: Övergående synstörningar kan uppträda, speciellt i början av behandlingen, pga förändringar i blodglukosnivåerna. Gastro-intestinala: Gatrointestinala biverkningar såsom illamående, kräkningar och diarré eller en känsla av uppkördhet samt magsmärtor är mycket sällsynta och leder sällan till att behandlingen avbrytes. I enstaka fall har förhöjda leverenzymvärden samt en försämring av leverfunktionen med kolestas med ikterus och hepatit rapporterats vid behandling med sulfonureider. Symtomen försvinner vanligtvis då behandlingen avbryts, men allvarlig hepatit kan utvecklas till leverinsufficiens. Allergi: Överkänslighetsreaktioner, såsom hudklåda, hudrodnad och urtikaria kan inträffa. I enstaka fall kan milda reaktioner utveckas till allvarliga sådana med dyspné, blodtrycksfall och ibland chock. I enstaka fall kan ljusöverkänslighet uppträda. Allergisk vaskulit kan inträffa i enstaka fall. Korsallergi med sulfonureider, sulfonamider eller derivat är möjlig. 8

7 Blodbild: Förändringar i blodbilden är sällsynta under behandling med Amaryl. Måttlig till allvarlig trombocytopeni, leukopeni, erytrocytopeni, agranulocytopeni, agranulocytos, hemolytisk anemi och pancytopeni kan inträffa. Dessa föränddringar är vanligen reversibla då behandlingen avbryts. Övrigt: En minskning av serumnatrium kan uppkomma. I placebo-kontrollerade studier var övre luftvägsinfektioner mer frekventa med glimepirid (14,2%) än med placebo (7,8%). Inget fall var enligt den kliniska prövaren relaterat till behandlingen. Incidensen av övre luftvägsinfektioner var densamma för glimepirid (4,6%) och glibenklamid (4,2%). 4.9 Överdosering Efter intag av en för hög dos kan hypoglykemi inträffa. Denna kan kvarstå 12 till 72 timmar och kan efter initial förbättring återkomma. Symtomen kan dröja upp till 24 timmar efter intaget. I allmänhet är observation på sjukhus att rekommendera. Illamående, kräkningar och smärta i epigastriet kan uppträda. Hypoglykemin åtföljs vanligen av neurologiska symtom, såsom oro, tremor samt synstörningar, koordinationsproblem, sömnighet, koma och konvulsioner. Behandlingen består först och främst i att förhindra att glimepirid absorberas; genom att inducera kräkning och därefter ge patienten vatten eller saft tillsammans med aktivt kol (adsorbans) och natriumsulfat (laxantia). Om stora mängder har intagits är magpumpning indicerad. Därefter ges aktivt kol och natriumsulfat. I händelse av (allvarlig) överdosering rekommenderas sjukhusvistelse på intensivvårdsavdelning. Börja snarast möjligt med tillförsel av glukos; om så erfordras först med 50 ml av en 50%-ig lösning intravenöst som bolus, följt av en 10%-ig lösning som infusion under noggrann kontroll av blodglukosvärdet. Därefter ges ytterligare symtomatisk behandling. Vid behandling av hypoglykemi, orsakad av ett oavsiktligt intag av Amaryl och i synnerhet när det gäller barn eller unga personer måste glukosdosen vara noggrant justerad med tanke på risken att utveckla allvarlig hyperglykemi och täta kontroller av blodglukosvärdet skall göras. 5 FARMAKOLOGISKA EGENSKAPER 5.1 Farmakodynamiska egenskaper Glimiperid är ett peroralt antidiabetikum som tillhör gruppen sulfonureider. Det används vid icke-insulinberoende diabetes mellitus. Glimepirid utövar sin effekt huvudsakligen genom att stimulera insulinfrisättningen från beta-cellerna i pankreas. I likhet med andra sulfonureider är effekten baserad på ett förbättrat svar på glukosstimulering i dessa beta-celler. Såsom antagits för övriga sulfonureider tycks glimepirid även ha uttalade extra-pankreatiska effekter. 9

8 Insulinfrisättning: Sulfonureider reglerar insulinfrisättningen genom att stänga ATP-känsliga kaliumkanaler I beta-cellens membran. Stängningen av kaliumkanalerna inducerar en depolarisering av beta-cellerna, vilket i sin tur leder till att kalciumkanalerna öppnas och flödet av kalcium in i cellerna ökar. Detta leder till insulinfrisättning genom exocytos. Glimepirid binds med hög utbyteshastighet till ett protein i beta-cellens membran, som står i förbindelse med de ATP-känsliga kaliumkanalerna. Bindningsstället skiljer sig från övriga sulfonureiders. Extrapankreatisk aktivitet: Extrapankreatiska effekter är t ex en förbättring av den perifera vävnadens känslighet för insulin och en minskning av leverns insulinupptag. Glukosupptaget från blodet till perifera muskler och fettvävnader sker via speciella transport-proteiner, som är lokaliserade i cellernas membran. Transporten av glukos i dessa vävnader är det hastighetsbegränsande steget för utnyttjandet av glukos. Glimepirid ökar mycket snabbt antalet aktiva glukostransportmolekyler i muskel- och fettcellernas plasmamembraner, vilket leder till stimulering av glukosupptaget. Glimepired ökar aktiviteten av glycosyl-phosphatidylinositol-specifikt phospholipase C, vilket kan vara korrelerat till den substansinducerade lipogenesen och glykogenesen i isolerade muskel- och fettceller. Glimepirid inhiberar hepatisk glukosproduktion genom att öka den intracellulära koncentrationen av fruktos-2,6-bifosfat, vilket i sin tur hämmar glukoneogenesen. Allmänt: Hos friska personer är den minsta effektiva dosen 0,6 mg. Effekten av glimepirid är dosberoende och reproducerbar. Det fysiologiska svaret på akut fysisk aktivitet, t ex reducerad insulinsekretion, kvarstår under tillförsel av glimepirid. Det förelåg ingen signifikant skillnad i effekt oavsett om läkemedlet gavs 30 minuter före eller omedelbart före en måltid. Hos diabetiker kan en god metabolisk kontroll uppnås över 24 timmar med en enkeldos. Fastän hydroxymetaboliten förorsakade en liten men signifikant minskning av serumglukos hos friska personer, svarar denna endast för en mindre del av den totala läkemedelseffekten. 5.2 Farmakokinetiska egenskaper Den absoluta biotillgängligheten av glimepirid är fullständig. Födointag påverkar ej nämnvärt absorptionsgraden, endast absorptionshastigheten är obetydligt minskad. 10

