S C I E N C E n e w s 6

Transkript

1 S C I E N C E n e w s 6 F R Å N A C T E L I O N P H A R M A C E U T I C A L S S V E R I G E A B J U N I Pulmonell arteriell hypertension (PAH) och lysosomala sjukdomar Actelion är ett forskningsintensivt företag med inriktning på läkemedel inom sjukdomsområden med stora medicinska behov. För närvarande pågår kliniska prövningar inom kardiovaskulära, immunologiska och metabola sjukdomar samt det centrala nervsystemet. Företaget, som grundades 1997, har fler än anställda i världen. Huvudkontoret ligger i Schweiz. I dag är två läkemedel registrerade: Tracleer (bosentan) för behandling av PAH och Zavesca (miglustat), den första orala terapin för Gauchers sjukdom typ 1. PAH är en dödlig sjukdom som drabbar lungor och hjärta. Patienter som inte får behandling har en mycket dålig prognos. Behandling med Tracleer tabletter förbättrar symtom och bromsar sjukdomens utveckling samt förlänger livet hos dessa patienter. Morbus Gaucher är en ovanlig lysosomal sjukdom som framför allt drabbar mjälte, lever och skelett, men som i vissa fall även leder till neurologisk påverkan. Behandling med Zavesca återställer balansen mellan produktionen av den kroppsegna substansen glukosylceramid och nedbrytningen av densamma. Ambitionen med Science News är att informera om forskningen kring dessa sjukdomar och vi tar tacksamt emot synpunkter på innehållet. Kontaktdetaljer finns på baksidan av tidningen. 1 FASS 2006 Actelion Pharmaceuticals Sverige AB Utred andfådda patienter bättre, behandla tidigare och delta i fler kliniska studier. Tre viktiga PAH-budskap som Dr Gerhard Wikström framförde på det 6:e internationella vetenskapliga mötet om pulmonell hypertension (PH). I år hölls det i Basel med över 800 deltagare. Sid 2 Nu finns det en svensk PH-förening! Föreningen kommer att vara tvärprofessionell och alla som arbetar med dessa patienter eller med forskning kring dessa frågeställningar är välkomna att bli medlemmar, berättar Björn Ekmehag, ordförande för den nybildade föreningen. Sid 9 Nya landvinningar för Gauchers sjukdom 300 delegater från ett 30-tal länder träffades i år i Lissabon för den femte återkommande vetenskapliga sammankomsten om de lysosomala inlagringssjukdomarna. Sid 12

2 FOkus på PULMONELL ARTERIELL HYPERTENSION (PAH) Gerhard Wikström, docent och överläkare vid kardiologkliniken i Uppsala: Vi har nog varit lite för försiktiga i Sverige. Utred andfådda patienter bättre, behandla tidigare och delta i fler kliniska studier. Tre viktiga PAHbudskap som Dr Gerhard Wikström vill sprida till sina kollegor runt om i landet efter att ha deltagit i det 6:e internationella vetenskapliga mötet om pulmonell hypertension (PH), organiserat av Actelion. På det här mötet har det presenterats mycket nya data, både kring tidig behandling och kombinationsbehandling, sade Gerhard Wikström, docent och överläkare vid kardiologkliniken i Uppsala. Han menade att innehållet fått allt högre kvalitet i takt med att International PH Forum har vuxit. Området är relativt nytt, men genom att allt fler studier genomförs ökar kunskapen för varje möte. Årets möte i Basel i mars samlade mer än 800 delegater, främst inom specialiteterna kardiologi, lungmedicin och reumatologi, från hela världen. Intresset var större än någonsin. Föreläsningarna belyste det senaste inom diagnostik och behandling. Dessutom anordnades mindre parallella sessioner där deltagarna fick möjlighet att fokusera på, och interaktivt diskutera, praktiskt kliniskt omhän- dertagande av patienter med pulmonell hypertension. Aggressivare behandling Gerhard Wikström poängterade den stora bredden på föreläsningarna, och hur bra den här typen av möten är för att bygga nätverk med kollegor inom och utanför Sverige. Det är viktigt att suga upp idéer och stämma av med kollegor hur man jobbar på olika håll och lära sig av det. En sak som man diskuterat väldigt mycket här är behandlingsprognosen, och de olika resultat man får beroende på hur tidigt

3 FOkus på PULMONELL ARTERIELL HYPERTENSION (PAH) man sätter in behandling. Idag sätter man in behandling mycket tidigare i sjukdomsförloppet och är betydligt aggressivare. Här har vi nog varit lite för försiktiga i Sverige. Det viktigaste för att komma vidare och bli ännu bättre är att utbilda kollegor i utredningsförfarandet av andfådda patienter, menade Gerhard Wikström. Det kräver ett fortsatt bra samarbete mellan kliniker som behandlar patienter med pulmonell arteriell hypertension (PAH). Han ansåg också att det måste vara en ambition för kliniker i Sverige att vara med i fler kliniska studier. Förutsättningarna för kliniska studier är utmärkta i Sverige. Att motverka PAH tidigare förbättrar och förlänger liv Dagens behandling av PAH kan både ge patienterna ett längre liv och göra deras livskvalitet bättre. En tidig diagnos är extra viktig eftersom behandlingsresultaten är bättre för patienter som hittas i ett tidigt skede. Effektivare utredning och screening av riskpatienter kan rädda liv. Kunskapen om sjukdomen måste också öka, både inom sjukvården och hos allmänheten. Under den inledande sessionen diskuterade Dr Robert Naeije från Erasmusuniversitetet i Bryssel, Belgien, diagnostisering av PAH. Särskilt fokus lades på nödvändigheten av tidig diagnos och initiering av behandling. Data från det franska PAH-registret visar att hela 75 % av de patienter som diagnostiserades med pulmonell arteriell hypertension hade påtagliga eller svåra symtom vid diagnostillfället. Enligt en undersökning som den europeiska patientföreningen gjort tar det nästan två år innan patienten själv söker läkare för sina symtom. Dessutom tar det i genomsnitt två år innan den rätta diagnosen - PAH - ställs. Behandlingen blir svårare, eftersom detta innebär sjukare patienter med sämre prognos. Ett viktigt arbete för specialister är därför, enligt Robert Naeije, att öka kunskapen om PAH. Förståelsen måste bli större hos flera grupper inom sjukvården liksom hos patienterna själva. Stort behov av tidig diagnostik Bra metoder för att upptäcka PAH är nödvändiga för att kunna ställa rätt diagnos. Dagens behandling av pulmonell hypertension kan signifikant förlänga patientens liv och förbättra livskvaliteten. Därför är det, enligt Dr Sean Gaine från Mater Misericordiae sjukhuset i Dublin, Förutsättningarna för kliniska studier är utmärkta i Sverige. Gerhard Wikström Irland, extra viktigt att bli bättre på att tidigare diagnostisera sjukdomen. Idag diagnostiseras majoriteten av patienter med PAH med utgångspunkt från symtom. Efter en tid, ofta alltför lång, kommer patienterna till mottagningen och beskriver dyspné vid ansträngning, trötthet eller en minskning i träningstolerans. Här måste utredningsvägarna göras tydligare så att sjukdomen kan fastställas tidigare. Tyvärr fortsätter PAH att diagnostiseras för sent, konstaterade Sean Gaine. Patienter kan också få diagnosen PAH som ett indirekt resultat av en generell hälsoundersökning. Men eftersom detta är slumpmässiga fynd finns det väldigt lite sjukvården kan göra för att hitta fler patienter med PAH på detta sätt, menade Sean Gaine, som istället ville se ett effektivare screeningförfarande. Syftet med screening är att identifiera sjukdomen hos asymtomatiska patienter vid en tidpunkt när man har möjlighet att påverka sjukdomens naturliga förlopp. Betydande vinster med PAH-screening Även om screening för PAH i hela populationen inte är möjlig, bör man noga monitorera riskpatienter. Dessa bör genomgå systematisk PAH-screening, i vissa fall genom årlig ekokardiografisk undersökning, oavsett om de har symtom såsom dyspné eller ej. Enligt Sean Gaine bör följande fyra patientgrupper screenas för PAH: 1. Personer med en känd genetisk mutation, associerad till PAH eller de som har en förstagradssläkting med idiopatisk PAH (IPAH). 2. Patienter med systemisk skleros (sklerodermi) eller annan reumatologisk systemsjukdom som exempelvis SLE. 3. Personer med kongenital hjärtsjukdom och kronisk lungemboli. 4. Personer med lungsjukdom som är kandidater för lungtransplantation bör screenas för att undersöka om de har portal pulmonell hypertension. Ekokardiografi är den mest använda

