BILAGA I PRODUKTRESUMÉ

Transkript

1 BILAGA I PRODUKTRESUMÉ 1

2 1. LÄKEMEDLETS NAMN Lucentis 10 mg/ml injektionsvätska, lösning 2. KVALITATIV OCH KVANTITATIV SAMMANSÄTTNING En ml innehåller 10 mg ranibizumab. Varje injektionsflaska innehåller 3,0 mg ranibizumab i 0,3 ml lösning. Ranibizumab är ett humaniserat monoklonalt antikroppsfragment som framställs i Escherichia coli-celler med rekombinant DNA-teknik. För fullständig förteckning över hjälpämnen, se avsnitt LÄKEMEDELSFORM Injektionsvätska, lösning Steril, klar, färglös till svagt gul vattenlösning. 4. KLINISKA UPPGIFTER 4.1 Terapeutiska indikationer Lucentis är indicerat för behandling av neovaskulär (våt) åldersrelaterad makuladegeneration (AMD) (se avsnitt 5.1). 4.2 Dosering och administreringssätt Injektionsflaska för engångsbruk, endast avsedd för intravitreal användning. Lucentis skall administreras av en utbildad oftalmolog med erfarenhet av intravitreala injektioner. Rekommenderad dos av Lucentis är 0,5 mg (0,05 ml). Behandlingen med Lucentis påbörjas med en inledande fas med en injektion per månad under tre månader i rad, följt av en underhållsfas i vilken patienternas synskärpa bör kontrolleras en gång i månaden. Om patientens synskärpa försämras med mer än 5 bokstäver (en rad på en ETDRS-tavla eller motsvarande på en Snellen-tavla), skall Lucentis ges. Intervallet mellan två doser skall inte vara kortare än 1 månad. I likhet med alla läkemedel för parenteral användning skall Lucentis okulärbesiktigas beträffande partiklar och missfärgning före administrering. Före behandlingen skall patienten instrueras att själv administrera antimikrobiella droppar (fyra gånger dagligen i 3 dagar före och efter varje injektion). Injektionsproceduren skall utföras under aseptiska förhållanden, vilket innefattar användning av kirurgisk handdesinfektion, sterila handskar, en steril duk och ett sterilt spekulum (eller motsvarande) samt tillgång till steril paracentes (vid behov). Patientens anamnes beträffande överkänslighetsreaktioner skall utvärderas noga innan den intravitreala proceduren utförs (se avsnitt 4.4). Huden runt ögat samt ögonlocket och ögats yta skall desinfekteras och adekvat anestetikum och en lokal bredspektrummikrobicid skall administreras före injektionen. Före uppdragning skall utsidan på injektionsflaskans gummipropp desinfekteras. En 5 µm-filternål skall monteras på en 1 ml-spruta. Hela innehållet i injektionsflaskan med Lucentis skall dras upp ur flaskan, med 2

3 flaskan i en upprätt position. Filternålen skall kastas efter uppdragning av injektionsflaskans innehåll och skall inte användas för den intravitreala injektionen. Därefter skall filternålen ersättas med en steril nål för den intravitreala injektionen. Innehållet skall sprutas ut tills kolvens spets är i linje med strecket som markerar 0,05 ml på sprutan. Injektionsnålen skall stickas in 3,5-4,0 mm posteriort om limbus in i glaskroppsrummet med riktning mot ögonglobens centrum. Undvik att rikta nålen längs den horisontella meridianen. Därefter injiceras injektionsvolymen på 0,05 ml. Ett annat skleralt injektionsställe skall användas vid påföljande injektioner. Ytterligare information om särskilda patientgrupper Nedsatt leverfunktion Lucentis har inte undersökts hos patienter med nedsatt leverfunktion. Det behövs dock inte något särskilt hänsynstagande i denna patientgrupp. Nedsatt njurfunktion Det behövs ingen dosjustering till patienter med nedsatt njurfunktion (se avsnitt 5.2). Barn och ungdomar Lucentis rekommenderas inte till barn och ungdomar beroende på brist på data avseende säkerhet och effekt i dessa grupper. Äldre Det krävs ingen dosjustering till äldre personer. Etnisk tillhörighet Det finns endast begränsad erfarenhet av att behandla andra grupper än kaukasier. 4.3 Kontraindikationer Överkänslighet mot den aktiva substansen eller mot något hjälpämne. Patienter med aktiva eller misstänkta infektioner i eller runt ögat. Patienter med aktiv svår intraokulär inflammation. 4.4 Varningar och försiktighet Behandling med Lucentis är endast avsedd att ske via intravitreal injektion. Intravitreala injektioner, däribland injektioner med Lucentis, har förknippats med endoftalmit, intraokulär inflammation, regmatogen näthinneavlossning, näthinneruptur och iatrogen traumatisk katarakt (se avsnitt 4.8). Använd alltid korrekta aseptiska injektionsmetoder då Lucentis administreras. Dessutom skall patienter kontrolleras under veckan efter injektionen för att möjliggöra tidig behandling om en infektion uppkommer. Patienter skall instrueras att omedelbart rapportera alla symtom som tyder på endoftalmit eller någon av ovannämnda händelser. Ökning av det intraokulära trycket har observerats inom 60 minuter efter injektion med Lucentis (se avsnitt 4.8). Både det intraokulära trycket och perfusionen i synnervshuvudet måste därför kontrolleras och hanteras på lämpligt sätt. Säkerheten och effekten av att behandla båda ögonen samtidigt med Lucentis har inte undersökts. Om bilateral behandling utförs samtidigt kan det leda till en ökad systemisk exponering vilket skulle kunna öka risken för systemiska biverkningar. I likhet med alla terapeutiska proteiner finns en risk för immunogenitet med Lucentis. Patienter skall instrueras att rapportera om en intraokulär inflammation förvärras, vilket kan vara ett kliniskt tecken på 3