9 Maximal serum-koncentration C max nås ca 2,5 timmar efter peroral tillförsel (medelvärde 0,3 ug/ml efter upprepad dosering av 4 mg dagligen) och det föreligger ett linjärt förhållande mellan dos och både C max och AUC (ytan under tid/koncentrationskurvan). Glimepirid har en mycket liten distributionsvolym (ca 8,8 l), vilken i stort motsvarar albuminets distributionsvolym, hög proteinbindning (>99%) och ett lågt clearance (ca 48 ml/min). Medelvärdet för den dominerande serumhalveringstiden, relevant för serumkoncentrationen vid upprepad dosering är ca 5-8 timmar. Vid höga doser noterades en något längre halveringstid. Efter en engångsdos av radioaktivt märkt glimepirid, återfanns 58% av radioaktiviteten i urinen och 35% i faeces. Ingen oförändrad substans återfanns i urinen. Två metaboliter - sannolikt som en följd av levermetabolism - identifierades i både urin och faeces: hydroxyderivatet och karboxyderivatet. Efter peroral administrering av glimepirid var den terminala halveringstiden för dessa metaboliter 3-6 resp 5-6 timmar. Vid jämförelse mellan engångsdos och multipla engångsdoser noterades inga signifikanta skillnader i de farmakokinetiska parametrarna och den intraindividuella variationen var mycket liten. Ingen signifikant ackumulation förelåg. Farmakokinetiken är likartad hos män och kvinnor, såväl som hos unga som äldre (>65 år) patienter. Hos patienter med lågt kreatininclearance finns tendens till ökat glimepirid-clearance och minskad genomsnittlig serumkoncentration. Sannolikt är detta resultatet av en snabbare eliminering på grund av en lägre proteinbindning. Den renala elimineringen av de två metaboliterna var försämrad. Det anses ej föreligga någon risk för ackumulering hos dessa patienter. Efter gallgångskirurgi hos fem icke-diabetiker var farmakokinetiken lik den hos friska personer. Hos djur passerar glimepirid över i modersmjölk. Glimepirid passerar placenta. Passagen av blod-hjärnbarriären är låg. 5.3 Prekliniska säkerhetsdata I subkroniska och kroniska toxicitetsstudier på råttor, möss och hundar noterades en nedgång i serumglukos samt en degranulering av beta-cellerna i pankreas; dessa effekter visade sig i princip vara reversibla och kan betraktas som ett resultat av den farmakodynamiska effekten. I en kronisk toxicitetsstudie på hundar utvecklade två djur, som erhöll den högsta dosen (320 mg/kg kroppsvikt), katarakt. In vitro-studier på bovin lins och studier på råtta visade ingen kataraktogen eller co-kataraktogen potential. Glimepirid visade inga mutagena eller genotoxiska effekter. Glimepirid förorsakade en lätt ökad incidens av uterint adenocarcinom hos råttor som erhöll den högsta dosen (345 mg/kg kroppsvikt). Säkerhetsfaktorerna baserade på en jämförelse av systemisk exponering (AUC-värden) av honråttor och människa är tillräckligt höga (ca 20x) för att kunna utesluta risk för patienter med de föreslagna kliniska doserna. 11

10 Hos möss förekom en ökad incidens av öcellshyperplasi och öcellsadenom, vilket anses vara resultatet av den kroniska stimuleringen av beta-cellerna. Tillförsel till råtta visade ingen effekt på fertilitet, graviditetsförlopp eller förlossning. Missbildningar (t ex ögonmissbildningar, fissurer och skelettanomalier) förekom hos råtta och kanin. Endast hos kanin ökade antalet aborter och intrauterin mortalitet. 6 FARMACEVTISKA UPPGIFTER 6.1 Lista på innehållsämnen Laktosmonohydrat, natriumstärkelseglykolat, magnesiumstearat, cellulosa och Polyvidon Som färgämnen ingår i Amaryl 1 mg röd järnoxid (E172) 6.2 Inkompatibiliteter Ej tillämpligt 6.3 Hållbarhet Hållbarhetsdata anges på förpackningen med "Får ej användas efter..." eller "Anv. före...". Hållbarheten är för Amaryl 3 år. 6.4 Särskilda förvaringsanvisningar Förvaras torrt vid rumstemperatur ( C). Förvaras oåtkomligt för barn. 6.5 Typ och innehåll av förpackning 30 och 120 tabletter Amaryl (i blisterförpackningar om 10 tabletter). Tabletterna är avlånga och skårade på båda sidor. Amaryl 1,0-tabletterna är 8x4 mm. Amaryl 1 mg är rosa Anvisning för användning och handhavande Ingen speciell information. 7 INNEHAVARE AV FÖRSÄLJNINGSTILLSTÅND... 8 FÖRSÄLJNINGSTILLSTÅNDSNUMMER 12

