BILAGA I PRODUKTRESUMÉ

Transkript

1 BILAGA I PRODUKTRESUMÉ 1

2 1. LÄKEMEDLETS NAMN InductOs 12 mg beredningssats för implantat 2. KVALITATIV OCH KVANTITATIV SAMMANSÄTTNING En injektionsflaska innehåller 12 mg dibotermin alfa*. Efter rekonstitution med 8 ml spädningsvätska, innehåller InductOs 1,5 mg/ml dibotermin alfa. *dibotermin alfa (rekombinant human Bone Morphogenetic Protein-2; rhbmp-2) är ett humant protein som produceras i en rekombinant ovarial cellinje från kinesisk hamster (CHO). Beträffande hjälpämnen se LÄKEMEDELSFORM Beredningssats för implantat. Beredningssatsen består av dibotermin pulver till lösning, spädningsvätska (vatten för injektionsvätskor) för rekonstitution av dibotermin alfa samt matrix. 4. KLINISKA UPPGIFTER 4.1 Terapeutiska indikationer InductOs är avsett för behandling av akuta tibiafrakturer hos vuxna, som ett tillägg till standardbehandling i form av öppen reposition och märgspikning. Se också avsnitt Dosering och administreringssätt InductOs bör användas av en lämpligt utbildad kirurg. InductOs bereds omedelbart före användning med hjälp av en beredningssats som innehåller alla nödvändiga komponenter. Efter beredning innehåller InductOs dibotermin alfa i en koncentration av 1,5 mg/ml (12 mg per beredningssats). InductOs implanteras efter frakturbehandling, i anslutning till att mjukvävnaden sutureras. Antalet InductOs-beredningssatser och volymen InductOs som implanteras bestäms av frakturens anatomi. I regel behandlas varje fraktur med innehållet i en beredningssats. Maxdosen av InductOs är begränsad till 2 satser. Frakturens åtkomliga yta (frakturlinjer och defekter) bör täckas med InductOs. Det är inte nödvändigt att använda flera satser för att uppnå den önskade effekten. Det finns ingen erfarenhet från människa med dibotermin alfa i halter över 1,5 mg/ml. Det finns mycket begränsad erfarenhet av produktens effekt och säkerhet hos äldre patienter (över 65 år). Säkerhet och effekt hos InductOs har inte fastställts hos barn (se även 4.3 Kontraindikationer). Anvisningar för användning 2

3 Beredning av produkten I det osterila området 1. Placera, med användning av steril teknik, en spruta, en nål och matrixens innerförpackning i det sterila området. 2. Desinficera proppen på dibotermin alfa-flaskan och flaskan med spädningsvätska. 3. Använd den andra sprutan och nålen för att rekonstituera dibotermin alfa-flaskan med 8,4 ml spädningsvätska. Spruta långsamt in spädningsvätskan i injektionsflaskan som innehåller frystorkat dibotermin alfa. Snurra injektionsflaskan försiktigt för att underlätta rekonstituering. Skaka inte. Släng sedan spruta och nål. 4. Desinficera proppen på flaskan som innehåller rekonstituerat dibotermin alfa. Håll flaskan upp och ned och för att underlätta uppdragningen. I det sterila området 5. Öppna matrixens innerförpackning och lämna matrixen på brickan. 6. Använd aseptisk överföringsteknik samt sprutan och nålen som nämns i steg 1 för att dra upp 8 ml av den rekonstituerade dibotermin alfa-lösningen ur injektionsflaskan i det ickesterila området. 7. Lämna matrixen på brickan och fördela ENHETLIGT dibotermin alfalösningen över matrixen. 3