4 antikroppsbildning inne i ögat. Lucentis har inte studerats på patienter som tidigare fått intravitreala injektioner. Lucentis skall inte administreras samtidigt med andra anti-vegf-medel (systemiska eller okulära). Låt bli att dosera och avstå från att återuppta behandlingen tidigare än nästa planerade behandling om något av följande inträffar: en minskning av synskärpan med bästa korrektion (BCVA) med 30 bokstäver jämfört med den senaste bedömningen av synskärpan; ett intraokulärt tryck på 30 mmhg; en bristning i retina; en subretinal blödning som innefattar foveas centrum, eller om blödningens storlek är 50 % av det totala lesionsområdet; utförd eller planerad intraokulär operation inom de föregående eller kommande 28 dagarna. Avbryt behandlingen på patienter med regmatogen näthinneavlossning eller makulahål i stadium 3 eller Interaktioner med andra läkemedel och övriga interaktioner Inga formella interaktionsstudier har utförts. Avseende adjuvant användning av fotodynamisk terapi (PDT) med verteporfin och Lucentis, se avsnitt Graviditet och amning Graviditet Data från behandling av gravida kvinnor med ranibizumab saknas. Djurstudier saknas. Den systemiska exponeringen för ranibizumab förväntas vara mycket låg efter okulär administrering, men på grund av dess verkningsmekanism måste ranibizumab betraktas som potentiellt teratogent och embryo-/fetotoxiskt. Därför skall ranibizumab inte användas under graviditet om inte den förväntade nyttan uppväger den potentiella risken för fostret. Kvinnor i fertil ålder Kvinnor i fertil ålder skall använda effektiva preventivmedel under behandling. Amning Det är okänt om Lucentis utsöndras i modersmjölk. Amning rekommenderas inte under användningen av Lucentis. 4.7 Effekter på förmågan att framföra fordon och använda maskiner Behandlingsproceduren med Lucentis kan orsaka temporära synstörningar, vilka kan påverka förmågan att framföra fordon eller använda maskiner (se avsnitt 4.8). Patienter som får dessa biverkningar får inte framföra fordon eller använda maskiner förrän de temporära synstörningarna upphört. 4.8 Biverkningar Totalt patienter rekryterades till tre fas III-studier. Totalt 859 patienter exponerades i minst 12 månader och 452 exponerades i 24 månader för Lucentis. Under det första behandlingsåret administrerades Lucentis-injektioner och mer än injektioner när det andra året av studien FVF2598g (MARINA) inkluderades. Totalt 440 patienter behandlades med den rekommenderade dosen på 0,5 mg. Allvarliga biverkningar relaterade till injektionsproceduren uppkom i <0,1 % av de intravitreala injektionerna och innefattade endoftalmit, regmatogen näthinneavlossning, näthinneruptur och iatrogen traumatisk katarakt (se avsnitt 4.4). 4

5 Övriga allvarliga okulära händelser som observerades bland Lucentis-behandlade patienter och uppkom hos <1 % av patienterna innefattade intraokulär inflammation och förhöjt intraokulärt tryck (se avsnitt 4.4). De biverkningar som anges nedan uppkom med en högre frekvens (minst 3 procentenheter) hos patienter som behandlades med Lucentis 0,5 mg än hos de som fick kontrollbehandling (simulerad injektion eller PDT med verteporfin) i de tre kontrollerade fas III-studierna FVF2598g (MARINA), FVF2587g (ANCHOR) och FVF3192g (PIER). Dessa betraktades därför som potentiella läkemedelsbiverkningar (ADR). Säkerhetsdata som beskrivs nedan innefattar även samtliga oönskade händelser som misstänks vara åtminstone potentiellt relaterade till injektionsproceduren eller läkemedlet hos de 440 patienterna i de kombinerade 0,5 mgbehandlingsgrupperna. Biverkningarna är angivna enligt klassificering av organsystem och frekvens enligt följande konvention: mycket vanlig ( 1/10), vanlig ( 1/100, <1/10), mindre vanlig ( 1/1 000, <1/100), sällsynt ( 1/10 000, <1/1 000), mycket sällsynt (<1/10 000), okänt (kan ej beräknas från tillgängliga data). Biverkningarna presenteras inom varje frekvensområde efter fallande allvarlighetsgrad. Hjärtat Mindre vanlig Förmaksflimmer Centrala och perifera nervsystemet Mycket vanlig Huvudvärk Ögon Mycket vanlig Vanlig Mindre vanlig Konjunktival blödning, ögonsmärta, prickar/fläckar i synfältet, retinal blödning, förhöjt intraokulärt tryck, glaskroppsavlossning, intraokulär inflammation, ögonirritation, katarakt, främmandekroppskänsla i ögonen, synstörning, blefarit, subretinal fibros, okulär hyperemi, synskärpan grumlad/försämrad, ögontorrhet, vitrit. Obehag i ögat, konjunktival hyperemi, grumling av bakre kapsel, retinala exsudat, reaktioner på injektionsstället, ökad tårbildning, ögonklåda, konjunktivit, makulopati, avlossning av retinalt pigmentepitel Retinal degeneration, irit, iridocyklit, punktkeratit, keratopati, dellen, korneala ärr, retinal störning, vitreal störning, fotofobi, nukleär katarakt, ljusväg och inflammatoriska celler (flare) i främre kammaren, kornealt skrapsår, trångvinkelglaukom, blödning i glaskroppen, uveit, endoftalmit, näthinneavlossning, näthinneruptur, blödning i ögat, ödem i ögonlocket, irritation i ögonlocket, blindhet, ödem i kornea, hypopyon Andningsvägar, bröstkorg och mediastinum Mindre vanlig Hosta, andtäppa, ökad sekretion i övre luftvägar Magtarmkanalen Vanlig Hud och subkutan vävnad Mindre vanlig Illamående Likenoid keratos Muskuloskeletala systemet och bindväv Vanlig Artralgi, ryggsmärta Infektioner och infestationer Vanlig Blodkärl Mycket vanlig Bronkit, anemi Hypertoni/förhöjt blodtryck 5

