BILAGA I PRODUKTRESUMÉ

Transkript

1 BILAGA I PRODUKTRESUMÉ 1

2 Detta läkemedel är föremål för utökad övervakning. Detta kommer att göra det möjligt att snabbt identifiera ny säkerhetsinformation. Hälso- och sjukvårdspersonal uppmanas att rapportera varje misstänkt biverkning. Se avsnitt 4.8 om hur man rapporterar biverkningar. 1. LÄKEMEDLETS NAMN XELJANZ 5 mg filmdragerade tabletter 2. KVALITATIV OCH KVANTITATIV SAMMANSÄTTNING Varje filmdragerad tablett innehåller tofacitinibcitrat, motsvarande 5 mg tofacitinib. Hjälpämne med känd effekt Varje tablett innehåller 59,44 mg laktos. För fullständig förteckning över hjälpämnen, se avsnitt LÄKEMEDELSFORM Filmdragerad tablett. Vit, rund tablett med diameter 7,9 mm, märkt Pfizer på ena sidan och JKI 5 på den andra. 4. KLINISKA UPPGIFTER 4.1 Terapeutiska indikationer XELJANZ i kombination med metotrexat (MTX) är indicerat för behandling av måttlig till svår aktiv reumatoid artrit (RA) hos vuxna patienternär ett eller flera sjukdomsmodifierande antireumatika (DMARDs) inte haft tillräcklig effekt eller gett biverkningar. XELJANZ kan ges som monoterapi vid intolerans mot metotrexat eller om fortsatt behandling med metotrexat är olämplig (se avsnitt 4.4 och 4.5). 4.2 Dosering och administreringssätt Behandlingen ska inledas och övervakas av specialistläkare med erfarenhet av diagnostik och behandling av RA. Dosering Rekommenderad dos är 5 mg administrerat två gånger dagligen. Dosjustering Ingen dosjustering är nödvändig i kombination med metotrexat. Behandlingsavbrott och utsättning Om patienten utvecklar en allvarlig infektion ska behandlingen med XELJANZ avbrytas till dess att infektionen är under kontroll. 2

3 Behandlingsavbrott kan behövas för hantering av dosrelaterade onormala laboratorievärden såsom lymfopeni, neutropeni och anemi. Som beskrivs i tabell 1, 2 och 3 nedan görs rekommendationerna för tillfälligt behandlingsavbrott eller permanent avbrytande av behandling beroende på svårighetsgraden av onormala laboratorievärden (se avsnitt 4.4). Det rekommenderas att behandling inte påbörjas till patienter med ett absolut lymfocyttal som understiger 0,75x10 9 /l. Tabell 1: Lågt absolut lymfocyttal Lågt absolut lymfocyttal (B-lymfocyter) (se avsnitt 4.4) Lab-värde Rekommendation (celler/l) B-lymfocyter på minst Ingen dosändring. 0,75x10 9 B-lymfocyter 0,5-0,75x10 9 Vid fortsatt (två rutinkontroller i följd inom detta intervall) låga värden inom detta intervall, bör behandlingen avbrytas tills B-lymfocyter överstiger 0,75x10 9. B-lymfocyter under 0,5x10 9 När B-lymfocyter överstiger 0,75x10 9, återuppta 5 mg två gånger dagligen. Om laboratorievärde bekräftas vid upprepad provtagning inom 7 dagar, bör behandlingen avbrytas. Behandling bör inte påbörjas till patienter med ett absolut neutrofiltal (B-neutrofiler) som understiger 1,0x10 9 /l. Tabell 2: Lågt absolut neutrofiltal Lågt absolut neutrofiltal (B-neutrofiler) (se avsnitt 4.4) Lab-värde Rekommendation (celler/l) B-neutrofiler över 1,0x10 9 Ingen dosändring. B-neutrofiler 0,5-1,0x10 9 Vid fortsatt (två rutinkontroller i följd) låga värden inom detta intervall avbryts behandlingen tills B-neutrofiler överstiger 1,0x10 9. När B-neutrofiler överstiger 1,0x10 9, återuppta 5 mg två gånger dagligen. B-neutrofiler lägre än Om lab-värdet bekräftas vid upprepad mätning inom 7 dagar ska 0,5x10 9 behandlingen avbrytas. Behandling bör inte påbörjas till patienter med ett hemoglobinvärde understigande 90 g/l. Tabell 3: Lågt hemoglobinvärde Lågt hemoglobinvärde (se avsnitt 4.4) Lab-värde Rekommendation (g/l) Minskning med 20 g/l eller Ingen dosändring. mindre och ett värde på 90 g/l eller mer Minskning med mer än Behandling ska avbrytas tills hemoglobinvärdet har normaliserats. 20 g/l eller ett värde som understiger 80 g/l (bekräftat genom upprepad provtagning) Särskilda populationer 3

4 Nedsatt njurfunktion Ingen dosjustering krävs för patienter med lätt (kreatininclearance ml/min) eller måttligt (kreatininclearance ml/min) nedsatt njurfunktion. XELJANZ-dosen ska sänkas till 5 mg en gång dagligen till patienter med grav (kreatininclearance < 30 ml/min) njurfunktionsnedsättning (se avsnitt 4.4 och 5.2). Patienter med grav njurfunktionsnedsättning ska stå kvar på den reducerade dosen på 5 mg en gång dagligen även efter hemodialys. Nedsatt leverfunktion Ingen dosjustering krävs för patienter med lätt nedsatt leverfunktion (Child Pugh A). Dosen ska sänkas till 5 mg en gång dagligen till patienter med måttligt nedsatt leverfunktion (Child-Pugh B) (se avsnitt 4.4 och 5.2). XELJANZ ska inte ges till patienter med gravt nedsatt leverfunktion (Child Pugh C) (se avsnitt 4.3). Äldre Ingen dosjustering krävs för patienter i åldern 65 år och äldre. Det finns endast begränsade data om patienter i åldern 75 år och äldre. För äldre patienter som har svårt att svälja, kan XELJANZ 5 mg tabletter krossas och tas med vatten. Pediatrisk population Säkerhet och effekt av XELJANZ för barn i åldern 2 år upp till högst 18 år har ännu inte fastställts. Inga data finns tillgängliga. Det finns ingen relevant användning av XELJANZ för patienter under 2 år för indikationen juvenil idiopatisk artrit. Läkemedelsinteraktioner XELJANZ-dosen ska sänkas till 5 mg en gång dagligen till patienter som får potenta hämmare av cytokrom (CYP) P450 3A4 (t.ex. ketokonazol). XELJANZ-dosen ska sänkas till 5 mg en gång dagligen till patienter som samtidigt får ett eller flera läkemedel som leder till både måttlig hämning av CYP3A4 och potent hämning av CYP2C19 (t.ex. flukonazol) (se avsnitt 4.4 och 4.5). Administreringssätt Oral användning. XELJANZ ges peroralt, med eller utan mat. 4.3 Kontraindikationer Överkänslighet mot den aktiva substansen eller mot något hjälpämne som anges i avsnitt 6.1. Aktiv tuberkulos (TB), allvarlig infektion såsom sepsis, eller opportunistiska infektioner (se avsnitt 4.4). Grav leverfunktionsnedsättning (se avsnitt 4.2). Graviditet och amning (se avsnitt 4.6). 4.4 Varningar och försiktighet Kombinerat med andra RA-behandlingar XELJANZ har inte studerats hos och ska undvikas till RA-patienter i kombination med biologiska sjukdomsmodifierande antireumatika (DMARD) som tumörnekrosfaktorantagonister (TNFantagonister), interleukin-1r-antagonister (IL-1R), IL-6R-antagonister, anti-cd20 monoklonala antikroppar, selektiva modulerare av co-stimulering och potenta immunsuppressiva medel t.ex azatioprin, ciklosporin och takrolimus på grund av eventuellt ökad immunsuppression och ökad risk för infektion. Det finns en högre förekomst av biverkningar för kombinationen av XELJANZ med metotrexat jämfört med XELJANZ som monoterapi. 4