11 9 DATUM FÖR FÖRSTA GODKÄNNANDE/FÖRNYAT GODKÄNNANDE 10 DATUM FÖR REVISION AV TEXTEN 13

12 1 LÄKEMEDLETS HANDELSNAMN Amaryl 2 KVALITATIV OCH KVANTITATIV SAMMANSÄTTNING 1 tablett Amaryl 2 mg innehåller 2 mg glimepirid. 3 FARMACEVTISK BEREDNINGSFORM Tabletter 4 KLINISKA UPPGIFTER 4.1 Indikationer Amaryl är indicerat vid diabetes mellitus typ II, då enbart diet, fysisk träning och viktreduktion ej är tillräckligt. 4.2 Dosering och administreringssätt Förutsättningen för en framgångsrik behandling av diabetes är en tillfredsställande diet, regelbunden fysisk aktivitet, jämte regelbundna blod- och urinkontroller. Dålig kosthållning, kan ej kompenseras med tabletter eller insulin. Doseringen baseras på resultaten från blod- och uringlukos-bestämningar. Initialdosen är 1 mg glimepirid per dag. Om kontrollen är god kan denna dosering användas för underhållsterapi. Vid otillfredsställnade kontroll skall doseringen, baserad på graden av metabolisk kontroll, ökas stegvis med ett intervall av ca 1-2 veckor mellan varje steg till 2, 3 eller 4 mg glimepirid per dag. Doser på mer än 4 mg per dag ger endast i undantagsfall ett bättre resultat. Rekommenderad maximaldos är 6 mg glimepirid per dag. Normalt är en enkeldos glimepirid tillräckligt. Denna dos bör tas omedelbart före eller under en stadig frukost eller - om sådan ej intas - omedelbart före eller under det första huvudmålet. Om en dos ej tas på grund av glömska, kan ej detta rättas till genom att ta en högre dos senare. Om en patient får en hypoglykemisk reaktion med 1 tablett Amaryl à 1 mg, tyder detta på att kontroll med enbart diet sannolikt kan åstadkommas hos denna patient. Eftersom en förbättring av diabeteskontrollen är förenad med högre insulinkänslighet kan behovet av glimepirid minska. För att undvika hypoglykemi måste därför en lämplig dosreduktion eller seponering övervägas. Dosjustering bör även övervägas vid viktförändringar, ändrad livsstil samt om andra faktorer tillkommer som ökar risken för hypo- eller hyperglykemi. 14

13 Omställning från andra perorala antidiabetika till Amaryl : En omställning från andra perorala antidiabetika till Amaryl kan i allmänhet göras. Vid omställning till Amaryl skall hänsyn tas till styrkan och halveringstiden för det föregående preparatet. I vissa fall, särskilt beträffande antidiabetika med lång halveringstid (t ex klorpropamid), rekommenderas utsättningunder på några dagar för att minimera risken för hypoglykemiska reaktioner på grund av additiv effekt. Rekommenderad startdos är en tablett Amaryl à 1 mg per dag. Med utgångspunkt från den metaboliska kontrollen kan doseringen av glimepirid ökas stegvis, som anges under initial dosering. Omställning från insulin till Amaryl : För typ II-diabetiker, som tidigare kontrollerats med insulin, kan i undantagsfall en omställning till Amaryl vara indicerad. Denna omställning skall i allmänhet genomföras på sjukhus. 4.3 Kontraindikationer Amaryl skall ej tas vid följande tillstånd: insulinberoende diabetes, diabeteskoma, ketoacidos, allvarliga njur- eller leverfunktionsstörningar, överkänslighet mot glimepirid, andra sulfonureider eller sulfonamider eller andra i tabletten ingående substanser. Vid allvarlig njur- eller leverfunktionsstörning krävs en omställning till insulin. Graviditet och amning. 4.4 Särskilda varningar och försiktighetsmått vid användning Amaryl skall tas kort tid före eller under en måltid. Om måltiderna intas med oregelbundna intervall, eller utelämnas, kan behandling med Amaryl leda till hypoglykemi. Möjliga symtom på hypoglykemi är t ex: huvudvärk, starka hunger-känslor, illamående, kräkning, trötthet, sömnlöshet, sömnstörning, rastlöshet, aggressivitet, försämrad koncentrations- och reaktionsförmåga och uppmärksamhet, depression, konfusion, tal- och synstörningar, afasi, tremor, pares, sinnesstörning, yrsel, hjälplöshet, nedsatt självkontroll, delirium, cerebrala konvulsioner, sömnighet och medvetandeförlust inklusive koma, ytlig andning och bradykardi. Dessutom kan tecken på adrenerg motregulation förekomma, såsom svettning, fuktig hud, ångest, takykardi, hypertoni, palpitationer, angina pectoris och hjärtarytmier. Den kliniska bilden av en allvarlig hypoglykemisk attack kan likna stroke. Symtomen försvinner nästan alltid vid intag av kolhydrater (socker). Artificiella sötningsmedel har ingen effekt. Det är känt från andra sulfonureider att hypoglykemi kan återkomma, trots initialt effektiva motåtgärder. 15