6 Arteriella tromboembolihändelser, enligt definitionen från Antiplatelet Trialists Collaboration, inklusive vaskulära dödsfall, icke-fatala hjärtinfarkter, icke-fatala blodproppar i hjärnan och icke-fatala hjärnblödningar, har kopplats till den systemiska tillgängligheten för höggradigt potenta VEGF (vascular endothelial growth factor)-hämmare. När förstaårsdata från samtliga tre fas III-studier (MARINA, ANCHOR och PIER) kombinerades var den totala incidensen för arteriella tromboembolihändelser högre för patienter som behandlades med Lucentis 0,5 mg (2,5 %) jämfört med kontrollarmen (1,1 %). Under det andra året i MARINA-studien var dock frekvensen för arteriella tromboembolihändelser liknande hos patienter som behandlades med Lucentis 0,5 mg (2,6 %) jämfört med patienter i kontrollarmen (3,2 %). 4.9 Överdosering Eftersom Lucentis administreras av utbildade oftalmologer med erfarenhet av intravitreala injektioner är risken för en överdos mycket liten. Endast två fall av oavsiktlig överdos har rapporterats från de kliniska studierna. En patient fick 1,2 mg Lucentis istället för den randomiserade dosen (0,3 mg) medan den andra patienten behandlades med 2,0 mg istället för 0,5 mg. Inga oönskade händelser associerades med dessa överdoser utom lindriga och övergående höjningar av det intraokulära trycket. Om en överdos skulle inträffa skall det intraokulära trycket kontrolleras och behandlas om den behandlande läkaren bedömer att det är nödvändigt. 5. FARMAKOLOGISKA EGENSKAPER 5.1 Farmakodynamiska egenskaper Farmakoterapeutisk grupp: Övriga ögonläkemedel, ATC-kod: S01LA04 Ranibizumab är ett humaniserat rekombinant monoklonalt antikroppsfragment som är riktat mot human vaskulär endotelial tillväxtfaktor A (VEGF-A). Det binds med hög affinitet till VEGF-A-isoformerna (t.ex. VEGF 110, VEGF 121 och VEGF 165 ) och förhindrar därigenom att VEGF-A binds till dess receptorer VEGFR-1 och VEGFR-2. Bindning av VEGF-A till dess receptorer leder till proliferation av endotelceller och neovaskularisering, såväl som vaskulärt läckage, av vilka samtliga anses bidra till progressionen av den neovaskulära formen av åldersrelaterad makuladegeneration. Den kliniska säkerheten och effekten av Lucentis har bedömts i tre randomiserade, dubbelmaskerade, simulerad injektion- eller aktivt kontrollerade studier hos patienter med neovaskulär AMD. Totalt rekryterades patienter (879 aktiva och 444 kontroller) till dessa studier. I studie FVF2598g (MARINA) fick patienter med minimalt klassisk eller ockult, utan inslag av klassisk koroidal kärlnybildning (CNV), månadsvisa intravitreala injektioner av Lucentis 0,3 mg eller 0,5 mg eller simulerade injektioner. Totalt rekryterades 716 patienter till denna studie (simulerad injektion, 238; Lucentis 0,3 mg, 238; Lucentis 0,5 mg, 240). Det finns data till och med slutet av månad 24. I studie FVF2587g (ANCHOR) fick patienter med företrädesvis klassiska lesioner med CNV antingen: 1) månadvisa intravitreala injektioner av Lucentis 0,3 mg och simulerad injektion-pdt; 2) månadsvisa intravitreala injektioner av Lucentis 0,5 mg och simulerad injektion-pdt; eller 3) intravitreala simulerad injektioner och aktiv PDT med verteporfin. Simulerad injektion eller aktiv PDT med verteporfin gavs tillsammans med den inledande Lucentis-injektionen och var tredje månad därefter om fluoresceinangiografi visade persistent eller recidiverande vaskulärt läckage. Totalt rekryterades 423 patienter till denna studie (simulerad injektion, 143; Lucentis 0,3 mg, 140; Lucentis 0,5 mg, 140). Det finns data till och med slutet av månad 12. I båda studierna var det primära effektmåttet andelen patienter med upprätthållen syn, definierat som förlust av färre än 15 bokstäver i synskärpa efter 12 månader jämfört med baslinjen. Nästan alla patienter som behandlats med Lucentis (cirka 95 %) behöll synskärpan. Av patienterna som behandlats med Lucentis fick % en kliniskt signifikant synförbättring, definierad som en ökning av 15 eller fler bokstäver efter 12 månader. Lesionens storlek hade ingen signifikant påverkan på resultaten. Generellt sett fick patienter 6

7 med dålig synskärpa (<20/200) vid behandlingens debut nytta av behandlingen. Neovaskulär AMD som utvecklats till lesioner kännetecknade av subretinal fibros och framskriden geografisk atrofi reagerar dock sannolikt inte på Lucentis. Detaljerade resultat visas i nedanstående tabeller. Tabell 1 Resultat efter månad 12 och månad 24 i studie FVF2598g (MARINA) Resultatmått Månad Simulerad injektion (n=238) Lucentis 0,5 mg (n=240) Förlust av <15 bokstäver i Månad % 95 % synskärpa (%) a Månad % 90 % Ökning med 15 bokstäver i Månad 12 5 % 34 % synskärpa (%) a Månad 24 4 % 33 % Medelförändring av synskärpa Månad 12-10,5 (16,6) +7,2 (14,4) (bokstäver) (SD) a Månad 24-14,9 (18,7) +6,6 (16,5) a p<0,01 Tabell 2 Resultat efter månad 12 i studie FVF2587g (ANCHOR) Resultatmått PDT med verteporfin Lucentis 0,5 mg (n=140) (n=143) Förlust av <15 bokstäver i synskärpa (%) a 64 % 96 % Ökning med 15 bokstäver i synskärpa (%) a 6 % 40 % Medelförändring av synskärpa (bokstäver) -9,5 (16,4) +11,3 (14,6) (SD) a a p<0,01 7

8 Fig. 1 Medelförändring av synskärpan från baslinjen till månad 24 i studie FVF2598g (MARINA) och till månad 12 i studie FVF2587g (ANCHOR) Medelförändring av synskärpa ±SE Medelförändring av synskärpa ±SE (bokstäver) (bokstäve r) Studie FVF2598g Månad Studie FVF2587g Månad +11,3-9,5 +20,8 +6,6-14,9 +21,5 MARINA Lucentis 0,5 mg (n=240) Simulerad injektion (n=238) ANCHOR Lucentis 0,5 mg (n=139) Verteporfin PDT (n=143) Patienter i gruppen som behandlats med Lucentis hade i genomsnitt minimal observerbar lesionstillväxt med CNV. Vid månad 12 var medelförändringen i det totala området för lesionen med CNV 0,1-0,3 DA för Lucentis jämfört med 2,3-2,6 DA för kontrollarmarna. Längre användning av Lucentis än 24 månader har inte undersökts. Studie FVF3192g (PIER) var en randomiserad, dubbelmaskerad, simulerad injektionskontrollerad, tvåårig studie som var designad för att bedöma säkerhet och effekt för Lucentis på patienter med neovaskulär AMD (79 % av patienterna hade minimal klassisk eller ockult AMD, 21 % hade en företrädesvis klassisk CNVkomponent). Data är tillgängliga till och med månad 12. Patienter fick Lucentis 0,3 mg eller 0,5 mg intravitreala injektioner eller simulerade injektioner en gång i månaden under 3 månader i följd, och därefter administrerades en dos var tredje månad. Totalt rekryterades 184 patienter till denna studie (Lucentis 0,3 mg, 8