5 Allvarliga infektioner Allvarliga och ibland dödliga infektioner orsakade av bakterier, mykobakterier, invasiva svampar, virus eller andra opportunistiska patogener har rapporterats hos RA-patienter som får XELJANZ. Risken för opportunistiska infektioner är högre i asiatiska områden (se avsnitt 4.8). Behandling med XELJANZ ska inte påbörjas hos patienter med aktiva infektioner, vilket även gäller lokaliserade infektioner. Risken och nyttan med behandlingen ska övervägas innan XELJANZ sätts in till patienter med recidiverande infektioner med en allvarlig eller opportunistisk infektion i anamnesen som har vistats eller rest omkring i områden med endemiska mykoser som har en underliggande sjukdom som kan göra dem predisponerade för infektion. Patienterna ska övervakas noga avseende tecken och symtom på infektion som utvecklas under och efter behandling med XELJANZ. Om en patient får en allvarlig infektion, en opportunistisk infektion eller sepsis ska behandlingen avbrytas. En patient som får en ny infektion under behandling med XELJANZ ska genomgå omedelbara och fullständiga diagnostiska undersökningar lämpade för en patient med nedsatt immunförsvar, lämplig antimikrobiell behandling ska sättas in och patienten ska övervakas noga. Eftersom infektionsincidensen generellt är högre hos äldre och hos diabetiker ska försiktighet iakttas vid behandling av äldre patienter och diabetespatienter (se avsnitt 4.8). Infektionsrisken kan vara högre vid ökad grad av lymfopeni. Vid bedömning av en individs infektionsrisk ska lymfocyttalet beaktas. Kriterier för utsättning och övervakning vid lymfopeni behandlas i avsnitt 4.2. Tuberkulos Risken och nyttan med behandlingen ska övervägas innan XELJANZ sätts in till patienter: som har exponerats för TB som har vistats eller rest omkring i områden med endemisk TB. Patienterna ska undersökas och testas avseende latent eller aktiv infektion innan administrering av XELJANZ och, enligt gällande riktlinjer, under administreringen. Patienter med latent TB, som testar positivt, ska behandlas med rutinmässig antibakteriell behandling mot mykobakterier innan XELJANZ administreras. Behandling mot tuberkulos ska också övervägas innan XELJANZ administreras till patienter som testar negativt för TB men som tidigare haft en latent eller aktiv TB där man inte kan bekräfta att patienten fått adekvat behandling; eller de som testar negativt men med riskfaktorer för TB-infektion. Konsultation med läkare specialiserad på behandling av TB rekommenderas inför beslutet om huruvida behandling mot tuberkulos är lämplig för en enskild patient. Patienterna ska övervakas noga avseende tecken och symtom på TB, även patienter som testats negativt för latent TB innan behandlingen inleddes. Virusreaktivering Virusreaktivering och fall av herpes virus-reaktivering (t.ex. herpes zoster) har observerats i kliniska studier av XELJANZ. Hos patienter som behandlas med XELJANZ tycks risken för herpes zoster vara högre hos japanska och koreanska patienter, liksom hos patienter med långvarig RA som tidigare fått två eller fler biologiska DMARD. Patienter med ett lymfocyttal mindre än 1,0x10 9 /l kan ha en ökad risk för herpes zoster (se avsnitt 4.2). 5

6 XELJANZ betydelse för reaktivering av kronisk virushepatit är okänd. Patienter med positivt resultat vid screening för hepatit B eller C var exkluderade från kliniska prövningar. Screening för virushepatit ska utföras enligt kliniska riktlinjer innan XELJANZ sätts in. Malignitet och lymfoproliferativ sjukdom Nyttan och risken med XELJANZ-behandlingen ska övervägas innan behandling sätts in till patienter med pågående eller tidigare malignitet, undantaget hudcancer av icke-melanomtyp (NMSC) som behandlats med lyckat resultat, eller när man överväger om behandling med XELJANZ ska fortsätta hos patient som utvecklar malign sjukdom. XELJANZ kan eventuellt påverka patientens försvar mot maligniteter. Lymfom har observerats hos patienter som behandlas med XELJANZ. Hos patienter med RA, särskilt de som har mycket aktiv sjukdom, kan risken att utveckla lymfom vara (upp till flerfaldigt) högre än hos den allmänna befolkningen. XELJANZ effekt på utvecklingen av lymfom är oklar. Andra maligniteter som har observerats i kliniska studier och efter godkännandet för försäljning är bland annat lungcancer, bröstcancer, melanom, prostatacancer och pankreascancer. XELJANZ effekt på utvecklingen av och sjukdomsförloppet för maligniteter är inte känd. Hudcancer av icke-melanomtyp NMSC har observerats hos patienter som behandlas med XELJANZ. Regelbunden undersökning av huden rekommenderas för patienter som löper ökad risk för hudcancer (se tabell 4 i avsnitt 4.8). Interstitiell lungsjukdom Försiktighet rekommenderas också för patienter med kronisk lungsjukdom i anamnesen, eftersom de kan vara mer mottagliga för infektioner. Interstitiell lungsjukdom (varav vissa fall med dödlig utgång) har rapporterats hos patienter som behandlats med XELJANZ i kliniska prövningar och efter godkännandet för försäljning, men betydelsen av Januskinas- (JAK-) hämning är inte känd i dessa fall. Asiatiska RA-patienter är kända för att löpa större risk för interstitiell lungsjukdom, varför försiktighet ska iakttas vid behandling av dessa patienter. Gastrointestinal perforation Gastrointestinal perforation har rapporterats i kliniska prövningar men betydelsen av JAK-hämning är inte känd i dessa fall. XELJANZ ska användas med försiktighet till patienter som kan ha ökad risk för gastrointestinal perforation (t.ex. patienter som tidigare haft divertikulit, patienter som samtidigt tar kortikosteroider och/eller icke-steroida antiinflammatoriska läkemedel (NSAID)). Patienter som uppvisar nytillkomna tecken och symtom från buken ska omgående utredas för att möjliggöra tidig upptäckt av gastrointestinal perforation. Kardiovaskulär risk RA-patienter har ökad risk för kardiovaskulära sjukdomar och riskfaktorer (t.ex. hypertoni och hyperlipidemi) ska behandlas enligt normala rutiner. Leverenzymer Behandling med XELJANZ hade samband med en ökad incidens av förhöjda leverenzymer hos vissa patienter (se avsnitt 4.8 om leverenzymprover). Försiktighet ska iakttas när man överväger att sätta in XELJANZ till patienter med förhöjt alaninaminotransferas (ALAT) eller aspartataminotransferas (ASAT), särskilt vid insättning i kombination med potentiellt hepatotoxiska läkemedel såsom metotrexat. Efter insättning rekommenderas rutinmässig monitorering med leverprover och omedelbar utredning av orsakerna till eventuella förhöjda leverenzymer för att identifiera vad som skulle kunna vara en läkemedelsinducerad leverskada. Om läkemedelsinducerad leverskada misstänks ska administreringen av XELJANZ avbrytas tills diagnosen har kunnat uteslutas. Laboratorieparametrar Lymfocyter 6

