Några acceleratorer med medicinska tillämpningar i Lund

Transkript

1 Några acceleratorer med medicinska tillämpningar i Lund MAX-lab: genererar synkrotronljus MAX IV: under uppbyggnad, ännu bättre ljuskälla! Kommande: ESS (European Spallation Source): genererar neutroner Mikrostråleacceleratorn på Fysicum: genererar protoner, deutroner eller alfapartiklar Acclerator-Mass-Spektrometri (AMS) på Geologen accelererar kolisotoper

2 MAX-lab på baksidan av M-huset Ett stort mikroskop som använder synkrotronljus för att undersöka material, se t ex de/1351. En linjäraccelerator accelererar elektroner till nära ljusets hastighet (upp till 400 MeV). Elektronerna leds inlagringsringen där man böjer deras bana med hjälp av magneter. Vid avböjningen avger elektronerna synkrotronljus som är ett mycket intensivt ljus över ett brett våglängdsintervall. Ljuset leds ut till forskningsstationerna genom olika strålrör där själva experimenten sker.

3 MAX IV byggs på Brunnshög Ljuskälla med högre energi (elektronenergi upp till 3400 MeV) och förbättrad prestanda än dagens MAX-lab: nya typer av experiment möjliggörs sson/maxlab_1_640.jpg

4 European Spallation Source Scandinavia (ESSS) - planerad granne till MAX IV ESSS är ett planerat gigantiskt mikroskop som använder neutroner för att studera olika material på atomnivå. Exempelvis kan man studera hur mediciner är uppbyggda och fungerar. Protoner accelereras till hög hastighet (nära ljushastigheten) i ett m långt rör Protonerna träffar ett mål-material (t e x kvicksilver eller bly) så att mål-materialet spjälkas i mindre beståndsdelar, bl a neutroner: spjälkningsprocessern kallas SPALLATION Neutronerna leds fram till experimentkammare där olika material undersöks genom att se hur neutronerna sprids alsakert/neutronforskning-webb.pdf Illustration: European Spallation Source ESS AB

5 European Spallation Source (ESSS) Gå in på ESSS hemsida: Läs mer om hur ESSS fungerar: Få svar på de frågor du har: Hur fungerar ESS? När ska det byggas? Hur kan man studera läkemedel med neutroner? Risker för människa och miljö?...?...? Illustration: European Spallation Source ESS AB

6 Mikrostråleacceleratorn på Fysikum Single ion hit facility undersöker effekten av låga stråldoser

7 Introduktion Strålning orsakar skador på människan Höga doser: Tjernobyl, överlevare efter atombomber linjär dos-respons LNT (linear, no threshold)- modellen Låga doser: bakgrundsstrålning etc. LNT-modellen giltig? Alternativ: linjär med tröskel, hormesis (låga doser skulle vara hälsosamma), låg-doshypersensitivitet Risk Låga stråldoser Extrapolering??? Kända data, LNT Höga stråldoser

8 Introduktion Mikrostråle, laddade partiklar: Enskilda celler, enstaka MeV joner Lateral upplösning några µm Träffa individuella celler, väldefinierad dos bystander effects icke-bestrålade celler Single Ion Hit Facility för cellbestrålning CELLION: Studies on cellular response to targeted single ions using nanotechnology,

9 Lund Ion Beam Analysis Facility 3 MV NEC Pelletron van de Graaff accelerator protoner, deutroner, alfapartiklar 2 strålrör makro, (mikro), nano

10 A Single Ion Hit Facility Deflecting/ analyzing magnet Charged particle microprobe Beam blanker Single hit detector Vacuum window (external beam) Cell dish other than standard Petri dish Object slits Aperture slits Quadrupole lenses High voltage beam blanker Cell chamber 6 maj 2011 Charlotta Nilsson, LTH

11 Björndjur? Tardigrad/trögkrypare/ björndjur 1 mm Lever överallt Tolerant: uttorkning låga/höga temperaturer vakuum/högt tryck joniserande strålning! 6 maj 2011 Charlotta Nilsson, LTH

12 Protonbestrålning av björndjur Richtersius coronifer Uttorkade djur Bestrålning med protonmikrostråle, 2.5 MeV I vakuum (lågt tryck ok) 6 maj 2011 Charlotta Nilsson, 3 MV LTH elektrostatisk accelerator Foto: R. Hoischen

13 Protonbestrålning av björndjur Korttidsöverlevnad: 4-48 timmar efter blötläggning Dos < Gy påverkar inte björndjur Dos Gy dödar björndjur LD50 = kgy (24 h) E.J.C. Nilsson et al., International Journal of Radiation Biology 86 (2010) maj 2011 Charlotta Nilsson, LTH