14 Vid allvarlig hypoglykemi eller en utdragen hypoglykemi, som endast temporärt kontrolleras med sedvanliga sockermängder, krävs omedelbar medicinsk behandling och ibland tillfällig sjukhusvistelse. Faktorer som gynnar uppkomst av hypoglykemi omfattar: - ovilja eller (mer vanligt hos äldre patienter) oförmåga hos patienten att samarbeta - undernäring, oregelbundna måltider eller missade mål eller perioder av fasta - ändringar i dieten - obalans mellan fysisk aktivitet och kolhydratintag - alkoholkonsumtion, speciellt i kombination med överhoppade måltider - försämrad njurfunktion - allvarlig leverdysfunktion - överdos av Amaryl - vissa icke kompenserade sjukdomar i det endokrina systemet, som påverkar kolhydratmetabolismen eller motregulationen mot hypoglykemi (såsom vissa rubbningar i tyreoideafunktionen, i hypofysens främre lob eller vid adrenokortikal insufficiens) - samtidig tillförsel av vissa andra läkemedel Behandling med Amaryl kräver regelbundna mätningar av glukosnivåerna i blod och urin. Dessutom rekommenderas bestämningar av hemoglobin A1 och eventuellt fruktosamin. Regelbunden kontroll av blod (särskilt leukocyter och trombocyter) och av leverfunktion krävs under behandling med Amaryl. I en stressituation (t ex olyckor, akuta operationer, infektioner med feber etc) kan en temporär omställning till insulin vara indicerad. Ingen erfarenhet föreligger beträffande användning av Amaryl hos patienter med allvarlig försämring av leverfunktionen eller hos patienter som undergår dialys. Hos patienter med allvarlig försämring av njur- och leverfunktion är omställning till insulin indicerad. 4.5 Interaktion med andra läkemedel samt andra former av interaktioner Vid samtidigt intag av Amaryl och vissa andra läkemedel kan både en oönskad ökning och minskning av den hypoglykemiska effekten av glimepirid inträffa. Av detta skäl skall andra läkemedel endast intas med läkarens vetskap (eller förskrivning). Grundat på erfarenheter med Amaryl och andra sulfonureider kan följande interaktioner nämnas. Hypoglykemiska reaktioner, som yttrar sig som ökad hypoglykemisk effekt, kan inträffa efter samtidig administrering av Amaryl och t ex: fenylbutazon, azapropazon och oxyfenbutazon insulin och perorala antidiabetika metformin salicylater och p-aminosalicylsyra anabola steroider och manliga könshormoner sulfinpyrazon vissa långverkande sulfonamider tetracykliner MAO-hämmare kinolonantibiotika 16

15 kloramfenikol kumarinantikoagulantia fenfluramin fibrater ACE-hämmare fluoxetin allopurinol sympatikolytika cyclo- tro- och ifosfosfamider probenecid mikonazol pentoxyfylline (höga doser parenteralt) tritoqualine En minskning av den hypoglykemiska effekten av glimepirid och följaktligen en försämring av det metabola kontrollen kan inträffa då Amaryl administreras samtidigt med läkemedel som innehåller följande substanser: östrogener och gestagener saluretika, tiaziddiuretika tyreomimetika, glukokortikoider fentiazinderivat, klorpromazin adrenalin och sympatomimetika nikotinsyra (höga doser) och nikotinsyrederivat laxantia (användning under lång tid) fenytoin, diazoxid glukagon, barbiturater och rifampicin acetazolamid H 2 -antagonister, betablockerare, klonidin och reserpin kan leda till antingen en potentiering eller reduktion av den blodsockersänkande effekten. Under inverkan av sympatikolytika såsom betablockerare, klonidin, guanetidin och reserpin, kan symtom på adrenerg motregulation av hypoglykemin reduceras eller utebli. Akut eller kroniskt intag av alkohol kan förstärka eller försvaga den hypoglykemiska effekten av glimepirid på ett oförutsägbart sätt. Glimepirid kan antingen förstärka eller försvaga effekterna av kumarinderivat. 4.6 Graviditet och amning Amaryl är kontraindicerat vid graviditet. Insulin skall ges under graviditet. Patienter som planerar graviditet skall informera sin läkare. I reproduktionsstudier sågs embryotoxiska, teratogena effekter samt toxiska utvecklingseffekter. Samtliga reproduktionstoxiska effekter beror förmodligen på farmakodynamiska effekter av extremt höga doser och är ej substansspecifika. Sulfonylureaderivat såsom glimepirid passerar över i modersmjölk i sådana mängder att amning ej skall förekomma. 4.7 Påverkan på förmågan att köra bil och använda maskiner 17

16 Till dess optimal kontroll har uppnåtts, t ex efter omställning från ett antidiabetikum till ett annat eller om tabletterna ej har tagits regelbundet, kan vakenhetsgrad och reaktionstid förändras i sådan utsträckning att patienten ej på ett säkert sätt kan framföra motorfordon eller hantera maskiner. 4.8 Biverkningar Baserat på erfarenheterna med Amaryl och andra sulfonureider kan följande biverkningar nämnas. Hypoglykemi: I sällsynta fall har hypoglykemiska effekter observerats efter administrering av Amaryl. Dessa reaktioner som mestadels uppträder omedelbart, kan vara allvarliga och är ej alltid lätta att avhjälpa. Uppkomsten av sådana reaktionerpåverkas - som vid all terapi med antidiabetika - av individuella faktorer såsom kostvanor och dosering (se vidare under "Särskilda varningar och försiktighetsmått"). Ögon: Övergående synstörningar kan uppträda, speciellt i början av behandlingen, pga förändringar i blodglukosnivåerna. Gastro-intestinala: Gatrointestinala biverkningar såsom illamående, kräkningar och diarré eller en känsla av uppkördhet samt magsmärtor är mycket sällsynta och leder sällan till att behandlingen avbrytes. I enstaka fall har förhöjda leverenzymvärden samt en försämring av leverfunktionen med kolestas med ikterus och hepatit rapporterats vid behandling med sulfonureider. Symtomen försvinner vanligtvis då behandlingen avbryts, men allvarlig hepatit kan utvecklas till leverinsufficiens. Allergi: Överkänslighetsreaktioner, såsom hudklåda, hudrodnad och urtikaria kan inträffa. I enstaka fall kan milda reaktioner utveckas till allvarliga sådana med dyspné, blodtrycksfall och ibland chock. I enstaka fall kan ljusöverkänslighet uppträda. Allergisk vaskulit kan inträffa i enstaka fall. Korsallergi med sulfonureider, sulfonamider eller derivat är möjlig. 18