7 Behandling med XELJANZ visade samband med ökad incidens av lymfopeni vid jämförelse med placebo. Lymfocyttal understigande 0,75x10 9 /l var kopplat till ökad incidens av allvarliga infektioner. Behandling med XELJANZ bör inte sättas in eller fortsätta hos patienter med bekräftat lymfocyttal understigande 0,75x10 9 /l. Lymfocyttalet ska kontrolleras vid baslinjen och därefter var tredje månad. Rekommenderade dosjusteringar baserade på lymfocyttal finns i avsnitt 4.2. Neutrofiler Behandling med XELJANZ visade samband med ökad incidens av neutropeni (mindre än 2,0x10 9 /l) vid jämförelse med placebo. Behandling med XELJANZ bör inte sättas in till patienter vars neutrofiltal understiger 1,0x10 9 /l. Neutrofiltalet ska kontrolleras vid baslinjen, efter 4 till 8 veckors behandling och därefter var tredje månad. Rekommenderade dosjusteringar baserade på neutrofiltal finns i avsnitt 4.2. Hemoglobin Behandling med XELJANZ har satts i samband med lägre hemoglobinnivåer. XELJANZ bör inte sättas in till patienter vars hemoglobinvärde understiger 90 g/l. Hemoglobinvärdet ska kontrolleras inför insättning, efter 4 till 8 veckors behandling och därefter var tredje månad. Rekommenderade dosjusteringar baserade på hemoglobinvärdet finns i avsnitt 4.2. Kontroll av lipider Behandling med XELJANZ visade samband med förhöjda lipidvärden t.ex. totalt kolesterol, LDLkolesterol och HDL-kolesterol. Maximala effekter observerades i allmänhet inom 6 veckor. Lipidvärdena ska kontrolleras 8 veckor efter insättning av XELJANZ. Patienterna ska behandlas i enlighet med kliniska riktlinjer för behandling av hyperlipidemi. Förhöjt totalt kolesterol och LDLkolesterol i samband med XELJANZ-behandling kan med statinbehandling återgå till utgångsvärdena. Vaccinationer Innan XELJANZ sätts in, rekommenderas att alla patienter uppdateras med alla vaccinationer i enlighet med gällande riktlinjer för allmän vaccination. Levande vacciner rekommenderas inte till patienter som samtidigt behandlas med XELJANZ. Vid beslutet att använda levande vacciner innan XELJANZ-behandling ska hänsyn tas till patientens immunkompetens. Profylaktisk zoster-vaccination ska övervägas i enlighet med vaccinationsriktlinjer. Särskild uppmärksamhet ska ägnas patienter med långvarig RA som tidigare fått två eller flera biologiska DMARD. Om levande vaccin mot herpes zoster administreras ska det endast ges till patienter med känd anamnes på vattkoppor eller patienter som är seropositiva för varicella zoster-virus (VZV). Om anamnes på vattkoppor anses tveksam eller otillförlitlig rekommenderas att patienten testas för antikroppar mot VZV. Vaccination med levande vacciner ska ske minst 2 veckor, men företrädesvis 4 veckor innan XELJANZ behandling eller i enlighet med gällande vaccinationsriktlinjer för immunmodulerande läkemedel. Det finns inga uppgifter om sekundär överföring av infektion genom levande vacciner till patienter som får XELJANZ. Äldre Den äldre befolkningen har generellt en ökad risk för biverkningar, av ökad svårighetsgrad. Försiktighet ska iakttas vid behandling av äldre, se avsnitt 4.8. Laktos XELJANZ innehåller laktos. Patienter med något av följande sällsynta ärftliga tillstånd bör inte använda detta läkemedel: galaktosintolerans, total laktasbrist eller glukosgalaktosmalabsorption. 4.5 Interaktioner med andra läkemedel och övriga interaktioner Möjlig inverkan av andra läkemedel på XELJANZ farmakokinetik Eftersom XELJANZ metaboliseras av CYP3A4 är interaktion med läkemedel som hämmar eller inducerar CYP3A4 sannolik. Exponeringen för XELJANZ ökar om det ges samtidigt med potenta 7

8 CYP3A4-hämmare (t.ex. ketokonazol) eller när administrering av ett eller flera samtidiga läkemedel leder till såväl en måttlig hämning av CYP3A4 som en stark hämning av CYP2C19 (t.ex. flukonazol) (se avsnitt 4.2). Exponeringen för XELJANZ minskar om det ges samtidigt med potenta CYP-inducerare (t.ex. rifampicin). Hämmare av enbart CYP2C19 eller P-glykoprotein förändrar sannolikt inte farmakokinetiken för XELJANZ. Administrering samtidigt med ketokonazol (stark CYP3A4-hämmare), flukonazol (måttlig CYP3A4- och potent CYP2C19-hämmare), takrolimus (svag CYP3A4-hämmare) och ciklosporin (måttlig CYP3A4-hämmare) ökade AUC för XELJANZ, medan rifampicin (potent CYP-inducerare) minskade AUC för XELJANZ. Samtidig administrering av XELJANZ och potenta CYP-inducerare (t.ex. rifampicin) kan leda till utebliven eller lägre klinisk respons (se figur 1). Samtidig administrering av potenta inducerare av CYP3A4 och XELJANZ rekommenderas inte. Samtidig administrering av ketokonazol och flukonazol ökade C max för XELJANZ, medan takrolimus, ciklosporin och rifampicin minskade C max. för XELJANZ. Samtidig administrering av metotrexat mg en gång per vecka hade ingen effekt på farmakokinetiken för XELJANZ hos RA-patienter (se figur 1). Figur 1. Andra läkemedels inverkan på XELJANZ farmakokinetik Läkemedel som ges samtidigt PK Kvot och 90 % CI Rekommendation CYP3A-hämmare Ketokonazol AU C max Minska XELJANZ-dosen till 5 mg en gång dagligen CYP3A- och CYP2C19-hämmare Flukonazol AU C max Minska XELJANZ-dosen till 5 mg en gång dagligen CYP-inducerare Rifampicin Metotrexat AU C max AU C max Kan minska effekten Ingen dosjustering Takrolimus Ciklosporin AU C max AU C max Samtidig användning av XELJANZ och takrolimus ska undvikas Samtidig användning av XELJANZ och ciklosporin ska undvikas 0 0,5 1 1,5 2 2,5 Kvot i förhållande till referens Obs! Referensgruppen fick enbart XELJANZ. Möjlig inverkan av XELJANZ på andra läkemedels farmakokinetik In vitro-studier visar att tofacitinib inte ger någon signifikant hämning eller induktion av aktiviteten hos de viktiga läkemedelsmetaboliserande CYP-enzymerna hos människa (CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 och CYP3A4) vid koncentrationer som överstiger 160 respektive 268 gånger steady state för totalt respektive fritt C max för en dos om 5 mg två gånger dagligen hos RA-patienter. Dessa in vitro-resultat bekräftades i en studie av läkemedelsinteraktioner hos människa, där man inte såg några förändringar av farmakokinetiken för midazolam, som är ett mycket känsligt CYP3A4-substrat, när det gavs samtidigt med XELJANZ. In vitro-studier visar att tofacitinib inte ger någon signifikant hämning av aktiviteten hos de viktiga läkemedelsmetaboliserande uridin-5'-difosfo-glukuronosyltransferaserna (UGT), [UGT1A1, UGT1A4, UGT1A6, UGT1A9 och UGT2B7] vid koncentrationer som överstiger 535 respektive 8