14 Acceleratormasspektrometern (AMS) för 14 C-mätningar på Geologen Åldersbestämningar med 14 C-metoden inom arkeologi och geologi Massor av andra tillämpningar, t ex: Biokinetikstudier av 14 C-märkta läkemedel i kliniskt bruk Läkemedelsutveckling med mikrodosering Bombpulsdatering av mänsklig vävnad för att: studera hur snabbt olika sjukdomar utvecklas studera naturlig cellomsättning i olika organ

15 14 C i kolcykeln och 14 C-datering Spallationsreaktioner mellan kosmisk strålning (t ex p, α-partiklar med hög energi) och atmosfärens beståndsdelar ger neutroner Neutroner i kärnreaktioner med atmosfäriskt kväve: 14 N(n,p) 14 C 14 C tas upp i CO 2 Nu levande kol (i växter och djur): 99% 12 C 1% 13 C % 14 C 14 C 14 N + β -strålning T 1/2 =5730 år 14 C halten ger åldern (upp till år gamla föremål kan dateras)

16 14 C-datering åldersbestämning av upp till år gamla föremål Willard F. Libby Nobelpriset i kemi 1960 för att ha utvecklat 14 C-metoden Mätte beta-sönderfall: Tidskrävande (mättid: dygn) Kräver stora prov (ca 1 g kol) Effektivare metod (utveckades på 1980-talet): Acceleratormasspektrometri (AMS) Räknar atomer Mäter isotopförhållanden 12 C/ 13 C/ 14 C Mättid: < 1h Provmängd: ner till 10 μg kol

17 Varför inte vanlig masspektrometri (MS)? Jonkälla producerar joner för provet Acceleration i vakuum BR=mv/q=(2mE) 1/2 /q Magnetfält Separerar olika jonslag Detektor mäter de olika massorna var för sig Funkar inte! 14 C-signalen drunknar i bakgrund av molekyler med samma massa (s k molekylisobarer, joner med M=14, t ex 13 CH)! Lösning: Acceleratormasspektrometri Bryter upp molekylisobarerna genom att kollidera jonerna vid hög energi med en sk strippergas, gör sedan MS för att ta bort uppbrutna molekyler

18 Förr: en AMS-maskin där Fysicums bibliotek är idag! Sent 1980-tal 2005 Pelletronen: En 3 MV elektrostatisk tandemaccelerator The Pelletron 14 C, 26 Al, 59 Ni

19 Acceleratormasspektrometri (AMS) in Lund 2004 pågående 250 kv Single Stage AMS (SSAMS) på Geologen Bara 14 C Mäter 14 C/ 13 C/ 12 C Mättider: ca 2-30 min/prov Detektionsgräns: <1 attomol (10 18 mol) 14 C Provstorlek: 10 µg - 1 mg stabilt C

20 SSAMS på Geologen Jonkälla med kolprov

21 Ar (eller He) gas-stripper Byter laddningstillstånd från negativ till positiv Bryter upp alla molekylisobarer (t ex 13 CH i 14 C-jonstrålen) Dipolmagnet, Väljer m. E/q 2 q=+1 Elektrostatisk analysator (ESA) Väljer E/q Faradaykoppar Mäter 12 C +, 13 C + Detektor Mäter 14 C kv acceleration Dipolmagnet, Switchar 12 C / 13 C / 14 C Väljer m. E/q 2 Elektrostatisk analysator (ESA) Väljer mellan de två jonkällorna Väljer E/q Jonkällor Producerar negativa joner (q=-1) från en av jonkällorna

22 AMS i biokinetiska studier av 14 C-märkta läkemedel i kliniskt bruk Oralt intag av 14 C- Andningsprov avslöjar olika sjukdomstillstånd märkt läkemedl (e.g. 14 C-urea för diagnos av infektion av Helicobacter Pylori som kan orsaka t ex magsår) Utandad 14 CO 2 Mängden ger information om sjukdomstillståndet Stråldos till patienten från undersökningen? 14 C-märkt läkemedel absorberas och metaboliseras (t ex Helicobacter Pylori producerar 14 CO 2 och NH 3 från 14 C-urea)