9 60; Lucentis 0,5 mg, 61; simulerad injektion, 63); 171 (93 %) slutförde 12 månader av denna studie. Patienter som behandlats med Lucentis i PIER fick i medeltal 6 totala behandlingar av 6 möjliga från och med dag 0 till och med månad 12. I PIER var det primära effektmåttet genomsnittlig förändring i synskärpa efter 12 månader jämfört med baslinjen (se Figur 2). Efter en inledande genomsnittlig ökning av synskärpan (efter månatlig dosering) förlorade patienter som doserats en gång var tredje månad med Lucentis synskärpa och återgick till baslinjen efter månad 12. I PIER behöll nästan alla Lucentis-behandlade patienter (90 %) synskärpan efter månad 12. Fig. 2 Medelförändring av synskärpan från baslinjen till månad 12 i studie FVF3192g (PIER) Medelförändring av synskärpa ±SE (bokstäver) Studie FVF3192g Månad Lucentis 0,5 mg (n=61) Simulerad injektion (n=63) -0,2-16,3 +16,1 Preliminära data från en öppen studie (PROTECT), i vilken säkerheten utvärderades för administrering samma dag av PDT med verteporfin och Lucentis 0,5 mg, visar att incidensen för intraokulär inflammation efter den inledande kombinationsbehandlingen var låg (två av 32 patienter, 6,3 %). I både MARINA- och ANCHOR-studierna överfördes förbättringen av synskärpan som sågs med Lucentis 0,5 mg vid 12 månader till patientrapporterade vinster enligt mätning med de tre subskalorna i National Eye Institute Visual Function Questionnaire (VFQ-25) vilka var i förväg specificerade sekundära effektmått (aktiviteter som krävde närseende respektive avståndsseende, samt specifikt synberoende). Alla tre poängen förbättrades, i genomsnitt, hos Lucentis-behandlade patienter och försämrades i kontrollgruppen med simulerad behandling i MARINA. Vid PDT med verteporfin i ANCHOR förbättrades medelpoängen för aktiviteter som krävde närseende respektive avståndsseende i mindre utsträckning, medan specifikt synberoende ökade. Alla skillnader mellan Lucentis 0,5 mg och de två kontrollgrupperna var statistiskt signifikanta och kliniskt betydelsefulla med p-värden mellan 0,009 och <0,0001. I MARINA hade skillnaderna gentemot simulerad behandling ökat ytterligare vid 24 månader (p <0,0001 för alla tre subskalorna). 5.2 Farmakokinetiska egenskaper Efter månatlig intravitreal administrering av Lucentis till patienter med neovaskulär AMD, var serumkoncentrationerna av ranibizumab generellt låga, med maximinivåer (C max ) vanligtvis under den ranibizumab-koncentration som är nödvändig för att hämma den biologiska aktiviteten hos VEGF med 50 % (11-27 ng/ml, enligt bedömning i en in vitro-analys av cellproliferation). C max var dosproportionell över dosintervallet 0,05 till 1,0 mg/öga. Baserat på analys av populationsfarmakokinetik och elimineringen av ranibizumab från serum för patienter 9

10 som behandlats med 0,5 mg-dosen, så är den genomsnittliga vitreala halveringstiden för ranibizumab cirka 10 dagar. Vid månatlig intravitreal administrering av Lucentis 0,5 mg/öga predikteras att C max för ranibizumab i serum, uppnått cirka 1 dag efter dosering, generellt ska ligga mellan 0,79 och 2,90 ng/ml, och C min predikteras ligga generellt mellan 0,07 och 0,49 ng/ml. Ranibizumab-koncentrationer i serum förutsägs vara cirka gånger lägre än ranibizumab-koncentrationer i glaskroppen. Patienter med nedsatt njurfunktion: Formella studier för att bedöma farmakokinetiken för Lucentis hos patienter med nedsatt njurfunktion har inte utförts. Sextioåtta procent (136 av 200) av patienterna i en populationsfarmakokinetisk analys hade nedsatt njurfunktion (46,5 % lindrig [50-80 ml/min], 20 % måttlig [30-50 ml/min] och 1,5 % allvarlig [<30 ml/min]). Systemisk clearance var något lägre, men detta var inte kliniskt signifikant. Nedsatt leverfunktion: Formella studier för att bedöma farmakokinetiken för Lucentis hos patienter med nedsatt leverfunktion har inte utförts. 5.3 Prekliniska säkerhetsuppgifter Bilateral intravitreal administrering av ranibizumab till cynomolgus-apor med doser mellan 0,25 mg/öga och 2,0 mg/öga en gång varannan vecka i upp till 26 veckor ledde till dosberoende ögoneffekter. Intraokulärt skedde dosberoende ökningar av ljusväg och inflammatoriska celler (flare) i främre kammaren med en topp 2 dagar efter injektion. Allvarlighetsgraden i den inflammatoriska responsen minskade generellt sett vid påföljande injektioner eller under tillfrisknande. I det bakre segmentet uppkom vitreal cellinfiltration och grumlingar, vilket också verkade vara dosberoende och generellt sett kvarstod till slutet av behandlingsperioden. I 26-veckorsstudien förvärrades den vitreala inflammationen i takt med antalet injektioner. Belägg för reversibilitet observerades dock efter tillfrisknande. Karaktären och tidpunkten för inflammationen i det bakre segmentet tyder på en immunmedierad antikroppsrespons, som kan vara kliniskt irrelevant. Kataraktbildning observerades hos vissa djur efter en relativt lång period av intensiv inflammation, vilket tyder på att linsförändringarna var sekundära till allvarlig inflammation. En övergående ökning av det intraokulära trycket efter dosen observerades efter intravitreala injektioner, oavsett dos. Mikroskopiska ögonförändringar var relaterade till inflammation och indikerade inte degenerativa processer. Granulomatösa inflammatoriska förändringar noterades i synnervspapillen i vissa ögon. Dessa förändringar i det posteriora segmentet minskade, och gick i vissa fall tillbaka helt, under återhämtningsperioden. Efter intravitreal administrering kunde inga tecken på systemisk toxicitet upptäckas. Antikroppar mot ranibizumab återfanns i serum och glaskropp hos en delgrupp av de behandlade djuren. Karcinogenitets-, mutagenitets-, reproduktions- och utvecklingstoxicitetsdata saknas. 6. FARMACEUTISKA UPPGIFTER 6.1 Förteckning över hjälpämnen α,α-trehalosdihydrat Histidinhydroklorid, monohydrat Histidin Polysorbat 20 Vatten för injektionsvätskor 6.2 Inkompatibiliteter Då blandbarhetsstudier saknas får detta läkemedel inte blandas med andra läkemedel. 6.3 Hållbarhet 10