17 Blodbild: Förändringar i blodbilden är sällsynta under behandling med Amaryl. Måttlig till allvarlig trombocytopeni, leukopeni, erytrocytopeni, agranulocytopeni, agranulocytos, hemolytisk anemi och pancytopeni kan inträffa. Dessa förändringar är vanligen reversibla då behandlingen avbryts. Övrigt: En minskning av serumnatrium kan uppkomma. I placebo-kontrollerade studier var övre luftvägsinfektioner mer frekventa med glimepirid (14,2%) än med placebo (7,8%). Inget fall var enligt den kliniska prövaren relaterat till behandlingen. Incidensen av övre luftvägsinfektioner var densamma för glimepirid (4,6%) och glibenklamid (4,2%). 4.9 Överdosering Efter intag av en för hög dos kan hypoglykemi inträffa. Denna kan kvarstå 12 till 72 timmar och kan efter initial förbättring återkomma. Symtomen kan dröja upp till 24 timmar efter intaget. I allmänhet är observation på sjukhus att rekommendera. Illamående, kräkningar och smärta i epigastriet kan uppträda. Hypoglykemin åtföljs vanligen av neurologiska symtom, såsom oro, tremor samt synstörningar, koordinationsproblem, sömnighet, koma och konvulsioner. Behandlingen består först och främst i att förhindra att glimepirid absorberas; genom att inducera kräkning och därefter ge patienten vatten eller saft tillsammans med aktivt kol (adsorbans) och natriumsulfat (laxantia). Om stora mängder har intagits är magpumpning indicerad. Därefter ges aktivt kol och natriumsulfat. I händelse av (allvarlig) överdosering rekommenderas sjukhusvistelse på intensivvårdsavdelning. Börja snarast möjligt med tillförsel av glukos; om så erfordras först med 50 ml av en 50%-ig lösning intravenöst som bolus, följt av en 10%-ig lösning som infusion under noggrann kontroll av blodglukosvärdet. Därefter ges ytterligare symtomatisk behandling. Vid behandling av hypoglykemi, orsakad av ett oavsiktligt intag av Amaryl och i synnerhet när det gäller barn eller unga personer måste glukosdosen vara noggrant justerad med tanke på risken att utveckla allvarlig hyperglykemi och täta kontroller av blodglukosvärdet skall göras. 5 FARMAKOLOGISKA EGENSKAPER 5.1 Farmakodynamiska egenskaper Glimiperid är ett peroralt antidiabetikum som tillhör gruppen sulfonureider. Det används vid icke-insulinberoende diabetes mellitus. Glimepirid utövar sin effekt huvudsakligen genom att stimulera insulinfrisättningen från beta-cellerna i pankreas. I likhet med andra sulfonureider är effekten baserad på ett förbättrat svar på glukosstimulering i dessa beta-celler. Såsom antagits för övriga sulfonureider tycks glimepirid även ha uttalade extra-pankreatiska effekter. 19

18 Insulinfrisättning: Sulfonureider reglerar insulinfrisättningen genom att stänga ATP-känsliga kaliumkanaler I beta-cellens membran. Stängningen av kaliumkanalerna inducerar en depolarisering av beta-cellerna, vilket i sin tur leder till att kalciumkanalerna öppnas och flödet av kalcium in i cellerna ökar. Detta leder till insulinfrisättning genom exocytos. Glimepirid binds med hög utbyteshastighet till ett protein i beta-cellens membran, som står i förbindelse med de ATP-känsliga kaliumkanalerna. Bindningsstället skiljer sig från övriga sulfonureiders. Extrapankreatisk aktivitet: Extrapankreatiska effekter är t ex en förbättring av den perifera vävnadens känslighet för insulin och en minskning av leverns insulinupptag. Glukosupptaget från blodet till perifera muskler och fettvävnader sker via speciella transport-proteiner, som är lokaliserade i cellernas membran. Transporten av glukos i dessa vävnader är det hastighetsbegränsande steget för utnyttjandet av glukos. Glimepirid ökar mycket snabbt antalet aktiva glukostransportmolekyler i muskel- och fettcellernas plasmamembraner, vilket leder till stimulering av glukosupptaget. Glimepired ökar aktiviteten av glycosyl-phosphatidylinositol-specifikt phospholipase C, vilket kan vara korrelerat till den substansinducerade lipogenesen och glykogenesen i isolerade muskel- och fettceller. Glimepirid inhiberar hepatisk glukosproduktion genom att öka den intracellulära koncentrationen av fruktos-2,6-bifosfat, vilket i sin tur hämmar glukoneogenesen. Allmänt: Hos friska personer är den minsta effektiva dosen 0,6 mg. Effekten av glimepirid är dosberoende och reproducerbar. Det fysiologiska svaret på akut fysisk aktivitet, t ex reducerad insulinsekretion, kvarstår under tillförsel av glimepirid. Det förelåg ingen signifikant skillnad i effekt oavsett om läkemedlet gavs 30 minuter före eller omedelbart före en måltid. Hos diabetiker kan en god metabolisk kontroll uppnås över 24 timmar med en enkeldos. Fastän hydroxymetaboliten förorsakade en liten men signifikant minskning av serumglukos hos friska personer, svarar denna endast för en mindre del av den totala läkemedelseffekten. 20