4 8. Låt färdigberedd InductOs stå MINST 15 minuter innan den används. Produkten bör användas inom 2 timmar efter beredningen. 9. Vik eller klipp InductOs efter behov före implanteringen. Undvik så långt det är möjligt vätskeförluster från InductOs. Krama inte. OBS: För att förebygga överdosering: a) Bered InductOs enligt steg 1 9. b) Om bara en del av produkten behövs, bered först all InductOs enligt steg 1-9, klipp den till önskad storlek och släng den del som inte används. Implantering Se till att frakturen är repositionerad, fixerad och sörj för hemostas innan InductOs implanteras. Den volym InductOs som implanteras beror på frakturens anatomi och möjligheten att stänga såret utan att produkten komprimeras för hårt. Använd tång för hantering av InductOs under implanteringen för att minimera vätskeförluster. Placera InductOs så att frakturområdet överbryggas och det uppstår en god kontakt med de mest betydande proximala och distala fragmenten. InductOs kan placeras i ett tomrum (löst packad), vikt, rullad eller omslutande, enligt frakturens geometri. Pressa inte. InductOs ger inte mekanisk stabilitet och bör inte användas för att fylla utrymmen som utsätts för kompressionskrafter. Efter implanteringen Vät inte såret efter att InductOs har implanterats. Om kirurgisk dränering krävs, placera dräneringen på ett avstånd från implanteringsstället eller helst ett skikt närmare ytan än implanteringsstället. Se till att InductOs täcks helt av mjukvävnad efter implanteringen. 4.3 Kontraindikationer InductOs är kontraindicerat för patienter med: - känd överkänslighet mot dibotermin alfa, bovint Type I-kollagen eller någon av de andra innehållsämnena i läkemedlet. - immaturt skelett - aktiv infektion vid frakturen - compartmentsyndrom eller neurovaskulärt resittillstånd efter compartmentsyndrom - patologiska frakturer såsom de som observerats vid (men inte begränsade till) Paget s sjukdom eller vid benmetastaser - aktiv malignitet eller patienter som genomgår behandling av en malignitet - graviditet 4.4 Varningar och försiktighetsmått Allmänt InductOs är avsett för patienter som uppfyller följande krav: - adekvat reposition och stabilisering av frakturen för säkerställandet av mekanisk stabilitet - adekvat neurovaskulär status (dvs frånvaro av compartmentsyndrom, låg risk för amputation) - adekvat hemostas (för att ge ett relativt torrt implanteringsställe) - frånvaro av stora segmentdefekter av långa rörben, som medför risk för kompression av mjukdelar Underlåtenhet att följa bruksanvisningen för InductOs kan minska produktens effekt. Implantatet bör endast administreras på frakturen under noggrann visuell kontroll och med största försiktighet (se också 4.2 Dosering och administreringssätt). 4

5 Effektivitetsdata finns endast tillgängligt från kontrollerade kliniska prövningar där öppna tibiala frakturer behandlades med märgspikar (Se avsnitt 5.1. Farmakodynamiska egenskaper). InductOs ger inte mekanisk stabilitet och bör inte användas för att fylla utrymme när det finns kompressionskrafter. Behandlingen av frakturer på långa rörben och mjukvävnad skall basera sig på normala förfaranden som omfattar infektionskontroll. InductOs kan orsaka initial resorption av omgivande trabekulära ben. Då det inte finns tillräckliga kliniska data bör inte produkten appliceras direkt på trabekulära ben eftersom övergående benresorption kan medför risk för benskörhet (såsom metafysfrakturer, ryggfrakturer, eller i samband med endoprotesplacering såsom vid höftfrakturer). Det finns inga data på effekt och säkerhet av produkten vid samtidigt bruk med bentransplantat. Eftersom erfarenhet saknas rekommenderas inte upprepad behandling med InductOs. Säkerhet och effekt vid bruk av InductOs till patienter med kända autoimmuna sjukdomar, inklusive reumatoid artrit, systemisk lupus erythematosus (SLE), sclerodermi, Sjögren s syndrom och dermatomyosit/polymyosit har inte fastställts. Inga studier har utförts på patienter med nedsatt lever- eller njurfunktion. Bruk av InductOs kan orsaka heterotop ossifikation i omgivande vävnader, vilket kan ge komplikationer. Både dibotermin alfa och bovint Typ I-kollagen kan frekvent framkalla immunsvar hos patienter. Antikroppar mot dibotermin alfa: 4,4 % av patienterna som fick InductOs utvecklade antikroppar jämfört med 0,6 % i kontrollgruppen. Antikroppar mot bovint Type I-kollagen: 15,7 % av patienterna som fick InductOs utvecklade antikroppar mot bovint Type I-kollagen jämfört med 11,8 % av kontrollgruppens patienter som inte fick matrix som en del av behandlingen. Ingen av dessa patienter utvecklade antikroppar mot humant kollagen. Trots att det inte finns ett klart samband i de kliniska studierna som pekar på att de kliniska resultaten påverkas eller att biverkningar uppstår, kan man inte utesluta risken för antikroppssbildning eller överkänslighetsreaktioner. Risker och fördelar med behandlingen bör övervägas speciellt noga för patienter som tidigare fått kollagen som injektion (se även 4.3 Kontraindikationer). Risken för immunreaktioner mot produkten bör tas i beaktande i de fall där man misstänker att man kan få oönskade immunologiska biverkningar. 4.5 Interaktioner med andra läkemedel och övriga interaktioner Användningen av InductOs hos patienter som får glukokortikoider var inte förknippad med uppenbara biverkningar. I prekliniska studier, medförde samtidig administrering av glukokortikoider att benläkningen minskade (mätt i % som avvikelse från kontrollen), men effekten av InductOs påverkades inte. Vid kliniska försök upplevde fler patienter som även erhållit NSAID under 14 dagar milda eller måttliga biverkningar i anslutning till sårläkningen (t.ex. sårdränering) än de patienter som inte tog NSAID. Den kliniska effekten påverkades inte, men en interaktion mellan NSAID och InductOs kan inte uteslutas. Metabolismstudier har inte genomförts. Eftersom dibotermin alfa är ett protein och inte har återfunnits i den allmänna cirkulationen, är det osannolikt att en farmakokinetisk interaktion mellan läkemedel uppstår. 4.6 Graviditet och amning 5