9 893 gånger steady state för totalt respektive fritt C max för en dos om 5 mg två gånger dagligen hos RApatienter. In vitro-data visar att XELJANZ potential att hämma transportproteiner som P-glykoprotein, organisk anjontransporterande polypeptid samt organiska anjon- eller katjontransportörer vid terapeutiska koncentrationer också är låg. Samtidig administrering av XELJANZ påverkade inte farmakokinetiken för orala preventivmedel, levonorgestrel eller etinylöstradiol hos friska kvinnliga försökspersoner. Hos RA-patienter sänkte samtidig administrering av XELJANZ och metotrexat mg en gång per vecka AUC och C max för metotrexat med 10 % respektive 13 %. Den minskade exponeringen för metotrexat motiverar inte någon dosändring av metotrexat för enskilda patienter. Samtidig administrering av XELJANZ påverkade inte farmakokinetiken för metformin, vilket visar att XELJANZ inte interfererar med den organiska katjontransportören (OCT2) hos friska frivilliga försökspersoner. 4.6 Fertilitet, graviditet och amning Graviditet Det saknas adekvata och välkontrollerade studier av användning av tofacitinib till gravida kvinnor. Tofacitinib har visat sig vara teratogent hos råtta och kanin och påverka förlossning och peri-/postnatal utveckling (se avsnitt 5.3). Som en försiktighetsåtgärd är användning av XELJANZ under graviditet kontraindicerad (se avsnitt 4.3). Fertila kvinnor/preventivmedel till kvinnor Fertila kvinnor ska rådas att använda effektiva preventivmedel under behandlingen med XELJANZ och i minst 4 veckor efter den sista dosen. Amning Det är okänt om XELJANZ utsöndras i bröstmjölk. En risk för det ammade barnet kan inte uteslutas. Tofacitinib utsöndras i mjölken hos lakterande råttor (se avsnitt 5.3). Som en försiktighetsåtgärd är användning av XELJANZ under amning kontraindicerad (se avsnitt 4.3). Fertilitet Inga formella studier av den potentiella effekten på människans fertilitet har utförts. Tofacitinib försämrade fertiliteten hos honråttor men inte hos hanråttor (se avsnitt 5.3). 4.7 Effekter på förmågan att framföra fordon och använda maskiner XELJANZ har ingen eller försumbar effekt på förmågan att framföra fordon och använda maskiner. 4.8 Biverkningar Sammanfattning av säkerhetsprofilen Dessa säkerhetsdata omfattar 6 dubbelblinda, kontrollerade multicenterstudier av varierande längd, från 6 till 24 månader (studie I VI, se avsnitt 5.1). Totalt behandlades patienter (i fas 1, 2 och 3 samt förlängningsstudier) med någon dos av XELJANZ, med en genomsnittlig varaktighet på 3,13 år och en ackumulerad total läkemedelsexponering på ,8 patientår baserat på upp till 8 års kontinuerlig exponering för XELJANZ. Samtliga patienter i dessa studier hade måttlig till svår RA. XELJANZ-populationen i studien hade en medelålder på 52,1 år och 83,2 % var kvinnor. 9

10 De vanligaste allvarliga biverkningarna var svåra infektioner (se avsnitt 4.4). De vanligaste allvarliga infektionerna som rapporterades med XELJANZ var pneumoni, cellulit, herpes zoster, urinvägsinfektion, divertikulit och blindtarmsinflammation. Bland opportunistiska infektioner rapporterades tuberkulos och andra mykobakteriella infektioner, cryptococcus, histoplasmos, esofageal kandidos, multidermatomal herpes zoster, cytomegalovirus, BK-virusinfektioner och listerios med XELJANZ. Vissa patienter fick spridd snarare än lokaliserad sjukdom. Andra allvarliga infektioner som inte rapporterats i kliniska studier kan också förekomma (t.ex. koccidioidomykos). De oftast rapporterade biverkningarna under de första 3 månaderna i kontrollerade kliniska prövningar var huvudvärk, övre luftvägsinfektion, nasofaryngit, diarré, illamående och hypertoni (se tabell 4 Biverkningar, som bygger på samtliga studier). Andelen patienter som avbröt behandlingen på grund av biverkningar under de första 3 månaderna av de dubbelblinda, placebo- eller metotrexat-kontrollerade studierna var 3,8 % för patienter som tog XELJANZ. De infektioner som oftast ledde till behandlingsavbrott var herpes zoster och pneumoni. Tabell över biverkningar Biverkningarna i tabellen nedan redovisas per organsystem och frekvenskategori, den senare definierad som: mycket vanliga ( 1/10), vanliga ( 1/100, < 1/10), mindre vanliga ( 1/1 000, < 1/100) och sällsynta ( 1/10 000, < 1/1 000). Inom respektive frekvensgrupp redovisas biverkningarna efter minskande allvarlighetsgrad. Tabell 4: Biverkningar Organsystem Mycket vanliga 1/10 Vanliga 1/100, < 1/10 Mindre vanliga 1/1 000, < 1/100 Sällsynta 1/10 000, < 1/1 000 Infektioner och infestationer Nasofaryngit Pneumoni Influensa Herpes zoster Urinvägsinfektion Sinuit Bronkit Faryngit Sepsis Tuberkulos Pneumokockpneumoni Bakteriell pneumoni Divertikulit Pyelonefrit Cellulit Bakteriell artrit Herpes simplex Gastroenterit, virusorsakad Virusinfektion TB i centrala nervsystemet Kryptokockmeningit Urosepsis Disseminerad TB Nekrotiserande fasciit Bakteriemi Stafylokockbakteriemi Pneumocystis jirovecii-pneumoni Encefalit Atypisk mykobakterieinfektion Infektion med Mycobacterium avium-komplex Cytomegalovirusinfektion Neoplasier; benigna, maligna och ospecificerade (samt cystor och polyper) Blodet och lymfsystemet Leukopeni Anemi Hudcancer av ickemelanomtyp Lymfopeni Neutropeni 10

11 Organsystem Mycket vanliga 1/10 Vanliga 1/100, < 1/10 Mindre vanliga 1/1 000, < 1/100 Sällsynta 1/10 000, < 1/1 000 Metabolism och nutrition Psykiska störningar Centrala och perifera nervsystemet Blodkärl Andningsvägar, bröstkorg och mediastinum Magtarmkanalen Lever och gallvägar Hud och subkutan vävnad Muskuloskeletala systemet och bindväv Allmänna symtom och/eller symtom vid administreringsstället Undersökningar Dyslipidemi Hyperlipidemi Insomni Huvudvärk Hypertoni Dyspné Hosta Buksmärtor Kräkningar Diarré Illamående Gastrit Dyspepsi Hudutslag Muskuloskeletala smärtor Artralgi Pyrexi Perifert ödem Trötthet Förhöjda leverenzymer Förhöjt blodkolesterol Viktökning Förhöjt kreatinfosfokinas i blodet Dehydrering Parestesi Svullna bihålor Hepatisk steatos Erytem Klåda Ledsvullnad Tendonit Förhöjda transaminaser Onormala leverfunktionsprover Förhöjt gammaglutamyltransferas Förhöjt blodkreatinin Förhöjt LDL Skador och förgiftningar och behandlingskomplikationer Ligamentskada Muskelsträckning Beskrivning av valda biverkningar Infektioner totalt I kontrollerade kliniska fas 3-studier var infektionsfrekvensen under månad 0 3 hos patienter som fick XELJANZ som monoterapi i doserna 5 mg två gånger dagligen (totalt 616 patienter) och 10 mg två gånger dagligen (totalt 642 patienter) 16,2 % (100 patienter) respektive 17,9 % (115 patienter), jämfört med 18,9 % (23 patienter) i placebogruppen (totalt 122 patienter). I kontrollerade kliniska fas 3-studier där patienterna bakgrundsbehandlades med DMARD var infektionsfrekvensen under månad 0 3 hos patienter som fick XELJANZ i doserna 5 mg två gånger dagligen (totalt 973 patienter) och 10 mg två gånger dagligen (totalt 969 patienter) plus DMARD, 21,3 % (207 patienter) respektive 21,8 % (211 patienter), jämfört med 18,4 % (103 patienter) i placebo plus DMARD-gruppen (totalt 559 patienter). 11