4 FOkus på PULMONELL ARTERIELL HYPERTENSION (PAH) Årlig PAH-screening med ekokardiografi VTR < 2,5 m/s VTR 2,5 3 m/s VTR > 3 m/s Ingen dyspné Oförklarad dyspné Misstänk PAH högersidig hjärtkaterisering icke-invasiva metoden för initial undersökning av patienter där man misstänker utveckling av pulmonell hypertension. Den accepterade ekoverifierade definitionen av pulmonell hypertension är ett uppskattat systoliskt blodtryck i lungpulsådern (spap) på mm Hg (vilket motsvaras av en flödeshastighet över tricuspidalisklaffen på 2,8-3,4 m/s om man utgår från ett normalt högerkammartryck). Screening är ett effektivt sätt att tidigare identifiera, och därmed kunna bromsa, PAH-sjukdomens snabba negativa förlopp, sade Sean Gaine. Han illustrerade vinsterna med rutinscreening genom att visa resultatet från en nationell, prospektiv studie som genomförts på 21 sklerodermicentra i Frankrike ( ItinérAIR-Sclérodermie Screening Programme ). I analysen användes en screeningalgoritm för att aktivt leta efter PAH hos en känd högriskgrupp; patienter med systemisk skleros. Förfarandet gjorde det möjligt att identifiera PAH i ett tidigare stadium genom systematiska ekokardiografiska undersökningar. Misstänk PAH högersidig hjärtkaterisering Screening är ett effektivt sätt att tidigare identifiera, och därmed kunna bromsa, PAHsjukdomens snabba negativa förlopp. Sean Gaine. Behandling i ett tidigare skede räddar liv Överlevnaden har ökat genom screening av asymtomatiska patienter. Korrelationen mellan den funktionsklass som patienterna befinner sig i och överlevnad har tydligt visats, och det är numera väl känt att behandlingsresultatet är sämre då behandling initieras i ett mer avancerat stadium av sjukdomen. För tio år sedan fanns ingen lämplig behandling för PAH-patienter med tidiga symtom men nu finns det, konstaterade Sean Gaine. Få in patienterna tidigt, och du kan motverka försämringen av sjukdomen. För att ytterligare betona detta viktiga faktum presenterade Sean Gaine data från EARLY-studien. Studieresultaten visar att tidigare insättande av Tracleer-behandling förlänger tiden till klinisk försämring, vilket betyder att sjukdomen stabiliseras och utvecklingen av PAH bromsas. Actelion analyserar nu alla data från EARLY-studien i syfte att utvidga indikationen till att också innefatta patienter med milt symtomatisk PAH (funktionsklass II). Studien presenteras under ESC-mötet i Wien i september. Tid till klinisk försämring Tid till klinisk försämring är ett kombinationsvariabel för mortalitet och morbiditet motsvarande tiden tills den första av följande händelser inträffar: död hospitalisering för PAH initiering av iv terapi atrioseptostomi lungtransplantation försämring av sjukdomen Tracleer (bosentan) har som enda PAH-specifika behandling i samtliga randomiserade, dubbel-blinda och placebo-kontrollerade studier visats signifikant förlänga tiden till klinisk försämring. Detta gäller alltså även patienter med tidiga symtom. EARLY (endothelin antagonist trial in mildly symptomatic PAH patients) Resultaten av den dubbelblinda, placebokontrollerade, multicenterstudien EARLY visar att sex månaders behandling med Tracleer (bosentan) resulterar i: en signifikant minskning av pulmonell vaskulär resistens en stark trend mot förbättring av ansträngningskapacitet en signifikant fördröjning av tid till klinisk försämring.