6 Graviditet Säkerhet och effekt av InductOs har inte fastställts hos gravida kvinnor. Djurförsök indikerar inte direkta eller indirekta skadliga verkningar avseende graviditet, maternell toxicitet, fosterdödlighet eller fostertoxicitet. I teratogenitetsstudier på råtta observerades emellertid en ökning av fetal vikt och en ökad förbening av skelettet, och ett samband med behandlingen kan inte uteslutas. Se också avsnitt 4.3 Kontraindikationer. Amning Det är inte känt om dibotermin alfa utsöndras i modersmjölk. Säkerhet och effekt av InductOs har inte fastställts hos ammande mödrar. Försiktighet bör iakttas vid förskrivning till ammande kvinnor. 4.7 Effekter på förmågan att framföra fordon och använda maskiner Inga studier har utförts, men då InductOs inte har några systemiska effekter är det inte sannolikt att InductOs påverkar förmågan att framföra fordon eller använda maskiner. 4.8 Biverkningar Över 1000 patienter har deltagit i kliniska prövningar, 650 av dem fick InductOsbehandling. I studierna av frakturer på långa rörben fick 410 patienter InductOs. De rapporterade biverkningarna hos patienterna med frakturer på långa rörben representerade i regel morbiditet vid ortopediska trauman eller kirurgiska ingrepp. Incidensen av mycket vanliga biverkningar (>10%) var lika i både kontroll- och InductOsgruppen, med två undantag: smärta och infektion (båda specifika för den extremitet där frakturen är lokaliserad) observerades mera frekvent i kontrollgruppen än i gruppen som behandlats med InductOs. Vanliga biverkningar (incidencen 1% till 10%) observerades med samma frekvens hos kontroll- och InductOsgruppen, med fyra undantag. Förhöjt amylas (utan uppenbara tecken på pankreatit hos InduktOs-behandlade patienter), huvudvärk, takykardi och hypomagnesemi observerarades signifikant mer frekvent i gruppen som behandlades med InductOs än i kontrollgruppen. 4.9 Överdosering Inga fall av överdosering är kända. Vid användning på icke-långa rörben, har patienter fått upp till fyra satser, motsvarande en kumulativ dos på 48 mg dibotermin alfa med en koncentration på 1,5 mg/ml. Inga negativa effekter observerades hos dessa patienter. 5. FARMAKOLOGISKA EGENSKAPER 5.1 Farmakodynamiska egenskaper Farmakoterapeutisk grupp: Osteoinduktiva produkter, ATC-kod: M05BC01 Dibotermin alfa är ett osteoinduktivt protein som ger upphov till bildning av ny benvävnad vid impanteringsstället. Dibotermin alfa binds till receptorer på ytan av mesenkymala celler och gör att cellerna differentieras till brosk- och benbildande celler. De differentierade cellerna bildar trabekulärt ben när matrixen bryts ned, samtidigt som kärlinväxt kan iakttas. Benbildningsprocessen går i riktning från implantatets utsida in mot mitten tills hela InductOs-implantet har ersatts av trabekulärt ben. Omvandlingen av det trabekulära benet sker på ett sätt som stämmer överens med de biomekaniska krafter som benet utsätts för. När InductOs placerades i trabekulärt ben ledde detta till en övergående resorption av benet kring implantatet och därefter ersättning med nytt, tätare ben. Förmågan hos InductOs att stödja omvandlingen kan ligga bakom den biologiska och biomekaniska integreringen av det nya ben som har inducerats av InductOs med det omgivande benet. Röntgen, biomekanisk och 6