12 De infektioner som oftast rapporterades var övre luftvägsinfektioner och nasofaryngit (3,7 % respektive 3,2 %). Den totala infektionsincidensen med XELJANZ i populationen för bedömning av långtidssäkerhet vid alla exponeringar (totalt patienter) var 46,1 patienter med händelser per 100 patientår (43,8 respektive 47,2 patienter med händelser för 5 mg respektive 10 mg två gånger dagligen). Hos patienterna som fick monoterapi (totalt 1 750) var frekvensen 48,9 respektive 41,9 patienter med händelser per 100 patientår för 5 mg respektive 10 mg två gånger dagligen. Hos patienter (totalt 3 117) som bakgrundsbehandlades med DMARD var frekvensen 41,0 respektive 50,3 patienter med händelser per 100 patientår för 5 mg respektive 10 mg två gånger dagligen. Allvarliga infektioner I de kontrollerade kliniska studierna på 6 respektive 24 månader var frekvensen allvarliga infektioner i gruppen som fick XELJANZ som monoterapi i dosen 5 mg två gånger dagligen 1,7 patienter med händelser per 100 patientår. I gruppen som fick XELJANZ 10 mg två gånger dagligen som monoterapi var frekvensen 1,6 patienter med händelser per 100 patientår, medan den i placebogruppen var 0 händelser per 100 patientår och i metotrexat-gruppen 1,9 patienter per 100 patientår I studier med 6, 12 och 24 månaders varaktighet var frekvensen allvarliga infektioner i grupperna som fick 5 mg XELJANZ två gånger dagligen plus DMARD och 10 mg XELJANZ två gånger dagligen plus DMARD 3,6 respektive 3,4 patienter med händelser per 100 patientår, jämfört med 1,7 patienter med händelser per 100 patientår i gruppen som fick placebo plus DMARD. I populationen för bedömning av långtidssäkerheten vid alla exponeringar var den totala frekvensen allvarliga infektioner 2,4 respektive 3,0 patienter med händelser per 100 patientår för 5 mg respektive 10 mg XELJANZ två gånger dagligen. De vanligaste allvarliga infektionerna var pneumoni, herpes zoster, urinvägsinfektion, cellulit, gastroenterit och divertikulit. Fall av opportunistiska infektioner har rapporterats (se avsnitt 4.4). Allvarliga infektioner hos äldre Av de patienter som rekryterades till studierna I VI (se avsnitt 5.1) var totalt 608 RA-patienter 65 år och äldre, varav 85 patienter var 75 år och äldre. Frekvensen allvarliga infektioner hos XELJANZ-behandlade patienter från 65 års ålder var högre än hos patienter under 65 år (4,8 per 100 patientår jämfört med 2,4 per 100 patientår). Eftersom infektionsincidensen är högre hos den äldre populationen i allmänhet ska försiktighet iakttas när äldre personer behandlas (se avsnitt 4.4). Virusreaktivering I kliniska prövningar med XELJANZ verkade japanska och koreanska patienter oftare drabbas av herpes zoster än andra populationer, liksom patienter med långvarig RA som tidigare hade fått två eller flera biologiska DMARD. Patienter med lymfocyttal mindre än 1,0x10 9 /l kan ha en ökad risk för herpes zoster (se avsnitt 4.4). Laboratorietester Lymfocyter I de kontrollerade kliniska studierna förekom bekräftad sänkning av lymfocyttal till under 0,5x10 9 /l hos 0,3 % av patienterna och för lymfocyttal mellan 0,5x10 9 och 0,75x10 9 /l hos 1,9 % av patienterna sammantaget för doserna 5 mg två gånger dagligen och 10 mg två gånger dagligen. I populationen för bedömning av långtidssäkerheten förekom bekräftad sänkning av lymfocyttalet till under 0,5x10 9 /l hos 1,3 % av patienterna och för lymfocyttal mellan 0,5x10 9 och 0,75x10 9 /l hos 8,4 % av patienterna sammantaget för doserna 5 mg två gånger dagligen och 10 mg två gånger dagligen. Bekräftade lymfocyttal understigande 0,75x10 9 /l hade samband med ökad incidens av allvarliga infektioner (se avsnitt 4.4). 12

13 Neutrofiler I de kontrollerade kliniska studierna förekom bekräftad sänkning av neutrofiltal till under 1,0x10 9 /l hos 0,08 % av patienterna sammantaget för doserna 5 mg två gånger dagligen och 10 mg två gånger dagligen. Inga bekräftade sänkningar av neutrofiltal till under 0,5x10 9 /l observerades i någon behandlingsgrupp. Det fanns inget klart samband mellan neutropeni och allvarliga infektioner. I populationen för bedömning av långtidssäkerheten var mönstret och incidensen av bekräftade sänkningar av ANC i överensstämmelse med iakttagelserna i kontrollerade kliniska studier (se avsnitt 4.4). Leverenzymtester Bekräftade ökningar av leverenzymvärden som översteg tre gånger den övre normalgränsen (3 x ULN) var mindre vanliga. Hos patienter som fick förhöjda leverenzymvärden resulterade ändring av behandlingsregimen, t.ex. minskad dos av samtidigt använd DMARD, avbrott i XELJANZbehandlingen eller minskad XELJANZ-dos, i en sänkning eller normalisering av leverenzymvärdena. I den kontrollerade delen av fas 3-studien av monoterapi (0 3 månader), (studie I, se avsnitt 5.1), sågs förhöjda ALAT-värden som översteg 3 x ULN hos 1,65 %, 0,41 % och 0 % av patienterna som fick placebo respektive XELJANZ 5 mg eller 10 mg två gånger dagligen. I denna studie observerades ASAT-höjningar som översteg 3 x ULN hos 1,65 %, 0,41 % respektive 0 % hos patienterna som fick placebo respektive XELJANZ 5 mg eller 10 mg två gånger dagligen. I monoterapistudien i fas 3 (0 24 månader) (studie VI, se avsnitt 5.1), observerades ALAT-höjningar som översteg 3 x ULN hos 7,1 %, 3,0 % respektive 3,0 % hos patienterna som fick metotrexat respektive XELJANZ 5 mg eller 10 mg två gånger dagligen. I denna studie observerades ASAThöjningar som översteg 3 x ULN hos 3,3 %, 1,6 % respektive 1,5 % hos patienterna som fick metotrexat respektive XELJANZ 5 mg eller 10 mg två gånger dagligen. I den kontrollerade delen av fas 3-studien med DMARD som bakgrundsbehandling (0 3 månader), (studie II V, se avsnitt 5.1), sågs förhöjda ALAT-värden som översteg 3 x ULN hos 0,9 %, 1,24 % och 1,14 % av patienterna som fick placebo respektive XELJANZ 5 mg eller 10 mg två gånger dagligen. I dessa studier observerades ASAT-höjningar som översteg 3 x ULN hos 0,72 %, 0,5 % respektive 0,31 % hos patienterna som fick placebo respektive XELJANZ 5 mg eller 10 mg två gånger dagligen. I förlängningsstudier, som monoterapi, sågs förhöjda ALAT-värden som översteg 3 x ULN hos 1,1 % och 1,4 % av patienterna som fick XELJANZ 5 mg respektive 10 mg två gånger dagligen. ASAThöjningar som översteg 3 x ULN observerades hos <1,0 % för både tofacitinib 5 mg och 10 mg två gånger dagligen. I förlängningsstudier, med DMARD som bakgrundsbehandling, observerades förhöjda ALAT-värden som översteg 3 x ULN hos 1,8 % och 1,6 % av patienterna som fick XELJANZ 5 mg respektive 10 mg två gånger dagligen. ASAT-höjningar som översteg 3 x ULN observerades hos <1,0 % för både XELJANZ 5 mg och 10 mg två gånger dagligen. Lipider Förhöjda lipidvärden (totalt kolesterol, LDL-kolesterol, HDL-kolesterol och triglycerider) analyserades först en månad efter initiering av XELJANZ i de kontrollerade dubbelblinda kliniska prövningarna vid RA. Vid denna tidpunkt kunde ökningar observeras som därefter höll sig stabila. Förändring av lipidvärdena från baslinjen och fram till studiens slut (6 24 månader) i de kontrollerade kliniska prövningarna vid RA sammanfattas nedan: Genomsnittligt LDL-kolesterol hade vid månad 12 ökat med 15 % i gruppen som fick XELJANZ 5 mg två gånger dagligen och med 20 % i gruppen som fick XELJANZ 10 mg två gånger dagligen, och vid månad 24 med 16 % i gruppen som fick XELJANZ 5 mg två gånger dagligen och med 19 % i gruppen som fick XELJANZ 10 mg två gånger dagligen. 13