5 FOkus på PULMONELL ARTERIELL HYPERTENSION (PAH) Behandlingsstrategi som hjälper många olika patientgrupper Aktuella studiedata som ger hopp för många olika patientgrupper presenterades under mötet. Behandling med Tracleer visar goda resultat såväl för patienter i funktionsklass II med relativt väl bevarad ansträngningskapacitet som för svårt sjuka personer med Eisenmengers syndrom. Det är dags att omvärdera synen på PAH och öka förväntningarna på terapin. Trots att det finns vissa kliniska skillnader mellan olika patientgrupper med PAH följer sjukdomen samma patobiologiska mönster. De histopatologiska förändringar som ses vid olika former av PAH är i princip identiska, vilket tyder på att liknande behandlingsstrategier bör gälla för alla PAH-patienter. Detta sade Dr Nazzareno Galiè från universitetet i Bologna, Italien, men menade samtidigt att de stora skillnaderna i överlevnadsprognos är avgörande för vilka behandlingsmål man bör ha för respektive patientgrupp. Han pekade i detta sammanhang ut fyra distinkta PAH populationer: de som svarar på ett vasoreaktivitetstest patienter i funktionsklass I och II (utan eller med tidiga symtom) PAH associerad med kongenital hjärtsjukdom PAH associerad med HIV. Ambitiösa mål vid svar på vasoreaktivitetstest Behandlingsmålen för patienter med idiopatisk PAH (IPAH) som svarar på ett vasoreaktivitetstest skall vara ambitiösa, enligt Nazzareno Galiè. Dessa patienter kan behandlas med kalciumblockare, även om endast ett fåtal kan räknas som responders. (Definitionen på en responder är patienter i funktionsklass I eller II med nära normal hemodynamik efter månaders monoterapi med kalcumblockare.) En behandlingsdröm har blivit sann För patienter i funktionsklass II med tidiga symtom - borde vi förändra våra mål och förväntningar, eftersom vi nu signifikant kan förbättra tiden till klinisk försämring, konstaterade Nazzareno Galiè. Fram tills nyligen har det funnits väldigt lite bevis, förutom i subgruppsanalyser och retrospektiva analyser, för att behandling av PAH patienter med tidiga symtom skulle vara effektiv. Nazzareno Galiè lyfte fram EARLY-studien, och visade behovet av behandling för den här typen av patienter. Patienterna i EARLY-studien hade en relativt väl bevarad ansträngningskapacitet vid baseline. Detta visar att de verkligen var klass II patienter, till skillnad från patienter i tidigare subgruppsanalyser. Tracleer-behandling av dessa patienter demonstrerade en högt signifikant skillnad i pulmonärt vaskulärt motstånd (PVR) jämfört med dem som fick placebo. Den viktigaste slutsatsen i studien är att tiden till klinisk försämring ett kombinerat mortalitets- och morbiditetsmått - förbättrades hos denna grupp av patienter som tidigare inte kommit ifråga för behandling. Att uppnå dessa resultat hos patienter med PAH redan efter sex månader har tidigare bara varit en dröm, sade Nazzareno Galiè. Eisenmengers syndrom är behandlingsbart Patienter med kongenital hjärtsjukdom och Eisenmengers syndrom kan ha PAH under flera decennier. Historiskt har förväntningarna på behandling i denna patientgrupp varit låga. BREATHE-5 är den första dubbelblinda, randomiserade studie någonsin som gjorts på patienter med Eisenmengers syndrom. Studien visar att behandling med Tracleer inte negativt påverkar perifer syrgasmättnad hos patienter med Eisenmengers syndrom. Dessutom sänker Tracleer signifikant den pulmonella vaskulära resistensen (PVR) redan efter 16 veckors behandling. Patienternas ansträngningsförmåga, mätt som 6-minuters gångsträcka ökade signifikant i den behandlade gruppen. Vidare visade sig Tracleer ha samma säkerhetsprofil vid behandling av Eisenmengers syndrom som vid behandling av andra former av PAH.

6 FOkus på PULMONELL ARTERIELL HYPERTENSION (PAH) I den specifika gruppen av patienter med Eisenmengers syndrom bör behandlingsmålen vara liknande dem hos patienter med andra former av PAH. Resultaten av BREATHE-5 studien är slående, eftersom pulmonella vaskulära förändringar hos Eisenmenger patienter hittills har ansetts irreversibla, sade Nazzareno Galiè och fick medhåll av en annan föreläsare senare under mötet: Genom resultaten i BREATHE-5 är det dags att omvärdera den allmänt utbredda uppfattningen att Eisenmengerpatienter är stabila i sin sjukdom, tyckte Dr Maurice Beghetti, Schweiz. Trots att patienterna i studien haft sin Eisenmengerdiagnos i mer än 20 år kunde man påvisa signifikanta förbättringar av såväl ansträngningskapacitet, funktionsklass och hemodynamik redan efter 16 veckors behandling. I placebogruppen sågs en samtidig försämring av dessa parametrar hos majoriteten av patienterna. Patienter med Eisenmengers syndrom har ofta en dålig livskvalitet och dör en alltför tidig död, oftast på grund av högerkammarsvikt. Hittills har det inte funnits någon möjlighet att behandla dessa patienter. Tracleer är den första och hittills enda godkända behandlingen för denna svårt sjuka patientgrupp. Patienter med kongenital hjärtsjukdom diskuterades även vid ett annat symposium av Dr Sotiria Apostolopoulou från Onassis hjärtkirurgicenter i Aten, Grekland, Dr Damien Bonnet från Neckar sjukhuset för sjuka barn i Paris, Frankrike och Dr Barbara Mulder från Academic Resultaten av BREATHE-5 studien är slående, eftersom pulmonella vaskulära förändringar hos Eisenmenger patienter hittills har ansetts irreversibla Nazzareno Galiè Medical Center i Amsterdam, Nederländerna. Från att tidigare ha varit tacksam över att kortsiktigt kunna rädda dessa barn till livet är nu, enligt Sotiria Apostolopoulou, målet för behandlingen att förlänga långtidsöverlevnaden och förbättra livskvaliteten hos patienterna. Barbara Mulder berättade att 0,8 % av alla barn som föds har ett medfött hjärtfel och att 90 % når vuxen ålder. Data från Euro Heart Survey på patienter visar att dödligheten är hög hos dessa patienter, i genomsnitt lever man till 34 års ålder. Livskvaliteten hos de patienter som överlever är låg. I Nederländerna finns det idag enligt Barbara Mulder ungefär barn och vuxna med medfödda hjärtfel. En majoritet av dessa patienter har problem med hjärtkomplikationer som både kan vara svåra att diagnostisera och vara livshotande. De problem som förekommer hos vuxna inkluderar arytmier, högersidig hjärtsvikt, pulmonell hypertension med mera. Hos patienter med kongenital hjärtsjukdom med vänster-till-höger shunt är pulmonell hypertension relativt vanligt förekommande. Det finns flera likheter mellan denna form av pulmonell hypertension och den idiopatiska formen av PAH (IPAH). Ett stort antal studier har visat att PAH relaterad till kongenital hjärtsjukdom uppkommer som en konsekvens av att cirkulationsomställningen vid systemisk-pulmonell shunting leder till en bestående endoteldysfunktion. Djurstudier har visat att endotelinsignaleringen ökar kraftigt när blodflödet i lungkretsloppet ökar. HIV-positiva blev bättre Nazzareno Galiè gick vid sin föreläsning också genom behandlingsmålen för HIVpositiva patienter med PAH. I den öppna multicenterstudien BREATHE-4 sågs förbättringar i patientens ansträngningsförmåga, mätt som 6-minuters gångsträcka, funktionsklass, ekokardiografiska variabler och livskvalitet hos patienter som behandlades med Tracleer.