23 AMS i biokinetiska studier av 14 C-märkta läkemedel i kliniskt bruk: till doskatalogen Compound Investigates Effective dose for an investigation* 14 C-triolein Malabsorption of fat in the small intestine 14 C-urea Diagnosis of Helicobacter pylori infection 0.02 msv (0.28 msv/mbq) Adults: msv (0.04 msv/mbq) Children (3-14 y): msv ( msv/mbq) Reference M Gunnarsson, et al. Nucl Instr Meth B172 (2000) M Gunnarsson, et al. Appl Rad Iso 58:4 (2003) S Leide-Svegborn, et al. Eur J Nucl Med 26:6 (1999) M Gunnarsson,et al. British J Radiology 75 (2002) C-xylos Abnormal bacterial intestinal flora 14 C-glycocholic acid Abnormal bacterial overgrowth in the small intestine msv (0.1 msv/mbq) 0.08 msv (0.41 msv/mbq) M Gunnarsson, et al. Cancer Bioth & Radioph 22 (2007) * From M Gunnarsson: Biokinetics and radiation dosimetry of 14 C-labelled triolein, urea, glycocholoic acid and xylose in man. PhD thesis, Department of Radiation Physics, Malmö, Lund University, Malmö 2002.

24 Example: Fettmalabsorptionstest med 14 C-märkt triolein Omsättningen av 74 kbq oralt administerat 14 C-triolein följdes genom analys av Utandad CO 2 Fett- och muskelbiopsier Benbiopsier Hår Urin Feces Även efter 4.5 år fanns en liten andel av administrerad aktivitet kvar i fettdepåerna!

25 AMS i läkemedelsutveckling

26 Problem med dagens läkemedelsutveckling Djurförsök förutspår inte alltid hur ett läkemedel uppträder i människa Bara 1 av 5 läkemedel som går till kliniska test når marknaden Risk att läkemedel som skulle kunnat fungera på människa väljs bort under djurförsök Kräver att stora mängder av läkemedelskandidaten framställs stor användning av försöksdjur Dyrt och tidskrävande! Negativt för konsumenterna VILL GÖRA TIDIGA FÖRSÖK PÅ MÄNNISKA! Liten ofarlig dos till människa (<1% av farmakologisk dos,<100 μg) Minskat antal djurförsök (toxikologiska test)

27 Mikrodoseringsmetoder Accelerator-Mass-Spektrometri (AMS) Ytterst hög känslighet Kräver små mängder märkt ämne (vanligtvis 14 C, β - ). Ger klassiska ADME/PK data Obetydligt radioaktiv exponering Positron-Emissions-Tomografi (PET) Ytterst hög känslighet Kräver märkt ämne (vanligtvis 11 C, β + ) Avbildningsteknik Radioaktiv exponering kan vara problem LC-MS/MS Ibland möjligt om tillräckligt hög känslighet Ger klassiska PK-data

28 Flödesschema mikrodosering med AMS Framställ ca 5 g läkemedel FDA Single dose 14 day study in rat with histopathology 3 male, 3 female, oral exposure 100-fold safety factor EMEA Somewhat extened compared to FDA Preklinisk toxikologi Framställ 14 C- märkt läkemedel Fas 0 (mikrodos) på människa PK och ADME beslut AMSmätning I vissa fall kromatografisk separation

29 AMS i andra medicinska sammanhang...

30 14 C i atmosfärsik CO 2 fram till idag C ( ) Något drastiskt hände på 1900-talet! Neutroner från kärnvapentest i kärnreaktioner med atmosfäriskt kväve: 14 N(n,p) 14 C 0 14 C tas upp i CO CO 2 tas upp i allt levande material Calendar year

31 14 C bombpulsdatering 14 C och andra radioaktiva ämnen spreds i atmosfären Fraction Modern F 14 C 2,0 1,8 1,6 1,4 1,2 14 CO 2 i atmosfären minskar pga upptag i hav och levande material 1, Calendar year Bombpulsen kan användas för att bestämna när organiskt material bildades från 1960-talet och framåt! Retrospecive cell dating in the brain Spalding et al, 2005 Growth rate of gallstones Druffel & Mok, 1983 Carbon turnover in the human eye lens crystallines Lynnerup et al, 2008 Age of senile plaques in Alzheimer s disease Lovell et al, 2002 Dynamics of fat cell turnover Spalding et al, 2008

32 Mean biological age: 5-15 years Bombpulsdatering av blodproppar

33 Förväntade kunskaper 1. Vad genererar MAX-lab och vad används det till? 2. Hur är ESS tänkt att fungera? Vad kommer det att användas till? 3. Vad gör man vid Single Ion Hit Facility vid Mikroaceleratorn på Fysicum? 4. Varför kan man inte mäta 14 C med en vanlig masspektrometer? Hur löser AMS detta problem? 5. Vad används 14 C-AMS till? 6. Vad är bombpulsdatering med 14 C och vad kan man använda det till?