14 Genomsnittligt HDL-kolesterol hade vid månad 12 ökat med 17 % i gruppen som fick XELJANZ 5 mg två gånger dagligen och med 18 % i gruppen som fick XELJANZ 10 mg två gånger dagligen, och vid månad 24 med 19 % i gruppen som fick XELJANZ 5 mg två gånger dagligen och med 20 % i gruppen som fick XELJANZ 10 mg två gånger dagligen. När XELJANZ satts ut återgick lipidvärdena till baslinjevärdena. Genomsnittlig LDL-kolesterol/HDL-kolesterolkvot och apolipoprotein B (ApoB)/ApoA1-kvot var i stort oförändrade hos de patienter som fick XELJANZ. I en kontrollerad klinisk prövning återgick de förhöjda LDL-kolesterolvärdena och ApoB efter statinbehandling till de nivåer som gällde före behandlingen. I populationen för bedömning av långtidssäkerheten var de förhöjda lipidparametrarna i samstämmighet med observationer i kontrollerade kliniska studier. Rapportering av misstänkta biverkningar Det är viktigt att rapportera misstänkta biverkningar efter att läkemedlet godkänts. Det gör det möjligt att kontinuerligt övervaka läkemedlets nytta-riskförhållande. Hälso- och sjukvårdspersonal uppmanas att rapportera varje misstänkt biverkning via det nationella rapporteringssystemet listat i bilaga V. 4.9 Överdosering Vid en överdosering rekommenderas övervakning av patienten avseende tecken och symtom på biverkningar. Det finns ingen specifik antidot mot överdosering med XELJANZ. Behandlingen ska vara symtomatisk och stödjande. Farmakokinetiska data upp till och med en engångsdos om 100 mg till friska frivilliga visar att över 95 % av den administrerade dosen kan förväntas vara eliminerad inom 24 timmar. 5. FARMAKOLOGISKA EGENSKAPER 5.1 Farmakodynamiska egenskaper Farmakoterapeutisk grupp: Selektiva immunsuppressiva medel, ATC-kod: L04AA29 Verkningsmekanism Tofacitinib är en potent, selektiv hämmare av januskinas (JAK) familjen. I enzymanalyser hämmar tofacitinib JAK1, JAK2, JAK3 och i mindre utsträckning TyK2. Å andra sidan har tofacitinib hög selektivitet för andra kinaser i människans genom. I humana celler hämmar tofacitinib främst signaleringen från heterodimera cytokinreceptorer som associerar med JAK3 och/eller JAK1, med funktionell selektivitet framför cytokinreceptorer som signalerar via par av JAK2. Hämningen av JAK1 och JAK3 av tofacitinib försvagar signalerna från interleukiner (IL-2, -4, -6, -7, -9, -15, -21) och typ I- och II-interferon, vilket leder till modulering av det immunologiska och inflammatoriska svaret. Farmakodynamisk effekt Hos patienter med RA åtföljdes upp till 6 månaders behandling med XELJANZ av dosberoende minskningar av cirkulerande CD16/56+ naturliga mördarceller (NK-celler), med beräknade maximala minskningar ungefär 8 10 veckor efter behandlingsstarten. Dessa förändringar gick vanligen tillbaka inom 2 6 veckor efter utsättning av behandlingen. XELJANZ-behandling åtföljdes av dosberoende ökningar av antalet B-celler. Förändringar av antalet T-lymfocyter och undergrupper av T-lymfocyter (CD3+, CD4+ och CD8+) var små och varierande. Efter långtidsbehandling (XELJANZ-behandling med en mediantid på cirka 5 år), hade antalet CD4+ och CD8+ minskat med i median 28 % respektive 27 % från baslinjevärdet. I motsats till den observerade minskningen efter korttidsdosering, hade antalet CD16/56+ NK-celler ökat med i median 14

15 73 % från baslinjen. Antalet CD19+ B-celler uppvisade ingen fortsatt ökning efter långtidsbehandling med XELJANZ. Alla dessa förändringar av lymfocytundergrupperna återgick till baslinjevärdena efter tillfällig behandlingsutsättning. Man såg inga tecken på något samband mellan allvarliga eller opportunistiska infektioner eller herpes zoster och antalet celler i lymfocytundergrupperna (se avsnitt 4.2 angående övervakning av absolut lymfocyttal). Förändringar av totalt IgG, IgM och IgA i serum under 6 månaders behandling med XELJANZ till patienter med RA var små, ej dosberoende och motsvarade de som sågs med placebo, vilket visar att ingen systemisk suppression av det humorala immunsystemet förelåg. Efter behandling av RA-patienter med XELJANZ observerades snabba sänkningar av C-reaktivt protein (CRP) i serum, som kvarstod under hela behandlingen. Förändringar av CRP som observerats vid XELJANZ-behandling återgår inte helt inom 2 veckor efter utsättning, vilket visar på längre varaktighet för den farmakodynamiska aktiviteten jämfört med halveringstiden. Studier av vaccin I en kontrollerad klinisk prövning där patienter med RA fick XELJANZ 10 mg två gånger dagligen eller placebo, var antalet respondenter på influensavaccin likartat i båda grupperna: XELJANZ (57 %) och placebo (62 %). För pneumokockpolysackaridvaccin var antalet respondenter som följer: 32 % av patienterna som fick både XELJANZ och metotrexat; 62 % för XELJANZ som monoterapi; 62 % för metotrexat som monoterapi och 77 % för placebo. Den kliniska signifikansen av detta är okänd, men liknande resultat erhölls i en separat vaccinstudie av influensavaccin och pneumokockpolysackaridvaccin hos patienter som långtidsbehandlades med XELJANZ 10 mg två gånger dagligen. En kontrollerad studie utfördes på patienter med RA med metotrexat som bakgrundsbehandling som vaccinerades med levande försvagat virusvaccin (Zostavax ) 2 till 3 veckor innan en 12-veckors behandling med XELJANZ 5 mg två gånger dagligen eller placebo sattes in. Efter 6 veckor sågs humoral och cellmedierad respons mot VZV både hos patienterna som fått XELJANZ och hos dem som fått placebo. Responsen var densamma som hos friska frivilliga personer från 50 års ålder. Hos en patient som tidigare inte haft någon varicella-infektion och inte hade några antikroppar mot varicella vid baslinjen sågs en spridning av vaccinstammen av varicella 16 dagar efter vaccinationen. XELJANZ sattes ut och patienten återhämtade sig efter behandling med standarddoser av antiviralt läkemedel. Patienten utvecklade sedan ett starkt, men dock fördröjt, humoralt och cellulärt svar på vaccinet (se avsnitt 4.4). Klinisk effekt och säkerhet Effekt och säkerhet för XELJANZ bedömdes i 6 randomiserade, dubbelblinda, kontrollerade multicenterstudier på patienter över 18 års ålder med diagnostiserad aktiv RA enligt kriterierna från American College of Rheumatology (ACR). I tabell 5 redovisas studiedesign och populationskarakteristika. Tabell 5: Kliniska prövningar i fas 3 av tofacitinib 5 mg och 10 mg två gånger dagligen till patienter med RA Studier Studie I (ORAL Solo) Studie II (ORAL Sync) Studie III (ORAL Standard) Studie IV (ORAL Scan) Studie V (ORAL Step) Studie VI (ORAL Start) Population DMARD-IR DMARD-IR MTX-IR MTX-IR TNFi-IR MTXnaiva Kontroll Placebo Placebo Placebo Placebo Placebo MTX Bakgrundsbehandling Ingen b csdmard MTX MTX MTX Ingen b Karakteristika Monoterapi Olika csdmard Aktiv kontroll (adalimumab) Röntgen TNFi-IR Monoterapi, Aktiv komparator (MTX), röntgen 15