19 5.2 Farmakokinetiska egenskaper Den absoluta biotillgängligheten av glimepirid är fullständig. Födointag påverkar ej nämnvärt absorptionsgraden, endast absorptionshastigheten är obetydligt minskad. Maximal serum-koncentration C max nås ca 2,5 timmar efter peroral tillförsel (medelvärde 0,3 ug/ml efter upprepad dosering av 4 mg dagligen) och det föreligger ett linjärt förhållande mellan dos och både C max och AUC (ytan under tid/koncentrationskurvan). Glimepirid har en mycket liten distributionsvolym (ca 8,8 l), vilken i stort motsvarar albuminets distributionsvolym, hög proteinbindning (>99%) och ett lågt clearance (ca 48 ml/min). Medelvärdet för den dominerande serumhalveringstiden, relevant för serumkoncentrationen vid upprepad dosering är ca 5-8 timmar. Vid höga doser noterades en något längre halveringstid. Efter en engångsdos av radioaktivt märkt glimepirid, återfanns 58% av radioaktiviteten i urinen och 35% i faeces. Ingen oförändrad substans återfanns i urinen. Två metaboliter - sannolikt som en följd av levermetabolism - identifierades i både urin och faeces: hydroxyderivatet och karboxyderivatet. Efter peroral administrering av glimepirid var den terminala halveringstiden för dessa metaboliter 3-6 resp 5-6 timmar. Vid jämförelse mellan engångsdos och multipla engångsdoser noterades inga signifikanta skillnader i de farmakokinetiska parametrarna och den intraindividuella variationen var mycket liten. Ingen signifikant ackumulation förelåg. Farmakokinetiken är likartad hos män och kvinnor, såväl som hos unga som äldre (>65 år) patienter. Hos patienter med lågt kreatininclearance finns tendens till ökat glimepirid-clearance och minskad genomsnittlig serumkoncentration. Sannolikt är detta resultatet av en snabbare eliminering på grund av en lägre proteinbindning. Den renala elimineringen av de två metaboliterna var försämrad. Det anses ej föreligga någon risk för ackumulering hos dessa patienter. Efter gallgångskirurgi hos fem icke-diabetiker var farmakokinetiken lik den hos friska personer. Hos djur passerar glimepirid över i modersmjölk. Glimepirid passerar placenta. Passagen av blod-hjärnbarriären är låg. 5.3 Prekliniska säkerhetsdata I subkroniska och kroniska toxicitetsstudier på råttor, möss och hundar noterades en nedgång i serumglukos samt en degranulering av beta-cellerna i pankreas; dessa effekter visade sig i princip vara reversibla och kan betraktas som ett resultat av den farmakodynamiska effekten. I en kronisk toxicitetsstudie på hundar utvecklade två djur, som erhöll den högsta dosen (320 mg/kg kroppsvikt), katarakt. In vitro-studier på bovin lins och studier på råtta visade ingen kataraktogen eller co-kataraktogen potential. Glimepirid visade inga mutagena eller genotoxiska effekter. 21

20 Glimepirid förorsakade en lätt ökad incidens av uterint adenocarcinom hos råttor som erhöll den högsta dosen (345 mg/kg kroppsvikt). Säkerhetsfaktorerna baserade på en jämförelse av systemisk exponering (AUC-värden) av honråttor och människa är tillräckligt höga (ca 20x) för att kunna utesluta risk för patienter med de föreslagna kliniska doserna. Hos möss förekom en ökad incidens av öcellshyperplasi och öcellsadenom, vilket anses vara resultatet av den kroniska stimuleringen av beta-cellerna. Tillförsel till råtta visade ingen effekt på fertilitet, graviditetsförlopp eller förlossning. Missbildningar (t ex ögonmissbildningar, fissurer och skelettanomalier) förekom hos råtta och kanin. Endast hos kanin ökade antalet aborter och intrauterin mortalitet. 6 FARMACEVTISKA UPPGIFTER 6.1 Lista på innehållsämnen Laktosmonohydrat, natriumstärkelseglykolat, magnesiumstearat, cellulosa och Polyvidon Som färgämnen ingår i Amaryl 2 mg gul järnoxid (E172) och indigokarmin (E132) 6.2 Inkompatibiliteter Ej tillämpligt 6.3 Hållbarhet Hållbarhetsdata anges på förpackningen med "Får ej användas efter..." eller "Anv. före...". Hållbarheten är för Amaryl 3 år. 6.4 Särskilda förvaringsanvisningar Förvaras torrt vid rumstemperatur ( C). Förvaras oåtkomligt för barn. 6.5 Typ och innehåll av förpackning 30 och 120 tabletter Amaryl (i blisterförpackningar om 10 tabletter). Tabletterna är avlånga och skårade på båda sidor. Amaryl 1,0-tabletterna är 10x25 mm. Amaryl 2 mg är grön Anvisning för användning och handhavande Ingen speciell information. 7 INNEHAVARE AV FÖRSÄLJNINGSTILLSTÅND 22