7 FOkus på PULMONELL ARTERIELL HYPERTENSION (PAH) Kombinations-behandling är framtidens mål Mer kombinationsterapi framöver, och med en allt mer målorienterad inställning, siade Vallerie McLaughlin när hon talade om de senaste trenderna kring behandling av patienter med PAH. Hon konstaterade att bosentan är en naturlig bas vid kombinationsbehandling, och ser fram emot det stora prövningsprogrammet COMPASS, som kommer att räta ut många frågetecken. I takt med ökad kunskap om sjukdomens patologi och hur olika mediciner påverkar denna bör vi också kunna ställa krav på förbättring av livskvalitet och förlängd överlevnad. Det är viktigt att behandlande doktorer är överens om att framgångsrik behandling av PAH inte bara ska mätas som symtomlindring genom mätning av funktionsklass och/eller 6-minuters gångsträcka, sade Dr Vallerie McLaughlin från universitet i Michigan, Ann Arbor, USA. Omhändertagandet av patienter med PAH blir alltmer riktat mot specifika behandlingsmål. Genom att kombinera terapier med olika verkningsmekanismer trodde Vallerie McLaughlin på ytterligare förbättringar i behandlingsresultaten. Hon menade att det finns en stark logisk grund för kombinationsbehandling vid behandling av PAH patienter. Orsakerna är flera: Det finns tre olika patofysiologiska vägar som mål för behandlingen. Kombinationsterapi används framgångsrikt vid flera andra dödliga sjukdomar, som exempelvis cancer. Trots introduktionen av PAH-specifik monoterapi finns det fortfarande ingen behandling som botar denna allvarliga sjukdom. Många kombinationsstudier på gång Vid sin genomgång av pågående kliniska studier med kombinationsterapi, belyste Vallerie McLaughlin bland annat följande studier: I STEP-1 studien undersöktes kombinationen iloprost och bosentan i en dubbelblind, placebokontrollerad studie. Patienter, behandlade med bosentan, fick antingen placebo eller iloprost som tilläggsterapi. Kombinationsterapin tolererades väl. Trots att endast en trend till förbättring av 6-minuters gångsträcka sågs, kunde man konstatera en signifikant förbättring av funktionsklass, hemodynamik samt signifikant förlängd tid till klinisk försämring. I den pågående TRIUMPH-1 studien, en dubbelblind, placebokontrollerad studie, undersöks tillägget av inhalerat treprostinil till bosentan. I den här studien randomiseras kliniskt stabila PAH-patienter, som har fått antingen bosentan eller sildenafil i åtminstone tre månader innan studiens start, till endera placebo eller inhalerat treprostinil i tillägg till bosentan/sildenafil. Primär endpoint är ansträngningsförmåga mätt som 6-minuters gångsträcka. Vallerie McLaughlin hoppades att resultaten ska finnas tillgängliga under COMPASS-programmet PACES studien initierades för att utvärdera säkerheten och effekten av kombinationen sildenafil och epoprostenol hos patienter med PAH. Data kommer att presenteras under COMPASS ger viktiga framtidssvar Det finns en oro kring kombinationsbehandling rörande den potentiella farmakokinetiska interaktionen mellan olika substanser. Hittills har man dock inte sett någon kliniskt relevant sådan försäkrade Vallerie McLaughlin. Enligt Actelions TRAX databas, som bland annat inkluderar 119 patienter som har fått kombinationen bosentan och sildenafil, har kombinationen varit vältolererad. Det finns ännu inte några tydliga riktlinjer kring kombinationsbehandling eftersom det hittills saknats tillräckligt med data. Actelion har startat tre kliniska studier (COMPASS -1, -2, -3) för att studera säkerhet och effekt av bosentan i kombination med sildenafil. Enligt Vallerie McLaughlin föredrar de flesta patienter kombinationsbehandling med orala läkemedel. Pågående prospektiva kliniska studier, såsom COMPASSprogrammet, kommer inte bara att ge patienterna de kombinerade fördelarna av bosentan och sildenafil, utan kommer också att öka kunskapen kring hur man genom att utnyttja olika verkningsmekanismer kan påverka PAH-sjukdomens negativa förlopp. Jag tror att COMPASS-2 kommer att bli en av de viktigaste studierna inom PAH, sade Vallerie McLaughlin. COMPASS-1 är en öppen multicenter studie där man undersöker effekter på blodflödet av tillägg med sildenafil hos PAH-patienter som behandlas med bosentan. Studien är avslutad och resultat beräknas kunna redovisas under året. COMPASS-2 är en dubbelblind, randomiserad, placebokontrollerad multicenterstudie. Det är en stor morbiditets- och mortalitetsstudie som omfattar 600 patienter. Det är den första eventdrivna studie som genomförts på PAHpatienter någonsin, och dessutom den största enskilda studie som någonsin gjorts på PAH-patienter. COMPASS-2 genomförs i Europa och Nordamerika. Rekrytering av patienter pågår fortfarande. COMPASS-3 är en behandlingsmålsdriven studie där tillägg av sildenafil till bosentanbehandling undersöks. Denna studie kommer att svara på pragmatiska frågor gällande när kombinationsbehandling ska sättas in.