11 18 månader 6.4 Särskilda förvaringsanvisningar Förvaras i kylskåp (2 C 8 C). Får ej frysas. Förvara injektionsflaskan i ytterkartongen. Ljuskänsligt. 6.5 Förpackningstyp och innehåll 0,3 ml lösning i en injektionsflaska ( typ I-glas) med en propp (klorobutylgummi), med 1 filternål, 1 injektionsnål och 1 spruta (polypropen). Förpackningen innehåller en injektionsflaska. 6.6 Särskilda anvisningar för destruktion Injektionsflaskorna är endast avsedda för engångsbruk. Ej använt läkemedel och avfall skall kasseras enligt gällande anvisningar. 7. INNEHAVARE AV GODKÄNNANDE FÖR FÖRSÄLJNING Novartis Europharm Limited Wimblehurst Road Horsham West Sussex, RH12 5AB Storbritannien 8. NUMMER PÅ GODKÄNNANDE FÖR FÖRSÄLJNING EU/0/00/000/ DATUM FÖR FÖRSTA GODKÄNNANDE/FÖRNYAT GODKÄNNANDE 10. DATUM FÖR ÖVERSYN AV PRODUKTRESUMÉN 11

12 BILAGA II A. TILLVERKARE AV DEN AKTIVA SUBSTANSEN OCH INNEHAVARE AV TILLVERKNINGSTILLSTÅND SOM ANSVARAR FÖR FRISLÄPPANDE AV TILLVERKNINGSSATS B. VILLKOR FÖR GODKÄNNANDE FÖR FÖRSÄLJNING 12

13 A. TILLVERKARE AV DEN AKTIVA SUBSTANSEN AV BIOLOGISKT URSPRUNG OCH INNEHAVARE AV TILLVERKNINGSTILLSTÅND SOM ANSVARAR FÖR FRISLÄPPANDE AV TILLVERKNINGSSATS Namn och adress till tillverkare av aktiv substans av biologiskt ursprung Genentec, Inc. 1 DNA Way South San Francisco, CA USA Namn och adress till tillverkare som ansvarar för frisläppande av tillverkningssats Novartis Pharma S.A.S. Centre de Biotechnologie 8, rue de l industrie F Huningue Frankrike B. VILLKOR FÖR GODKÄNNANDE FÖR FÖRSÄLJNING VILLKOR ELLER BEGRÄNSNINGAR AVSEENDE FÖRORDNANDE OCH ANVÄNDNING SOM ÅLAGTS INNEHAVAREN AV GODKÄNNANDET FÖR FÖRSÄLJNING Receptbelagt läkemedel. (Se Bilaga 1: Produktresumé, avsnitt 4.2) VILLKOR ELLER BEGRÄNSNINGAR AVSEENDE EN SÄKER OCH EFFEKTIV ANVÄNDNING AV LÄKEMEDLET Innehavare av marknadsföringstillstånd skall vid marknadsföring försäkra sig om att alla tänkta förskrivare/användare av Lucentis har utbildningsmaterial för läkare som innehåller följande: Information till läkare Video om intravitreal injektionsprocedur Pictogram över intravitreal injektionsprocedur Patientinformationspaket Informationen till läkare skall huvudsakligen innehålla följande: Produktresumé Sterila tekniker, inklusive periokular och okular desinfektion för att minimera infektionsrisken. Antibiotikaanvändning Användning av povidonjodid eller liknande Intravitreala injektionstekniker Viktiga tecken och symptom av IVT injektionsrelaterade biverkningar Administrering av IVT-injektionsrelaterade biverkningar Patientinformationspaket bör tillhandahållas både i form av en patientinformationsfolder och en CD-skiva som huvudsakligen innehåller följande: Bipacksedel Hur förbereda sig inför Lucentisbehandlingen Vad sker efter Lucentisbehandlingen Viktiga tecken och symptom på allvarliga biverkningar När skall man omgående söka hjälp av den behandlande läkaren Innehavare av marknadsföringstillstånd måste genomföra denna utbildningsplan nationellt innan marknadsföring och som överenskommits med berörda myndigheter i medlemsländerna. 13

14 ÖVRIGA VILLKOR Innehavare av marknadsföringstillstånd skall försäkra sig om systemet för inrapportering av biverkningar finns och fungerar innan produkten lanseras. Innehavare av marknadsföringstillstånd skall utföra de studier och vidta ytterligare säkerhetsåtgärder som finns detaljerat beskrivna i farmakovigilansplanen. En uppdaterad riskhanteringsplan skall tillhandahållas enligt CHMPs riktlinjer om riskhanteringssystem för läkemedel för humant bruk. Varje uppdatering skall innehålla detaljer om implementering och effektivitet av riskminimeringsaktiviteter i varje medlemsstat. 14