21 FÖRSÄLJNINGSTILLSTÅNDSNUMMER 9 DATUM FÖR FÖRSTA GODKÄNNANDE/FÖRNYAT GODKÄNNANDE 10 DATUM FÖR REVISION AV TEXTEN 23

22 1 LÄKEMEDLETS HANDELSNAMN Amaryl 2 KVALITATIV OCH KVANTITATIV SAMMANSÄTTNING 1 tablett Amaryl 3 mg innehåller 3 mg glimepirid. 3 FARMACEVTISK BEREDNINGSFORM Tabletter 4 KLINISKA UPPGIFTER 4.1 Indikationer Amaryl är indicerat vid diabetes mellitus typ II, då enbart diet, fysisk träning och viktreduktion ej är tillräckligt. 4.2 Dosering och administreringssätt Förutsättningen för en framgångsrik behandling av diabetes är en tillfredsställande diet, regelbunden fysisk aktivitet, jämte regelbundna blod- och urinkontroller. Dålig kosthållning, kan ej kompenseras med tabletter eller insulin. Doseringen baseras på resultaten från blod- och uringlukos-bestämningar. Initialdosen är 1 mg glimepirid per dag. Om kontrollen är god kan denna dosering användas för underhållsterapi. Vid otillfredsställnade kontroll skall doseringen, baserad på graden av metabolisk kontroll, ökas stegvis med ett intervall av ca 1-2 veckor mellan varje steg till 2, 3 eller 4 mg glimepirid per dag. Doser på mer än 4 mg per dag ger endast i undantagsfall ett bättre resultat. Rekommenderad maximaldos är 6 mg glimepirid per dag. Normalt är en enkeldos glimepirid tillräckligt. Denna dos bör tas omedelbart före eller under en stadig frukost eller - om sådan ej intas - omedelbart före eller under det första huvudmålet. Om en dos ej tas på grund av glömska, kan ej detta rättas till genom att ta en högre dos senare. Om en patient får en hypoglykemisk reaktion med 1 tablett Amaryl à 1 mg, tyder detta på att kontroll med enbart diet sannolikt kan åstadkommas hos denna patient. Eftersom en förbättring av diabeteskontrollen är förenad med högre insulinkänslighet kan behovet av glimepirid minska. För att undvika hypoglykemi måste därför en lämplig dosreduktion eller seponering övervägas. Dosjustering bör även övervägas vid viktförändringar, ändrad livsstil samt om andra faktorer tillkommer som ökar risken för hypo- eller hyperglykemi. 24

23 Omställning från andra perorala antidiabetika till Amaryl : En omställning från andra perorala antidiabetika till Amaryl kan i allmänhet göras. Vid omställning till Amaryl skall hänsyn tas till styrkan och halveringstiden för det föregående preparatet. I vissa fall, särskilt beträffande antidiabetika med lång halveringstid (t ex klorpropamid), rekommenderas utsättningunder på några dagar för att minimera risken för hypoglykemiska reaktioner på grund av additiv effekt. Rekommenderad startdos är en tablett Amaryl à 1 mg per dag. Med utgångspunkt från den metaboliska kontrollen kan doseringen av glimepirid ökas stegvis, som anges under initial dosering. Omställning från insulin till Amaryl : För typ II-diabetiker, som tidigare kontrollerats med insulin, kan i undantagsfall en omställning till Amaryl vara indicerad. Denna omställning skall i allmänhet genomföras på sjukhus. 4.3 Kontraindikationer Amaryl skall ej tas vid följande tillstånd: insulinberoende diabetes, diabeteskoma, ketoacidos, allvarliga njur- eller leverfunktionsstörningar, överkänslighet mot glimepirid, andra sulfonureider eller sulfonamider eller andra i tabletten ingående substanser. Vid allvarlig njur- eller leverfunktionsstörning krävs en omställning till insulin. Graviditet och amning. 4.4 Särskilda varningar och försiktighetsmått vid användning Amaryl skall tas kort tid före eller under en måltid. Om måltiderna intas med oregelbundna intervall, eller utelämnas, kan behandling med Amaryl leda till hypoglykemi. Möjliga symtom på hypoglykemi är t ex: huvudvärk, starka hunger-känslor, illamående, kräkning, trötthet, sömnlöshet, sömnstörning, rastlöshet, aggressivitet, försämrad koncentrations- och reaktionsförmåga och uppmärksamhet, depression, konfusion, tal- och synstörningar, afasi, tremor, pares, sinnesstörning, yrsel, hjälplöshet, nedsatt självkontroll, delirium, cerebrala konvulsioner, sömnighet och medvetandeförlust inklusive koma, ytlig andning och bradykardi. Dessutom kan tecken på adrenerg motregulation förekomma, såsom svettning, fuktig hud, ångest, takykardi, hypertoni, palpitationer, angina pectoris och hjärtarytmier. Den kliniska bilden av en allvarlig hypoglykemisk attack kan likna stroke. Symtomen försvinner nästan alltid vid intag av kolhydrater (socker). Artificiella sötningsmedel har ingen effekt. Det är känt från andra sulfonureider att hypoglykemi kan återkomma återigen, trots initialt effektiva motåtgärder. 25