8 FOkus på PULMONELL ARTERIELL HYPERTENSION (PAH) Nya möjligheter vid kronisk lungemboli en av de vanligaste orsakerna till allvarlig pulmonell hypertension Utan behandling är prognosen för patienter med pulmonell hypertension till följd av kronisk lungemboli väldigt dålig. Nya studierön tyder dock på läkemedelsbehandling har en positiv effekt. Förbehandling med läkemedel gör också att fler kan opereras. Det gäller bara att hitta riskpatienterna i tid. I en session som leddes av Dr Marius Hoeper från Universitetet i Hannover, Tyskland och Dr Irene Lang från Universitetet i Wien, Österrike diskuterades pulmonell hypertension till följd av kronisk lungemboli. CTEPH, som är den internationella förkortningen av sjukdomen (Chronic Thromboembolic Pulmonary Hypertension), beror på hinder i lungartären orsakade av kvarvarande embolier som byggts in i kärlväggen. Följden blir att den pulmonella vaskulära resistensen (PVR) ökar och blodtrycket i lungkretsloppet stiger, vilket slutligen leder till högersidig hjärtsvikt. Kronisk lungemboli utvecklas hos upp till 3,8 % av patienterna som överlever en akut lungemboli. I Sverige får uppskattningsvis cirka patienter varje år diagnosen akut lungemboli. Ett hundratal av dessa utvecklar sedan en kronisk form av sjukdomen. En del patienter har en smygande form där det akuta insjuknandet saknas. Dessa är ännu svårare att upptäcka och får diagnosen mycket sent i förloppet. Utan behandling är prognosen för patienter med kronisk lungemboli väldigt dålig. 5-års mortalitet är mellan 70 och 90 %. Svårigheten ligger för närvarande i att hitta patienterna med ökad risk att drabbas av kronisk lungemboli, bland alla de tusentals i Sverige som varje år får akut lungemboli och/eller djup ventrombos. Det viktiga är att hålla diagnosen i åtanke hos patienter som inte blir återställda (kvarstående andfåddhet) och/eller visar tecken på högerkammarsvikt efter en episod av akut lungemboli, sade doktor Stefan Söderberg, Umeå. Om förändringarna börjar tillräckligt centralt i lungartärerna kan de vara tillgängliga för kirurgiskt avlägsnande. Upp till hälften av alla patienter kan dock inte opereras, antingen på grund av sjukdomens natur eller perifera förändringar. Dessutom har % av patienterna som genomgått kirurgi fortsatt förhöjt blodtryck i lungkretsloppet. Senaste uppskattningen är att antalet nya patienter med pulmonell hypertension till följd av kronisk lungemboli uppgår till per år i världen. Dr Eckhard Mayer från Johannes Gutenberg universitetet i Mainz, Tyskland pratade om kirurgisk behandling av CTEPH. Han nämnde att pulmonell endartärektomi är potentiellt botande och därför förstahandsbehandling för dessa patienter. Kirurgi fungerar dock inte för alla patienter. Trots ökad kunskap finns det ännu ingen konsensus för hur man väljer ut patienter för kirurgi. Enligt Eckhard Mayer finns det idag kliniker i hela världen som kan genomföra en operation. Färre än operationer har genomfört med bra resultat. 10-års överlevnad är ungefär 75 %, att jämföras med lungtransplantation som ligger på ungefär 50 %. Tidigare diagnos är det viktigaste för att uppnå ännu bättre resultat enligt Eckhard Mayer. I syfte att koncentrera kunskapen kring såväl kirurgisk som medicinsk behandling av patienter med pulmonell hypertension till följd av kronisk lungemboli har det europeiska CTEPH-registret startats. Mer information om registret finns på Dr Xavier Jaïs från Hospital Antoine Béclère i Clamart, Frankrike diskuterade läkemedelsbehandling av CTEPH. Dr Jaïs rekommenderade också förbehandling med läkemedel som kan göra att fler patienter kan opereras. Xavier Jaïs presenterade BENEFITstudien som är den första dubbelblinda placebokontrollerade studien som gjorts på patienter med pulmonell hypertension till följd av kronisk lungemboli. Resultaten från BENEFIT-studien visar att fyra månaders behandling med Tracleer resulterar i: En signifikant minskning av pulmonell vaskulär resistens (PVR) En signifikant minskning av andfåddhet vid ansträngning (Borg dyspné index) En signifikant minskning av en viktig biomarkör för sjukdomens svårighetsgrad (NT-proBNP) I BENEFIT-studien, där totalt 157 patienter ingick, var ansträngningskapaciteten (6-minuters gångsträcka) stabil hos båda grupperna samtidigt som man såg en trend mot att Tracleer kunde förhindra försämring av funktionsklass. Säkerhetsprofil och tolerabilitet var förenlig med vad som observerats i tidigare placebokontrollerade studier vid PAH. Studien visar att vi med bosentan nu kan behandla denna patientgrupp, där vi tidigare saknat behandlingsmöjligheter, sade Stefan Söderberg. Patienter med pulmonell hypertension till följd av kronisk lungemboli återfinns i grupp 4 inom WHO s system för klinisk klassifikation av pulmonell hypertension, till skillnad från PAH (pulmonell arteriell hypertension) som utgör grupp 1.

9 FOkus på PULMONELL ARTERIELL HYPERTENSION (PAH) Nu finns det en Svensk Förening för Pulmonell Hypertension Bättre kunskap ger bättre vård Sedan 2004 finns en arbetsgrupp som samlar representanter från centra med intresse för och erfarenhet av PAH. Arbetsgruppen har nu sedan 2007 omvandlats till en formell förening: Svensk Förening för Pulmonell Hypertension. Föreningen kommer att vara tvärprofessionell såväl avseende yrkeskategorier som avseende specialiteter. Alla som arbetar med dessa patienter eller med forskning kring dessa frågeställningar är välkomna att bli medlemmar, berättar Björn Ekmehag, ordförande för den nybildade föreningen. Björn Ekmehag är verksamhetschef för område Hjärtsvikt och klaffsjukdom vid Hjärt- och Lungdivisionen vid Universitetssjukhuset i Lund. Föreningen kommer bland annat att verka för att förbättra vården av patienter med olika former av pulmonell hypertension, främja forskning och utveckling inom ämnesområdet, sprida kunskap såväl inom sjukvården som till allmänhet och beslutsfattare och förbättra samarbetet mellan olika vårdnivåer. En av föreningens viktigaste arbetsuppgifter är därtill att upprätta och administrera ett nationellt kvalitetsregister. Vi har redan kommit ganska långt på detta område och förhoppningsvis kan registret tas i bruk redan vid det kommande årsskiftet, menar Björn Ekmehag och avslutar: Genom att betala årsavgiften 100 kr till bankgironummer blir du medlem i Svensk Förening för Pulmonell Hypertension. Björn Ekmehag ordförande för den nybildade föreningen. fyller ett år! besökare har hittat hem till Actelions hemsida om andfåddhet. För ett år sedan lanserade Actelion en ny hemsida på temat andfåddhet och intresset blev stort. Totalt har ca besökt webbsidan under året med en rekordnotering på besökare under november. Sidan vänder sig främst till patienter och anhöriga. Nu öppnas den också för läkare och sjukvårdspersonal som informeras om den hittills ganska okända sjukdomen PAH och dess behandling. En förklaring till den höga räckvidden är att hemsidan går lätt att hitta via sökmotorer som t.ex. Google. Den som går in på nätet och letar efter information om andfåddhet, trötthet eller liknande nyckelord hittar lätt fram till PAH-forums sida. Både patienter med diagnostiserad PAH och personer med olika andningsoch trötthetssymptom söker sig till hemsidan. Sidan är stöd för både patienter och deras anhöriga samt en informationsbas för sjukvårdens aktörer. Interaktiv sida På PAH-forum får besökarna information om vad andfåddhet kan bero på och vad PAH (pulmonell arteriell hypertension) är. Den som vill kan också beställa patientbroschyren Andfådd? Svårt att gå i tio minuter? eller skriva ut den direkt från en pdf-fil på sidan. Webbplatsen innehåller patientinformation med interaktiva frågemöjligheter, kontaktvägar till patientföreningar och PAH-centra på sjukhus samt information om utredning och behandling av PAH. Det är framför allt de interaktiva tjänsterna som har gått hem hos besökarna. Närmare 1000 personer har tagit chansen att fylla i den enkät som finns utlagd. Många har också gått in på Fråga doktorn och ställt sina personliga frågor till webbplatsens läkare, kardiologen Björn Kornhall och reumatologen Roger Hesselstrand. Vanliga frågor med svar finns på sidan. Vidareutveckling Efter premiäråret vidareutvecklas nu Actelions webbsida med utökad information. En nyhet är För sjukvården, där läkare och sjukvårdspersonal får information om PAH, utredning av andfåddhet och principer för behandling. Det finns även möjlighet att anmäla sig till läkarutbildningen PAH-Akademin samt att gå in på den datorbaserade delen av PAH- Akademin. Resultatet av patientenkäten redovisas på den nya sidan och den välbesökta frågedelen har byggts ut med fler frågor och svar. Här finns också länkar till europeiska hemsidor inom samma område. Välkommen på ett besök! är adressen.