15 BILAGA III MÄRKNING OCH BIPACKSEDEL 15

16 A. MÄRKNING 16

17 UPPGIFTER SOM SKALL FINNAS PÅ YTTRE FÖRPACKNINGEN KARTONG 1. LÄKEMEDLETS NAMN Lucentis 10 mg/ml injektionsvätska, lösning Ranibizumab 2. DEKLARATION AV AKTIV(A) SUBSTANS(ER) En ml innehåller 10 mg ranibizumab. En injektionsflaska innehåller 3 mg ranibizumab. 3. FÖRTECKNING ÖVER HJÄLPÄMNEN Innehåller också α,α-trehalosdihydrat; histidinhydroklorid, monohydrat; histidin; polysorbat 20; vatten för injektionsvätskor. 4. LÄKEMEDELSFORM OCH FÖRPACKNINGSSTORLEK 1 injektionsflaska à 0,3 ml injektionsvätska, lösning 5. ADMINISTRERINGSSÄTT OCH ADMINISTRERINGSVÄG Intravitreal användning. Injektionsflaskan är endast för engångsbruk. Läs bipacksedeln före användning. 6. SÄRSKILD VARNING OM ATT LÄKEMEDLET MÅSTE FÖRVARAS UTOM SYN- OCH RÄCKHÅLL FÖR BARN Förvaras utom syn- och räckhåll för barn. 7. ÖVRIGA SÄRSKILDA VARNINGAR OM SÅ ÄR NÖDVÄNDIGT 8. UTGÅNGSDATUM EXP 9. SÄRSKILDA FÖRVARINGSANVISNINGAR Förvaras i kylskåp. Får ej frysas. Förvara injektionsflaskan i ytterkartongen. Ljuskänsligt. 17

18 10. SÄRSKILDA FÖRSIKTIGHETSÅTGÄRDER FÖR DESTRUKTION AV EJ ANVÄNT LÄKEMEDEL OCH AVFALL I FÖREKOMMANDE FALL 11. INNEHAVARE AV GODKÄNNANDE FÖR FÖRSÄLJNING (NAMN OCH ADRESS) Novartis Europharm Limited Wimblehurst Road Horsham West Sussex, RH12 5AB Storbritannien 12. NUMMER PÅ GODKÄNNANDE FÖR FÖRSÄLJNING EU/0/00/000/ BATCHNUMMER Lot 14. ALLMÄN KLASSIFICERING FÖR FÖRSKRIVNING Receptbelagt läkemedel. 15. BRUKSANVISNING 16. INFORMATION I BLINDSKRIFT Braille krävs ej. 18

19 UPPGIFTER SOM SKALL FINNAS PÅ SMÅ INRE LÄKEMEDELSFÖRPACKNINGAR INJEKTIONSFLASKANS ETIKETT 1. LÄKEMEDLETS NAMN OCH ADMINISTRERINGSVÄG Lucentis 10 mg/ml injektionsvätska, lösning Ranibizumab Intravitreal användning 2. ADMINISTRERINGSSÄTT Läs bipacksedeln före användning. 3. UTGÅNGSDATUM EXP 4. BATCHNUMMER Lot 5. MÄNGD UTTRYCKT I VIKT, VOLYM ELLER PER ENHET 1 injektionsflaska = 3,0 mg ranibizumab. 6. ÖVRIGT 19

20 B. BIPACKSEDEL 20

21 BIPACKSEDEL: INFORMATION TILL ANVÄNDAREN Lucentis 10 mg/ml injektionsvätska, lösning Ranibizumab Läs noga igenom denna bipacksedel innan du får detta läkemedel. - Spara denna bipacksedel, du kan behöva läsa den igen. - Om du har ytterligare frågor vänd dig till läkare. - Detta läkemedel har ordinerats åt dig. Ge det inte till andra. Det kan skada dem, även om de uppvisar symtom som liknar dina. - Om några biverkningar blir värre eller om du märker några biverkningar som inte nämns i denna information, kontakta läkare. I denna bipacksedel finner du information om: 1. Vad Lucentis är och vad det används för 2. Innan du tar Lucentis 3. Hur du tar Lucentis 4. Eventuella biverkningar 5. Hur Lucentis ska förvaras 6. Övriga upplysningar 1. VAD LUCENTIS ÄR OCH VAD DET ANVÄNDS FÖR Lucentis ges som en injektion i ögat av din ögonläkare under lokalbedövning. Det används för att behandla skador på näthinnan (den ljuskänsliga bakre delen av ögat) när denna skada orsakas av att onormala blodkärl växer och läcker in i ögat. Detta händer vid sådana sjukdomar som åldersrelaterad makuladegeneration (AMD). Lucentis kan hjälpa till att förbättra den skadade synen eller förhindra att den försämras. Det aktiva innehållsämnet i Lucentis är ranibizumab. Ranibizumab hjälper till att stoppa tillväxten och läckaget av nya blodkärl i ögat, onormala processer som bidrar till försämring av AMD. 2. INNAN DU TAR LUCENTIS Du får inte behandlas med Lucentis - om du är allergisk (överkänslig) mot ranibizumab eller något av övriga innehållsämnen i Lucentis som anges i slutet av denna information (se avsnitt 6). - om du har en infektion i eller runt ögat. - om du har smärta eller rodnad (allvarlig inflammation) i ögat. Var särskilt försiktig med Lucentis - Lucentis ges som en injektion i ögat. Ibland kan det uppkomma en infektion i ögats inre del, smärta eller rodnad (inflammation), avlossning eller bristning av skiktet i ögats bakre del (näthinneavlossning eller -ruptur), eller grumling av linsen (grå starr) efter behandling med Lucentis. Det är viktigt att identifiera och behandla en sådan infektion eller näthinneavlossning snarast möjligt. Tala omedelbart om för din läkare om du får sådana tecken som ögonsmärta eller ökat obehag, förvärrad rodnad i ögat, dimmig eller försämrad syn, ökat antal små partiklar i synfältet eller ökad ljuskänslighet. - Hos vissa patienter kan trycket i ögat öka under en kort tid direkt efter injektionen. Det är inte säkert att du märker detta, därför kan läkaren kontrollera detta efter varje injektion. Barn och ungdomar (under 18 år) Användning av Lucentis till barn och ungdomar har inte studerats och kan därför inte rekommenderas. Användning av andra läkemedel 21