16 Studier Studie I (ORAL Solo) Studie II (ORAL Sync) Studie III (ORAL Standard) Studie IV (ORAL Scan) Studie V (ORAL Step) Antal behandlade patienter Studiens varaktighet 6 månader 1 år 1 år 2 år 6 månader 2 år Co-primära effektmått c Månad 3: ACR20 HAQ-DI Månad 6: ACR20 DAS28- Månad 6: ACR20 DAS28- Månad 6: ACR20 mtss Månad 3: ACR20 HAQ-DI DAS28-4(ESR) < 2,6 4(ESR) < 2,6 DAS28- DAS28-4(ESR) < 2,6 Månad 3: HAQ-DI Månad 3: HAQ-DI 4(ESR) < 2,6 4(ESR) < 2,6 Månad 3: HAQ-DI Tidpunkt för obligatorisk övergång från placebo till tofacitinib 5 eller 10 mg två gånger dagligen Månad 3 Månad 6 (deltagare som fick placebo och hade < 20 % förbättring av antalet svullna och ömma leder gick över till tofacitinib månad 3) Månad 3 Studie VI (ORAL Start) Månad 6: mtss ACR70 a. 3 veckodoser (MTX-naiva). b. Läkemedel mot malaria tilläts. c. Co-primära effektmått var följande: genomsnittlig förändring av mtss från baslinjen; procentandel av deltagarna som uppnådde ACR20- eller ACR70-respons; genomsnittlig förändring av HAQ-DI från baslinjen; procentandel av deltagarna som uppnådde DAS28-4(ESR) < 2,6 (remission). mtss = modified Total Sharp Score, ACR20(70) = 20 % ( 70 %) förbättring enligt American College of Rheumatology, DAS28 = Disease Activity Score 28 leder, ESR = sänkningsreaktion, HAQ-DI = Health Assessment Questionnaire Disability Index, DMARD = disease-modifying antirheumatic drug, IR = otillräcklig respons, csdmard = conventional synthetic DMARD, TNFi = tumörnekrosfaktorhämmare, NA = ej tillämpligt. Klinisk respons ACR-respons Procentandelen av de tofacitinibbehandlade patienterna som uppnådde ACR20-, ACR50- och ACR70- respons i studierna ORAL Solo, ORAL Sync, ORAL Standard, ORAL Scan, ORAL Step och ORAL Start visas i tabell 6. I samtliga studier uppnådde patienterna som behandlats med 5 eller 10 mg tofacitinib två gånger dagligen statistiskt signifikant ACR20-, ACR50- och ACR70-respons vid månad 3 och månad 6 jämfört med patienterna som fick placebo (eller jämfört med metotrexat i ORAL Start). Behandlingseffekten var densamma hos alla patienter oberoende av reumatoid faktor, ålder, kön, ras och sjukdomsstatus. Effekt inträdde snabbt (redan vecka 2 i studierna ORAL Solo, ORAL Sync och ORAL Step) och responsens styrka fortsatte att förbättras ju längre behandlingen pågick. Precis som med den totala ACR-responsen hos patienter behandlade med tofacitinib 5 mg eller 10 mg två gånger dagligen, förbättrades var och en av komponenterna i ACR-responsen konsekvent från baslinjen, såsom: antalet ömma och svullna leder, patientens och läkarens globala bedömning; funktionsindex, smärtbedömning och CRP, jämfört med hos patienter som fick placebo plus metotrexat eller andra DMARD i samtliga studier. NA 16

17 ACR20 ACR50 ACR70 ACR20 ACR50 ACR70 Tabell 6: Andelen (%) patienter med ACR-respons ORAL Solo: Otillräcklig respons på DMARD Tofacitinib 5 mg två Effektmått N=122 Monoterapi Placebo gånger dagligen Tid N=241 Effektmått Effektmått ACR20 ACR50 ACR70 Tofacitinib 10 mg två gånger dagligen Monoterapi N=243 Månad *** 65*** Månad 6 NA Månad *** 37*** Månad 6 NA Månad * 20*** Månad 6 NA ORAL Sync: Otillräcklig respons på DMARD Tid Placebo + DMARD N=158 Tofacitinib 5 mg två gånger dagligen + DMARD N=312 Tofacitinib 10 mg två gånger dagligen + DMARD N=315 Månad *** 63*** Månad *** 57*** Månad 12 NA Månad *** 33*** Månad *** 36*** Månad 12 NA Månad 3 2 8** 14*** Månad *** 16*** Månad 12 NA ORAL Standard: Otillräcklig respons på MTX Tid Placebo Tofacitinib två gånger dagligen + MTX Adalimumab 40 mg QOW + MTX N=105 5 mg N= mg N=197 N=199 Månad *** 57*** 56*** Månad *** 51*** 46** Månad 12 NA Månad *** 27*** 24*** Månad *** 34*** 27** Månad 12 NA Månad ** 15*** 9* Månad *** 21*** 9* Månad 12 NA

18 ACR20 ACR50 ACR70 ACR20 ACR50 ACR70 Effektmått Effektmått Effektmått ACR20 ACR50 ACR70 Tid ORAL Scan: Otillräcklig respons på MTX Tofacitinib 5 mg två Placebo + MTX gånger dagligen N=156 + MTX N= Tofacitinib 10 mg två gånger dagligen + MTX N=309 Månad *** 66*** Månad *** 62*** Månad 12 NA Månad 24 NA Månad *** 36*** Månad *** 44*** Månad 12 NA Månad 24 NA Månad ** 17*** Månad *** 22*** Månad 12 NA Månad 24 NA ORAL Step: Otillräcklig respons på TNF-hämmare Tid Placebo + MTX N=132 Tofacitinib 5 mg två gånger dagligen + MTX N=133 Tofacitinib 10 mg två gånger dagligen + MTX N=134 Månad * 48*** Månad 6 NA Månad *** 28*** Månad 6 NA Månad *** 10* Månad 6 NA ORAL Start: MTX-naiva Tid MTX N=184 Tofacitinib 5 mg två gånger dagligen Monoterapi N=370 Tofacitinib 10 mg två gånger dagligen Monoterapi N=394 Månad *** 77*** Månad *** 75*** Månad ** 71*** Månad *** 64*** Månad *** 49*** Månad *** 56*** Månad ** 55*** Månad *** 49*** Månad *** 26*** Månad *** 37*** Månad ** 38*** Månad *** 37*** *p <0,05, **p <0,001, ***p <0,0001 vs placebo (jämfört med MTX för oral Start), QOW = varannan vecka, N = antal analyserade försökspersoner, ACR20/50/70 = American College of Rheumatology 20, 50, 70 % förbättring, NA = ej tillämpligt.. DAS28-4(ESR)-respons Patienter i fas 3-studierna hade en genomsnittlig poäng för sjukdomsaktivitet (DAS28-4[ESR]) på 6,1 6,7 vid baslinjen. Signifikanta minskningar av DAS28-4(ESR) från baslinjen (genomsnittlig förbättring) på 1,8 2,0 och 1,9 2,2 observerades hos patienterna som behandlades med doser om 5 mg respektive 10 mg två gånger dagligen, jämfört med hos placebobehandlade patienter (0,7 1,1) månad 3. Andelen patienter som uppnådde klinisk remission enligt DAS28 (DAS28-4(ESR) < 2,6) i ORAL Step, ORAL Sync och ORAL Standard visas i tabell 7.