10 F O k u s p å l y s o s o m a l a s j u k d o m a r Rapport från den 5:e internationella sammankomsten om lysosomala inlagringssjukdomar i Lissabon: Framtida vägar vid Gauchers sjukdom nya landvinningar Dr. Sá Miranda vid biologiska institutionen i Porto, specialist på bl.a. Gauchers sjukdom, hälsade 300 delegater från ett 30-tal länder välkomna till Portugal och Lissabon. Årets möte var den femte återkommande vetenskapliga sammankomsten om de lysosomala inlagringssjukdomarna. Statistiskt material visar att Portugal har en dubbelt så hög prevalens för lysosomala inlagringssjukdomar som t.ex. Holland och Australien, länder med liknande statistik. Detta kan ha en betydelse vid kartläggningen av spridningsvägarna av mutationer, då Portugal genom sina upptäcksresande och kolonisatörer tidigt spred sig till stora geografiska områden. 10 Det pågår en intensiv och välorganiserad forskning kring de lysosomala inlagringssjukdomarna på många håll i världen. Från att ha varit en grupp helt okända sjukdomar utan behandlingsmöjligheter har forskarna och utvecklingen gjort stora framsteg inom området. Tidigt på 1990-talet startade de första behandlingsförsöken med ERT (Enzyme Replacement Therapy) vid Gauchers sjukdom, en behandling som visat sig mycket framgångsrik på många av de symtom som sjukdomen medför. I mars 2003 lanserades Zavesca i EU. Preparatet utvecklades ursprungligen på 80-talet som ett antiviralt medel mot HIV. Zavesca är en liten molekyl med stor vävnadstillgänglighet som förhindrar inlagring av glykosylceramid genom partiell hämning av det enzym som deltar i syntetiseringen. Detta har öppnat nya möjligheter vid behandlingen av i första han Gaucher typ 1, men som vi ska se nedan även potentiella möjligheter att behandla betydligt fler av de lysosomala inlagringssjukdomarna. Livslängd Vid Gauchers sjukdom typ 1 är den förväntade livslängden förkortad med ca 10 år. Dr. Pastores från New York diskuterade i sitt anförande om orsakerna till detta. Det är uppenbart att en sjukdom som Gaucher, som med sin inverkan på skelettet, ökar incidensen för höftoch kotfrakturer. Dessa frakturtyper är i

11 F O k u s p å l y s o s o m a l a s j u k d o m a r sig förknippade med en ökad mortalitet. Med hjälp av nya och effektiva behandlingsmetoder, som även sätts in tidigare, bör samsjukligheten kunna minska. Med introduktion av Zavesca finns också en behandlingsmetod där studier visat goda resultat med att hindra progressen av de benmanifestationer som rapporteras hos ca 80% av patienterna med Gauchers sjukdom typ 1. I andra studier har t.o.m. en regress av tidigare skelettförändringar kunnat påvisas. Samsjuklighet med maligniteter Frågan är om det även finns andra sjukdomar med en ökad incidens hos Gaucherpatienter som bidrar till den förkortade livslängden. Misstankar har länge funnits att dessa patienter har en ökad risk att få cancersjukdomar, särskilt blodmaligniteter, myelom och monoklonal gammopati. En förklaring till detta skulle vara den kroniska immunostimuleringen från gaucherceller och förhöjda nivåer av IL-6 och IL-10. I sitt anförande presenterade professor Kuter från Harvard, Boston, en genomgång av ett större material av Gaucherpatienter. Detta visade att de inte löper en generellt större risk att drabbas av cancer än en åldersmatchad population. Enda undantaget är myelom, där gaucherpatienter löper en sexfaldigt högre risk för sjukdom. Risken var lika stor för de som stod på enzymterapi som för de som var obehandlade. Vad Frågan är om det även finns andra sjukdomar med en ökad incidens hos Gaucherpatienter som bidrar till den förkortade livslängden gäller andra tidigare misstänkta cancerformer, inkluderat blodmaligniteter, kunde ingen signifikant ökning noteras. En israelisk undersökning av 500 patienter med Gauchers sjukdom visar på liknande resultat, där dock även referensgruppen visade på en sexfaldigt ökad incidens av myelom. Förklaringen kan vara att både Gauchers sjukdom och judiskt ursprung kan vara en riskfaktor för myelom. I tillägg kan noteras att MGUS (monoclonal gammopathy of unknown significance) är vanlig i denna patientgrupp och att de därför bör kontrolleras regelbundet med proteinelfores av serum och immunofixation. Skelettförändringar Skelettförändringar eller benmanifestationer kan ofta vara de mest besvärande och handikappande symtomen vid Gauchers sjukdom. Tre olika och ofta samtida patofysiologiska tillstånd är framträdande; - Fokal sjukdom med osteonekros/ osteoskleros som leder till beninfarkt, trombos och inflammation. - Lokal sjukdom med kortikal förtunning och deformation av de långa rörbenen. - Generell osteopeni och osteoporos I en studie kunde man redan efter 12 månaders behandling med Zavesca observera signifikanta och mätbara förbättringar i ryggradens, bäckenets och lårbenens benmärg. med en ökad frakturrisk. I ett internationellt material uppvisar 96% av alla med Gauchers sjukdom typ 1 radiologiska förändringar och 63% kliniska symtom med smärtor från skelettet. Dessa förändringar ses även hos barn. Dr Michaelakakis från Aten, presenterade ett material där 887 barn i åldern 0-18 år undersökts och motsvarande siffror var då 81% med radiologiska för ändringar och 32% med kliniska symtom och där även 30% av barnen var tillväxthämmade. Det är ett faktum att upplagringen av makrofager i benmärgen ger upphov till ett ökat tryck som i förlängningen kan ge ischemi och nekros. Flertalet andra benförändringar, som onormal omformation, osteopeni och osteoskleros, kan dock inte förklaras endast av denna mekanism. Därför behövs en bättre förståelse av patofysiologin bakom skelettförändringarna för att i förlängningen kunna detektera de faktorer som styr processen. Med hjälp av radiologiska tekniker går det att detektera lokal eller generell osteoporos eller osteoskleros. Hos Gaucherpatienterna pekar detta på en tydlig defekt i benomsättningen. Dr. Hughes, London, visade i sitt anförande att undersökningar av Gaucherpatienter talar för en ökad benresorption samtidigt som det finns en minskad benuppbyggnad. De markörer som här använts, förändrades inte vid 11