24 Vid allvarlig hypoglykemi eller en utdragen hypoglykemi, som endast temporärt kontrolleras med sedvanliga sockermängder, krävs omedelbar medicinsk behandling och ibland tillfällig sjukhusvistelse. Faktorer som gynnar uppkomst av hypoglykemi omfattar: - ovilja eller (mer vanligt hos äldre patienter) oförmåga hos patienten att samarbeta - undernäring, oregelbundna måltider eller missade mål eller perioder av fasta - ändringar i dieten - obalans mellan fysisk aktivitet och kolhydratintag - alkoholkonsumtion, speciellt i kombination med överhoppade måltider - försämrad njurfunktion - allvarlig leverdysfunktion - överdos av Amaryl - vissa icke kompenserade sjukdomar i det endokrina systemet, som påverkar kolhydratmetabolismen eller motregulationen mot hypoglykemi (såsom vissa rubbningar i tyreoideafunktionen, i hypofysens främre lob eller vid adrenokortikal insufficiens) - samtidig tillförsel av vissa andra läkemedel Behandling med Amaryl kräver regelbundna mätningar av glukosnivåerna i blod och urin. Dessutom rekommenderas bestämningar av hemoglobin A1 och eventuellt fruktosamin. Regelbunden kontroll av blod (särskilt leukocyter och trombocyter) och av leverfunktion krävs under behandling med Amaryl. I en stressituation (t ex olyckor, akuta operationer, infektioner med feber etc) kan en temporär omställning till insulin vara indicerad. Ingen erfarenhet föreligger beträffande användning av Amaryl hos patienter med allvarlig försämring av leverfunktionen eller hos patienter som undergår dialys. Hos patienter med allvarlig försämring av njur- och leverfunktion är omställning till insulin indicerad. 4.5 Interaktion med andra läkemedel samt andra former av interaktioner Vid samtidigt intag av Amaryl och vissa andra läkemedel kan både en oönskad ökning och minskning av den hypoglykemiska effekten av glimepirid inträffa. Av detta skäl skall andra läkemedel endast intas med läkarens vetskap (eller förskrivning). Grundat på erfarenheter med Amaryl och andra sulfonureider kan följande interaktioner nämnas. Hypoglykemiska reaktioner, som yttrar sig som ökad hypoglykemisk effekt, kan inträffa efter samtidig administrering av Amaryl och t ex: fenylbutazon, azapropazon och oxyfenbutazon insulin och perorala antidiabetika metformin salicylater och p-aminosalicylsyra anabola steroider och manliga könshormoner sulfinpyrazon vissa långverkande sulfonamider tetracykliner MAO-hämmare kinolonantibiotika 26

25 kloramfenikol kumarinantikoagulantia fenfluramin fibrater ACE-hämmare fluoxetin allopurinol sympatikolytika cyclo- tro- och ifosfosfamider probenecid mikonazol pentoxyfylline (höga doser parenteralt) tritoqualine En minskning av den hypoglykemiska effekten av glimepirid och följaktligen en försämring av det metabola kontrollen kan inträffa då Amaryl administreras samtidigt med läkemedel som innehåller följande substanser: östrogener och gestagener saluretika, tiaziddiuretika tyreomimetika, glukokortikoider fentiazinderivat, klorpromazin adrenalin och sympatomimetika nikotinsyra (höga doser) och nikotinsyrederivat laxantia (användning under lång tid) fenytoin, diazoxid glukagon, barbiturater och rifampicin acetazolamid H 2 -antagonister, betablockerare, klonidin och reserpin kan leda till antingen en potentiering eller reduktion av den blodsockersänkande effekten. Under inverkan av sympatikolytika såsom betablockerare, klonidin, guanetidin och reserpin, kan symtom på adrenerg motregulation av hypoglykemin reduceras eller utebli. Akut eller kroniskt intag av alkohol kan förstärka eller försvaga den hypoglykemiska effekten av glimepirid på ett oförutsägbart sätt. Glimepirid kan antingen förstärka eller försvaga effekterna av kumarinderivat. 4.6 Graviditet och amning Amaryl är kontraindicerat vid graviditet. Insulin skall ges under graviditet. Patienter som planerar graviditet skall informera sin läkare. I reproduktionsstudier sågs embryotoxiska, teratogena effekter samt toxiska utvecklingseffekter. Samtliga reproduktionstoxiska effekter beror förmodligen på farmakodynamiska effekter av extremt höga doser och är ej substansspecifika. Sulfonylureaderivat såsom glimepirid passerar över i modersmjölk i sådana mängder att amning ej skall förekomma. 27

26 4.7 Påverkan på förmågan att köra bil och använda maskiner Till dess optimal kontroll har uppnåtts, t ex efter omställning från ett antidiabetikum till ett annat eller om tabletterna ej har tagits regelbundet, kan vakenhetsgrad och reaktionstid förändras i sådan utsträckning att patienten ej på ett säkert sätt kan framföra motorfordon eller hantera maskiner. 4.8 Biverkningar Baserat på erfarenheterna med Amaryl och andra sulfonureider kan följande biverkningar nämnas. Hypoglykemi: I sällsynta fall har hypoglykemiska effekter observerats efter administrering av Amaryl. Dessa reaktioner som mestadels uppträder omedelbart, kan vara allvarliga och är ej alltid lätta att avhjälpa. Uppkomsten av sådana reaktionerpåverkas - som vid all terapi med antidiabetika - av individuella faktorer såsom kostvanor och dosering (se vidare under "Särskilda varningar och försiktighetsmått"). Ögon: Övergående synstörningar kan uppträda, speciellt i början av behandlingen, pga förändringar i blodglukosnivåerna. Gastro-intestinala: Gatrointestinala biverkningar såsom illamående, kräkningar och diarré eller en känsla av uppkördhet samt magsmärtor är mycket sällsynta och leder sällan till att behandlingen avbrytes. I enstaka fall har förhöjda leverenzymvärden samt en försämring av leverfunktionen med kolestas med ikterus och hepatit rapporterats vid behandling med sulfonureider. Symtomen försvinner vanligtvis då behandlingen avbryts, men allvarlig hepatit kan utvecklas till leverinsufficiens. Allergi: Överkänslighetsreaktioner, såsom hudklåda, hudrodnad och urtikaria kan inträffa. I enstaka fall kan milda reaktioner utveckas till allvarliga sådana med dyspné, blodtrycksfall och ibland chock. I enstaka fall kan ljusöverkänslighet uppträda. Allergisk vaskulit kan inträffa i enstaka fall. Korsallergi med sulfonureider, sulfonamider eller derivat är möjlig. Blodbild: Förändringar i blodbilden är sällsynta under behandling med Amaryl. Måttlig till allvarlig trombocytopeni, leukopeni, erytrocytopeni, agranulocytopeni, agranulocytos, hemolytisk anemi och pancytopeni kan inträffa. Dessa förändringar är vanligen reversibla då behandlingen avbryts. Övrigt: 28