19 Tabell 7: Antal (%) försökspersoner som uppnådde remission enligt DAS28-4(ESR) <2,6 vid månad 3 och 6 Tidpunkt N % ORAL Step: Otillräcklig respons på TNF-hämmare Tofacitinib 5 mg två ggr dagl. + MTX Månad Tofacitinib 10 mg två ggr dagl. + MTX Månad * Placebo + MTX Månad ORAL Sync: Otillräcklig respons på DMARD Tofacitinib 5 mg två ggr dagl. Månad * Tofacitinib 10 mg två ggr dagl. Månad *** Placebo Månad ORAL Standard: Otillräcklig respons på MTX Tofacitinib 5 mg två ggr dagl. + MTX Månad * Tofacitinib 10 mg två ggr dagl. + MTX Månad *** Adalimumab 40 mg s.c. QOW + MTX Månad * Placebo + MTX Månad *p <0,05,***p<0,0001 jämfört med placebo, s.c.=subkutant, QOW=varannan vecka, N=antal analyserade försökspersoner, DAS28=Disease Activity Scale 28 leder, ESR=sänkningsreaktion. Radiografisk respons I ORAL Scan och ORAL Start bedömdes hämning av progression av strukturella ledskador radiografiskt och uttrycktes som genomsnittlig förändring från baslinjen av mtss och dess komponenter, erosionspoäng och minskade ledspringor (JSN) månad 6 och månad 12. I ORAL Scan resulterade tofacitinib 10 mg två gånger dagligen plus bakgrundsbehandling med metotrexat i signifikant större hämning av progressionen av strukturella skador än placebo plus metotrexat vid månad 6 och 12. Tofacitinib i dosen 5 mg två gånger plus metotrexat gav samma effekter på den genomsnittliga progressionen av strukturella skador (ej statistiskt signifikant). Analys av erosion och JSN-poäng överensstämde med det totala resultatet. I placebo plus metotrexat-gruppen hade 78 % av patienterna ingen radiografisk progression (mtssförändring 0,5 eller mindre) månad 6 jämfört med 89 % respektive 87 % av patienterna som behandlades med tofacitinib 5 eller 10 mg (plus metotrexat) två gånger dagligen (båda signifikanta värden jämfört med placebo plus metotrexat). I ORAL Start resulterade monoterapi med tofacitinib i signifikant större hämning av progressionen av strukturella skador jämfört med metotrexat månad 6 och 12, vilket visas i tabell 8, som kvarstod månad 24. Analys av erosion och JSN-poäng överensstämde med det totala resultatet. I metotrexat-gruppen hade 70 % av patienterna inte någon radiografisk progression månad 6 jämfört med 83 % respektive 90 % av patienterna som behandlats med tofacitinib 5 eller 10 mg två gånger dagligen, båda signifikanta värden jämfört med metotrexat. Tabell 8: Radiografiska förändringar månad 6 och 12 ORAL Scan: Otillräcklig respons på MTX Placebo + MTX N=139 Medelvärde (SD) a Tofacitinib 5 mg två ggr dagl. + MTX N=277 Medelvärde (SD) a Tofacitinib 5 mg två ggr dagl. + MTX Genomsnittlig skillnad mot placebo b (CI) Tofacitinib 10 mg två ggr dagl. + MTX N=290 Medelvärde (SD) a Tofacitinib 10 mg två ggr dagl. + MTX Genomsnittlig skillnad mot placebo b (CI) 19

20 mtss c Baslinjen Månad 6 Månad 12 mtss c Baslinjen Månad 6 Månad (42) 0,5 (2,0) 1,0 (3,9) MTX N=168 Medelvärde (SD) a 16 (29) 0,9 (2,7) 1,3 (3,7) 31 (48) 0,1 (1,7) 0,3 (3,0) Tofacitinib 5 mg två ggr dagl. N=344 Medelvärde (SD) a 20 (41) 0,2 (2,3) 0,4 (3,0) - -0,3 (-0,7; 0,0) -0,6 (-1,3; 0,0) 37 (54) 0,1 (2,0) 0,1 (2,9) ORAL Start: MTX-naiva Tofacitinib 5 mg Tofacitinib två ggr dagl. 10 mg två Genomsnittlig ggr dagl skillnad mot N=368 MTX d (CI) Medelvärde (SD) a - -0,7 (-1,0; -0,3) -0,9 (-1,4; -0,4) 19 (39) 0,0 (1,2) 0,0 (1,5) - -0,4 (-0,8; 0,0) -0,9 (-1,5; -0,2) Tofacitinib 10 mg två ggr dagl Genomsnittlig skillnad mot MTX d (CI) - -0,8 (-1,2; -0,4) -1,3 (-1,8; -0,8) a SD = standardavvikelse b Skillnaden mellan minsta kvadratmedelvärdena för tofacitinib minus placebo (95 % CI = 95 % konfidensintervall) c Data för månad 6 och månad 12 är genomsnittlig förändring från baslinjen d Skillnaden mellan minsta kvadratmedelvärdena för tofacitinib minus MTX (95 % CI = 95 % konfidensintervall) Respons avseende fysisk funktion och hälsorelaterat resultat XELJANZ, använt enbart eller i kombination med metotrexat, har gett förbättrad fysisk funktion mätt enligt HAQ-DI. Patienter som fick tofacitinib 5 eller 10 mg två gånger dagligen uppvisade månad 3 (studierna ORAL Solo, ORAL Sync, ORAL Standard och ORAL Step) och månad 6 (studierna ORAL Sync och ORAL Standard) signifikant större förbättring från baslinjen av sin fysiska funktion jämfört med placebo. Patienter som behandlades med tofacitinib 5 eller 10 mg två gånger dagligen uppvisade redan vecka 2 signifikant större förbättring av sin fysiska funktion jämfört med placebo i studierna ORAL Solo och ORAL Sync. Förändringarna av HAQ-DI från baslinjen i studierna ORAL Standard, ORAL Step och ORAL Sync visas i tabell 9. Tabell 9: Genomsnittlig förändring av HAQ-DI från baslinjenmånad 3 Placebo + MTX Tofacitinib 5 mg två ggr dagl. + MTX Tofacitinib 10 mg två ggr dagl. + MTX *** Adalimumab 40 mg QOW + MTX ORAL Standard: Otillräcklig respons på MTX N=96 N=185 N=183 N=188 0,24 0,54*** 0,61*** 0,50*** ORAL Step: Otillräcklig respons på TNF-hämmare N=118 N=117 N=125 NA 0,18 0,43*** 0,46*** NA Placebo + DMARD(s) Tofacitinib 5 mg två ggr dagl. + DMARD Tofacitinib 10 mg två ggr dagl. + DMARD ORAL Sync: Otillräcklig respons på DMARDs N=147 N=292 N=292 NA 0,21 0,46*** 0,56*** NA p<0,0001, tofacitinib vs. placebo + MTX, LS = minsta kvadratmedelvärden, N = antal patienter, QOW = varannan vecka, NA = ej tillämpligt, HAQ-DI = Health Assessment Questionnaire Disability Index Hälsorelaterad livskvalitet mättes med hjälp av Short Form Health Survey (SF-36). Patienterna som fick 5 eller 10 mg tofacitinib två gånger dagligen hade en signifikant större förbättring från baslinjen jämfört med placebo för samtliga 8 domäner samt för poäng på Physical Component Summary och Mental Component Summary månad 3 i ORAL Solo, ORAL Scan och ORAL Step. I ORAL Scan kvarstod förbättringen av genomsnittligt SF-36 i 12 månader hos patienterna som behandlats med tofacitinib. 20