12 F O k u s p å l y s o s o m a l a s j u k d o m a r per månad för att senare glesas ut till var tredje månad. Noggranna protokoll fördes också avseende livskvalitet för att påvisa avvikelser. Hos obehandlade patienter sågs en effekt av behandlingen med Zavesca redan efter 6 månader, likvärdig med den som ses hos en motsvarande grupp patienter som haft enzymbehandling, ERT. Den stabilitet som uppnåtts med ERT underhölls fortfarande efter 2 år hos de patienter som bytt terapiform. De gastrointestinala biverkningar som konstaterades hos ett fåtal patienter försvann efter rekommendation och övergång till kolhydratfattig kost. Inga kognitiva eller neurologiska problem observerades. behandling med enzymterapi. Kliniskt har enzymterapin varit effektiv vid organförstoring och hematologiska förändringar, men inte haft någon avgörande betydelse på skelettförändringarna, särskilt inte när förändringarna varit svåra. Professor Roca från Spanien beskrev olika tekniker för att detektera skelettförändringar. Vanlig slätröntgen har god sensitivitet för frakturer, osteoskleros och deformiteter, MRI är bättre på att detektera fokala förändringar som osteonekros och DEXA är ett enkelt sett att visa på systemiska tillstånd och densitet. En mer avancerad metod är att använda sig av QCSI (quantitative chemical shift imaging) för att mäta fett- och vattenkvoten i ryggkotorna, men tekniken finns bara på ett fåtal ställen i världen. I Spanien har man utvecklat en egen teknik, S-MRI (spansk MRI), en enkel metod som värderar mängden benmärgsinfiltration och gör det möjligt att upptäcka tidiga förändringar. I en studie av 7 patienter med Gauchers sjukdom typ 1 som tidigare var obehandlade och insattes på Zavesca, kunde man redan efter 12 månaders behandling observera signifikanta och mätbara förbättringar i ryggradens, bäckenets och lårbenens benmärg. ZAGAL Dr. Giraldo, klinikchef från Zaragoza har samlat ett stort patientmaterial från hela Spanien. I en prospektiv öppen studie, ZAGAL (Zavesca vid Gauchers sjukdom), involverades 30 Efter två års monoterapi med Zavesca hade 78% av patienterna som tidigare klagat på skelettsmärtor blivit smärtfria. patienter med Gaucher typ I. Av dessa var 10 tidigare obehandlade och 20 hade tidigare behandlats med enzymterapi. Alla behandlades med Zavesca, 100 mg per os tre gånger dagligen. Efter 6, 12 och 24 månader mättes bland annat kroppsvikt, lever- och mjältstolek, Hb, trombocytkoncentration, chitotriosidasaktivitet, CCL 18/PARC koncentration och förändringar i benmärgen med S-MRI. För att utvärdera och kontrollera säkerheten under behandlingstiden skapades ett test för neurologiska och kognitiva funktioner. Initialt skedde tester en gång Skelettsmärtor Zavesca är en liten molekyl som reversibelt inhiberar glukosylceramidsyntetas och har visat sig effektivt i behandlingen av Gauchers sjukdom typ 1. Ämnets egenskaper gör att vävnadsdistributionen är effektiv. För att undersöka effekterna på skelettet vid behandling med Zavesca gjordes en metaanalys av tre olika studier. Dr. Pastores från New York presenterade resultatet. Sammanlagt ingick 72 patienter, 31 obehandlade och 41 som tidigare fått enzymbehandling varav 20 även tidigare blivit splenektomerade. Vid starten blev 71% av patienterna diagnostiserade med osteoporos, genom DEXA-mätnig, och 63% rapporterades med skelettsmärtor. Efter två års monoterapi med Zavesca hade 78% av patienterna som tidigare klagat på skelettsmärtor blivit smärtfria. Detta gällde i båda grupperna och hos dem som var splenektomerade. Det kan noteras att inga episoder av beninfarkt, nekroser eller patologiska frakturer rapporterades under perioden. Ökad BMD (bone mineral density) sågs redan efter sex månader och höll i sig under hela behandlingsperioden, även hos de som diagnostiserats med osteoporos. Slutsatsen blir att Zavesca signifikant bidrar till kliniska vinster avseende skelettsmärtor och en förbättrad bentäthet, även hos högriskpatienter. 12

13 F O k u s p å l y s o s o m a l a s j u k d o m a r Niemann-Pick typ C, NPC NPC är en allvarlig autosomalt ärftlig neurovisceral fettinlagringsstörning där kolesterol har ansetts ha en nyckelroll. Sjukdomen debuterar framför allt under tidiga levnadsår eller tonåren, men kan även starta senare i livet. Symtomen på NPC är framför allt neurologiska med progressiv neurodegeneration och demens. Typisk patologi är försämring av såväl fin- som g r o v m o t o r i k, I försök har möss och katter med NPC som behandlats med Zavesca haft en fördröjning av de neurologiska symtomen och en 25 % längre överlevnad än de som inte behandlats. sluddrigt tal, sväljsvårigheter, försämring av både abstrakt och logiskt tänkande, koncentrationssvårigheter, försämrat närminne, distanslöshet, språklig tillbakagång och slutligen svårigheter att klara av vardagssysslor som påklädning och personlig hygien. En annan svår komplikation är sackadiska ögonrörelser som begränsar patientens synfält och gör det svårt att t.ex. gå i trappor. I försök har möss och katter med NPC som behandlats med Zavesca haft en fördröjning av de neurologiska symtomen och en 25 % längre överlevnad än de som inte behandlats. Det är dock svårt att få fram bra studier på människor då det t.ex. i USA endast finns 100 nu levande patienter med sjukdomen. Zavesca har ännu inte blivit godkänt för behandling av NPC, men kontrollerade försök pågår på flera platser i världen. Under våren 2006 godkändes 10 patienter med NPC i Frankrike för behandling med Zavesca under 6 månader. Studierna pågår fortfarande. I Portugal och Spanien har 12 patienter ingått i en kohortstudie. En tidig utvärdering som presenterades av professor Pineda från Barcelona visar att chitotriosidas även vid NPC är en bra markör för att följa behandlingsresultatet. För den juvenila formen av NPC behövs mer tid för att utvärdera behandlingen, men det verkar som Zavesca förlångsammar och kanske även stoppar upp progressen av sjukdomen. I så fall vore det önskvärt att kunna sätta in behandling när neurologiska symtom börjar misstänkas. Liknande resultat presenterades också av professor Patterson från New York. Han visade preliminära data från en studie som innefattar 29 NPC patienter > 12 år och 12 barn med NPC < 12 år som inkluderades senare i en liknande studie. Efter 12 månaders behandling visade den äldre gruppen på signifikanta förbättringar avseende sackadisk ögonrörelser. Även förbättringar av sväljsvårigheter och en förlångsammad progress av motorisk tillbakagång kunde ses. I Storbritannien finns åtminstone 70 patienter med NPC. Genom försök med Zavesca har några av dessa fått möjlighet till symtomatisk behandling. Jackie Imrie, specialistsjuksköterska som arbetar med patienter med NPC, berättade om den stora betydelsen av de förbättringar som kunde uppnås. Med förbättring eller utebliven försämring av de sackadiska ögonrörelserna kunde patienterna ha kvar förmågan att titta ner. Detta minskar antalet fall i trappor och andra problem med att snubbla. Ett barn hade alltid byxor med trasiga knän innan han började med Zavesca för tre år sedan. Ett annat stort problem är sväljsvårigheterna med risk att sätta i halsen som gör att patienterna inte gärna äter i offentliga miljöer. Epilepsi är vanligt och att patienterna fått färre anfall förbättrade livskvalitén Även andra viktiga parametrar som hörsel, kognitiv förmåga och sociala färdigheter berördes. Slutsatsen blir att Zavesca gynnsamt påverkar flera kliniskt viktiga symtom och ger en behandlingspotential till en tidigare icke behandlingsbar neurodegenerativ sjukdom. Zavesca Zavesca deriveras från naturliga produkter. Genom att det är en liten molekyl som kan passera blod-hjärnbarriären har den även potential att behandla sjukdomar i CNS. Zavesca har även visat lovande resultat med att kunna vara ett behandlingsalternativ vid flera individuellt olika sjukdomar. Med sin vattenlöslighet och enkla administrationsform per os finns fördelar jämfört med konkurrerande behandlingsalternativ. Medicinen metaboliseras inte heller i kroppen och kan med fördel användas i kombination med enzymterapi. Många frågor återstår dock vad gäller patologin och de bakomliggande mekanismerna till själva sjukdomen och symtomen vid de olika lysosomala inlagringssjukdomarna. Framtida landvinningar får visa vägen. Av Per Bergentz, leg läkare 13