22 Tala om för läkare om du tar eller nyligen har tagit andra läkemedel, även receptfria sådana. Graviditet och amning - Det finns ingen erfarenhet av att använda Lucentis till gravida kvinnor; därför är riskerna okända. Om du är gravid eller planerar att bli gravid bör du diskutera detta med läkaren före behandling med Lucentis. - Lucentis rekommenderas inte under amning eftersom det är okänt om Lucentis utsöndras i bröstmjölk. Rådfråga läkare eller apotekspersonal innan du behandlas med Lucentis. Körförmåga och användning av maskiner Efter behandling med Lucentis kan du tillfälligt se suddigt. Om detta händer ska du inte köra bil eller använda maskiner förrän suddigheten försvunnit. 3. HUR DU TAR LUCENTIS Alla Lucentis-injektioner ges av din läkare. Lucentis ges som en enstaka injektion i ögat. Injektionen ges en gång i månaden under de första 3 månaderna. Därefter kontrollerar läkaren din syn varje månad. Om ditt tillstånd förvärras injicerar läkaren återigen Lucentis i det påverkade ögat. Intervallet mellan två doser skall inte vara kortare än 1 månad. Före injektionen använder läkaren antibiotika i form av ögondroppar och tvättar ögat noga för att förhindra infektion. Läkaren ger även lokalbedövning för att minska eller förhindra smärta som du kan få av injektionen. Före och efter varje injektion kommer läkaren att be dig att använda antibiotika i form av ögondroppar fyra gånger per dag i 3 dagar före och efter varje injektion för att förhindra en eventuell ögoninfektion. Äldre personer (65 år och äldre) Lucentis kan användas till personer som är 65 år och äldre utan dosjustering. Om man missar att ge dig en dos av Lucentis Kontakta läkaren eller sjukhuset snarast möjligt för att boka om ditt besök. Innan behandlingen med Lucentis stoppas Om du överväger att stoppa behandlingen med Lucentis bör du gå på nästa återbesök och diskutera detta med läkaren. Läkaren informerar dig och bestämmer hur länge du skall behandlas med Lucentis. Om du har ytterligare frågor om detta läkemedel, kontakta läkare. 4. EVENTUELLA BIVERKNINGAR Liksom alla läkemedel kan Lucentis orsaka biverkningar men alla användare behöver inte få dem. Oroa dig inte för den här listan med eventuella biverkningar. Du behöver inte få någon av dem. I samband med administreringen av Lucentis kan det uppkomma vissa biverkningar, företrädesvis i ögat och på grund av injektionsproceduren. Ibland kan det uppkomma en infektion i ögats inre del, avlossning eller bristning av skiktet i ögats bakre del (näthinneavlossning eller -ruptur), eller grumling av linsen (grå starr) under de två veckorna efter behandling med Lucentis. Övriga biverkningar kan innefatta smärta eller rodnad (inflammation) och ökat tryck i ögat. Symtomen du kan få beskrivs i avsnitt 2 i denna information ( Var särskilt försiktig med Lucentis ). Läs avsnitt 2. Där står vad du ska göra om du får något av dessa symtom. Mycket vanliga biverkningar (Dessa kan påverka 10 eller fler av 100 patienter) De vanligaste biverkningarna i ögat som rapporterats som möjligtvis orsakade av läkemedlet eller av injektionsproceduren innefattar: blodsprängt öga (blödning i bindhinnan), ögonsmärta, små partiklar eller 22

23 prickar/fläckar i synfältet, blödning i ögats bakre del (näthinneblödning), förhöjt tryck i ögat, förskjutning av den geléliknande delen i ögat (glaskroppsavlossning), inflammation i ögat, ögonirritation, grumling av linsen (grå starr), en känsla av att ha något i ögat, synstörning, inflammation eller infektion i ögonlockskanten (blefarit), bildning av fibrös vävnad under näthinnan (subretinal fibros), rodnad i ögat, suddig syn eller minskad synskärpa, torrhet i ögat, inflammation i den geléliknande delen inne i ögat (glaskroppsinflammation). De vanligaste biverkningarna som inte har med synen att göra men som rapporterats eventuellt ha orsakats av läkemedlet eller av injektionsproceduren innefattar: huvudvärk, förhöjt blodtryck. Vanliga biverkningar (Dessa kan påverka mellan 1 och 10 av 100 patienter) Övriga vanliga biverkningar i ögat som rapporterats som möjligtvis orsakade av läkemedlet eller av injektionsproceduren innefattar: Obehag i ögat, rodnad i ögat (ökat blodflöde i bindhinnan), grumling i en del av linsen (bakre kapselopacifiering), avlagringar i ögats bakre del (retinala exsudat), reaktioner på injektionsstället i ögat, ökad tårproduktion, klåda i ögat, infektion i ögats yta (bindhinneinflammation), förändringar i den del av näthinnan som ansvarar för central syn (makulopati), avlossning av ett skikt i näthinnan (avlossning av retinalt pigmentepitel). Övriga vanliga biverkningar som inte har med synen att göra men som rapporterats som möjligtvis orsakade av läkemedlet eller av injektionsproceduren innefattar: infektion i nedre luftvägarna (bronkit), minskat antal röda blodkroppar (anemi), illamående, ryggsmärta, smärta i lederna (artralgi). Mindre vanliga biverkningar (Dessa kan påverka mindre än 1 av 100 patienter) Mindre vanliga biverkningar i ögat som rapporterats som möjligtvis orsakade av läkemedlet eller av injektionsproceduren innefattar: degeneration av näthinnan, inflammation i den färgade delen av ögat, strålkroppen eller en inre del av ögat (irit, iridocyklit, uveit), små märken på ögats yta (punktkeratit), förändringar i eller förtjockning eller förtunning av den centrala delen av ögats yta (keratopati, kornealt ödem, dellen och korneala ärr), störning i ögats bakre del eller den geléliknande delen inne i ögat, ljuskänslighet, grumling av linsens centrala del (nukleär katarakt), tecken på inflammation i ögats främre del, skrapsår på hornhinnans ytterskikt, och en viss typ av grön starr (trångvinkelglaukom), blödning i den geléliknande delen inne i ögat (glaskroppsblödning), infektion i ögongloben (endoftalmit), bristning eller avlossning av näthinnan, blödning i ögat, irritation och ödem i ögonlocken, blindhet, inflammatoriska avlagringar i ögats främre del (hypopyon). Övriga mindre vanliga biverkningar som inte har med synen att göra men som rapporterats som möjligtvis orsakade av läkemedlet eller av injektionsproceduren innefattar: hosta, andtäppa (plötsligt påkomna andningssvårigheter), ökad sekretion från övre luftvägarna, förändringar i hjärtrytmen (förmaksflimmer) och en inflammatorisk hudsjukdom (likenoid keratos). Om några biverkningar blir värre eller om du märker några biverkningar som inte nämns i denna information, kontakta läkare. 5. HUR LUCENTIS SKA FÖRVARAS - Förvara Lucentis utom syn- och räckhåll för barn. - Använd Lucentis före utgångsdatum som anges på kartongen och injektionsflaskans etikett efter EXP. Utgångsdatumet är den sista dagen i angiven månad. - Förvaras i kylskåp (2 C 8 C). Får ej frysas. - Förvara injektionsflaskan i ytterkartongen. Ljuskänsligt. - Använd inte produkten om förpackningen är skadad. 6. ÖVRIGA UPPLYSNINGAR Innehållsdeklaration 23