14 F O k u s p å l y s o s o m a l a s j u k d o m a r Rapport från den 10:e internationella kongressen i Japan: Snabb utveckling av metoderna för biokemisk diagnostik och behandling av lysosomala inlagringssjukdomar. Kort rapport från 10th International Congress of Inborn Errors of Metabolism (ICIEM) i Makuhari och 6th Meeting of the International Society for Neonatal Screening (ISNS) i Awaji, Japan, september ICIEM-mötet i Makuhari varade i 3,5 dagar och handlade om medfödda ämnesomsättningssjukdomar i plenarföreläsningar, parallella workshops och posterpresentationer. Lysosomala sjukdomar hade stort utrymme i programmet. Terapeutiska framsteg för dessa allvarliga sjukdomar har stimulerat till utveckling av nya diagnostiska metoder, biomarkörer och program för klinisk uppföljning. Likaså för utvärdering av behandlingsresultat, forskning kring patogena mekanismer och utveckling av nya behandlingsstrategier. Under det efterföljande screeningmötet i Awaji presenterades metoder som kan lämpa sig för masscreening för lysosomala inlagringssjukdomar. Plenarföreläsningar YT Chen berättade om utvecklingen av rekombinant humant surt a-glukosidas för behandling av glykogenos typ II (Pompes sjukdom) som orsakas av defekt surt a-glukosidas i lysosomen. Sjukdomen finns i en svår form med debut neonatalt eller under de första levnadsmånaderna med uttalad muskelsvaghet och en hypertrof kardiomyopati. Sjukdomen finns även i lindrigare varianter med debut senare i barnaåren eller vuxen ålder med en progressiv muskelsvaghet vanligen utan hjärtengagement. Enzymterapi av Pompes sjukdom erbjuds nu i kliniska prövningar med noggrann uppföljning och utvärdering. Chen beskrev vidare behandlingsförsök med genterapi av glykogenos typ I med en adenoassocierad virusvektor (AAV) med promotorn för det felande enzymet glukos-6-fosfatas i en musmodell, såväl som en hundmodell för sjukdomen med lovande resultat. R Desnick gav en översikt över enzymterapi för lysosomala sjukdomar. Historiskt startade det med att Christian de Duve 1964 föreslog enzymterapi, eftersom lysosomala enzym kan tas upp från plasma. När mannos-6-fosfatreceptorn, som medierar import av enzym med mannos-6-fosfatgrupper, upptäcktes på 70-talet tog forskningen på området ett kliv framåt. På 90-talet började den framgångsrika behandlingen av Gaucher typ 1-sjukdomen med enzymterapi. Nu är enzymterapi godkänt för Gaucher typ 1, Fabrys sjukdom, mukoploysackariodos (MPS) typ I och VI. Prövningar pågår för typ II (Hunters sjukdom) och glykogenos typ II (Pompes sjukdom). Försök med enzymterapi för Niemann-Pick typ B ska nu börja. Enzymterapi har givit mycket lovande resultat men ett huvudproblem är att enzymet passerar blod-hjärnbarriären mycket dåligt om ens alls, vilket gör att denna terapi endast är framgångsrik för sjukdomar som inte engagerar CNS. J Hopwood presenterade sjukdomsgruppen mukopolysackaridoser med avseende på klinisk bild, diagnos, genotyp-fenotypsamband och terapi. Avsaknaden av effekt med enzymterapi på hjärnan har drivit fram forskning för alternativa behandlingsmetoder. Genterapi med virusassocierade vektorer prövas på en rad djurmodeller med mukopolysackaridossjukdomar. Stamcellstransplantation har visat god effekt på den mentala utvecklingen hos patienter med MPS I medan effekten av denna terapi är dålig för att bromsa progressen av skelettförändringarna vid sjukdomen. På djurmodeller testas en rad andra behandlingsstratregier. Chaperoner är molekyler som kan tillföras och aktivera defekt enzym genom att stabilisera enzymets tredimensionella struktur. Substrathämning innebär att man tillför en substans som hämmar syntesen av det ämne som inte kan brytas ned vid sjukdomen. Ytterligare en behandlingsprincip är s.k. stop codon read through, där man med molekylärbiologisk teknik kan åstadkomma syntes av en kortare variant av det aktuella lysosomala enzymproteinet med en kvarvarande aktivitet som är tillräcklig för att förebygga progress av sjukdomen. Tidig diagnos och tidigt insatt behandling samt gemensamma program för utvärdering av behandlingseffekter, såväl kliniskt som med hjälp av biomarkörer, är avgörande för att kunna finna de bästa behandlingstrategierna för patienter med lysosomala inlagringssjudomar. A Biffi presenterade lovande resultat med transplantation av genmodifierade hematopoetiska stamceller till möss med metakromatisk leukodystrofi en lysosomal inlagringssjukdom som drabbar huvudsakligen CNS. Diagnostik och screeningmetoder F Turecek respektive XK Zhang beskrev i olika föredrag en elegant vidareutveckling av enzymaktivitetsbestämning för flera lysosomala sjukdomar samtidigt, som startades av NA Chamoles. De tidigare använda flurescerande substratanalogerna har bytts ut mot de naturliga 14