24 - Den aktiva substansen är i Lucentis är ranibizumab (10 mg/ml). Varja ml innehåller 10 mg ranibizumab. - Övriga innehållsämnen är: α,α-trehalosdihydrat; histidinhydroklorid, monohydrat; histidin; polysorbat 20; vatten för injektionsvätskor. Läkemedlets utseende och förpackningsstorlekar Lucentis är en injektionsvätska, lösning i en injektionsflaska (0,3 ml). Vattenlösningen är klar, färglös till svagt gul. Lucentis levereras som en förpackning innehållande en injektionsflaska av glas med ranibizumab med propp av klorobutylgummi, en filternål för uppdragning av innehållet i injektionsflaskan, en injektionsnål och en spruta för uppdragning av injektionsflaskans innehåll och för intravitreal injektion. Innehavare av godkännande för försäljning Novartis Europharm Limited Wimblehurst Road Horsham West Sussex, RH12 5AB Storbritannien Tillverkare Novartis Pharma S.A.S. Centre de Biotechnologie 8, rue de l Industrie F Huningue Frankrike Ytterligare upplysningar om detta läkemedel kan erhållas hos ombudet för innehavaren av godkännandet för försäljning: België/Belgique/Belgien Novartis Pharma N.V. Tél/Tel: България Novartis Pharma Services Inc. Тел.: Česká republika Novartis s.r.o. Tel: Danmark Novartis Healthcare A/S Tlf: Deutschland Novartis Pharma GmbH Tel: Eesti Novartis Pharma Services Inc. Tel: Ελλάδα Novartis (Hellas) A.E.B.E. Τηλ: Luxembourg/Luxemburg Novartis Pharma N.V. Tél/Tel: Magyarország Novartis Hungária Kft. Pharma Tel.: Malta Novartis Pharma Services Inc. Tel: Nederland Novartis Pharma B.V. Tel: Norge Novartis Norge AS Tlf: Österreich Novartis Pharma GmbH Tel: Polska Novartis Poland Sp. z o.o. Tel.:

25 España Novartis Farmacéutica, S.A. Tel: France Novartis Pharma S.A.S. Tél: Ireland Novartis Ireland Limited Tel: Ísland Vistor hf. Sími: Italia Novartis Farma S.p.A. Tel: Κύπρος ηµητριάδης και Παπαέλληνας Λτδ Τηλ: Latvija Novartis Pharma Services Inc. Tel: Portugal Novartis Farma - Produtos Farmacêuticos, S.A. Tel: România Novartis Pharma Services Inc. Tel: Slovenija Novartis Pharma Services Inc. Tel: Slovenská republika Novartis s.r.o. Tel: Suomi/Finland Novartis Finland Oy Puh/Tel: Sverige Novartis Sverige AB Tel: United Kingdom Novartis Pharmaceuticals UK Ltd. Tel: Lietuva Novartis Pharma Services Inc. Tel: Denna bipacksedel godkändes senast den {MM/ÅÅÅÅ} 25

26 INFORMATION FÖR HÄLSO- OCH SJUKVÅRDSPERSONAL Hur Lucentis tilberedas och administreras Lucentis skall administreras av en utbildad oftalmolog med erfarenhet av intravitreala injektioner. Rekommenderad dos av Lucentis är 0,5 mg (0,05 ml). Behandlingen med Lucentis påbörjas med en inledande fas med en injektion per månad under tre månader i rad, följt av en underhållsfas i vilken patienternas synskärpa bör kontrolleras en gång i månaden. Om patientens synskärpa försämras med mer än 5 bokstäver (en rad på en ETDRS-tavla eller motsvarande på en Snellen-tavla), skall Lucentis ges. Intervallet mellan två doser skall inte vara kortare än 1 månad. I likhet med alla läkemedel för parenteral användning skall Lucentis okulärbesiktigas beträffande partiklar och missfärgning före administrering. Injektionsproceduren skall utföras under aseptiska förhållanden, vilket innefattar användning av kirurgisk handdesinfektion, sterila handskar, en steril duk och ett sterilt spekulum (eller motsvarande) samt tillgång till steril paracentes (vid behov). Patientens anamnes beträffande överkänslighetsreaktioner skall utvärderas noga innan den intravitreala proceduren utförs. Huden runt ögat samt ögonlocket och ögats yta skall desinfekteras och adekvat anestetikum och en lokal bredspektrummikrobicid skall administreras före injektionen. Före uppdragning skall utsidan på injektionsflaskans gummipropp desinfekteras. En 5 µm-filternål skall monteras på en 1 ml-spruta. Hela innehållet i injektionsflaskan med Lucentis skall dras upp ur flaskan, med flaskan i en upprätt position. Filternålen skall kastas efter uppdragning av injektionsflaskans innehåll och skall inte användas för den intravitreala injektionen. Därefter skall filternålen ersättas med en steril nål för den intravitreala injektionen. Innehållet skall sprutas ut tills kolvens spets är i linje med strecket som markerar 0,05 ml på sprutan. Injektionsnålen skall stickas in 3,5-4,0 mm posteriort om limbus in i glaskroppsrummet med riktning mot ögonglobens centrum. Undvik att rikta nålen längs den horisontella meridianen. Därefter injiceras injektionsvolymen på 0,05 ml. Ett annat skleralt injektionsställe skall användas vid påföljande injektioner. 26