7 histologisk utvärdering av det inducerade benet indikerar att detta ben biologiskt och biomekaniskt fungerar på samma sätt som det egna benet. Prekliniska studier har givit vid handen att den benbildning som initieras av InductOs är en självbegränsande process vid vilken det bildas en väldefinierad benvolym. Denna självbegränsning beror sannolikt på förlust av dibotermin alfa från implanteringsstället samt på närvaron av BMPinhibitorer i de omgivande vävnaderna. Dessutom indikerar flera prekliniska studier att det på molekylär nivå finns en negativ feedbackmekanism som begränsar bennybildning genom BMPfaktorer. Därutöver har prekliniska studier gett indikationer på att om det uppstår fraktur på ett InductOs-inducerat ben kan detta självläka på ett sätt som inte kan skiljas från eget ben. Kliniska farmakologiska studier visar att matrixen som sådan inte är osteoinduktiv och att den inte finns närvarande i biopsier som har tagits så tidigt som 16 veckor efter implanteringen. Effektiviteten hos InductOs demonstrerades i en multinationell, randomiserad, kontrollerad, enkelblind studie av 450 patienter (mellan 18 och 87 år; 81% män) med öppna tibiafrakturer som krävde kirurgiska åtgärder. Patienterna erhöll (i förhållandet 1:1:1) standardvård (kontrollgruppen) bestående av märgspikar och rutinmässig vård av mjukvävnad, standardvård plus InductOs 0,75 mg/ml eller standardvård plus InductOs 1,5 mg/ml. Patienterna följdes under 12 månader efter förslutning av mjukvävnaden. I denna pivotala studie ökade InductOs sannolikheten för frakturläkning; patienter behandlade med InductOs 1,5 mg/ml hade 44 % lägre risk för behandlingsmisslyckande (sekundärt ingrepp för att främja frakturläkning) jämfört med patienter i standardvårdgruppen (RR = 0,56; 95 % CI = 0,40 till 0,78). Dessa resultat styrktes av en panel bestående av radiologer, för vilka behandlingsalternativet hade blindats. Antalet sekundära och efterföljande ingrepp var signifikant lägre för InductOspatienterna, särskilt i fråga om mer invasiva ingrepp såsom bentransplantation eller byte av spikar (P = 0,0326). I den undergrupp av patienter där märgkanalen borrades upp innan de fick märgspikar (reamed fixation) minskade InductOs inte frekvensen av sekundära ingrepp. Statistiskt signifikanta skillnader till InductOs fördel observerades emellertid för en del av de sekundära effektvariablerna (dvs snabbare fraktur- och mjukvävnadsläkning och minskad frekvens av materialfel). Andelen patienter med frakturläkning efter behandling med InductOs 1,5 mg/ml var signifikant högre vid alla besök från 10 veckor till 12 månader postoperativt, vilket tyder på snabb frakturläkning. Behandling med InductOs 1,5 mg/ml var signifikant effektivt (jämfört med standardbehandling) hos patienter oavsett om de är rökare eller icke-rökare. Frakturernas allvarlighetsgrad. Behandling med InductOs 1,5 mg/ml var signifikant effektiv i alla frakturklasser, inbegripet allvarliga Gustilo IIIB-frakturer (52 % lägre sannolikhet för sekundära ingrepp jämfört med standardvårdspatienter). Dessutom hade patienter med Gustilo III-frakturer behandlade med InductOs 1,5 mg/ml signifikant färre infektioner i den aktuella extremiteten. Andelen patienter med läkta mjukvävnadssår vid den kontroll som gjordes 6 veckor efter behandlingen var signifikant högre i InductOs 1,5 mg/ml-gruppen än i standardvårdsgruppen (83 % och 65 %; P = 0,0010). Andelen patienter som drabbats av materialfel (böjning av eller brott på låsningsskruvar) var signifikant lägre i InductOs 1,5 mg/ml-gruppen än i standardvårdsgruppen (11 % respektive 22 %; P = 0,0174). 5.2 Farmakokinetiska uppgifter InductOs är aktivt vid implanteringsstället. Vid två undersökande studier insamlades pre- och postkirurgiska serumprover från några patienter med frakturer på långa rörben. Inget dibotermin alfa detekterades i serum. Vid djurstudier (råttor) där man använde InductOs med radioaktivt märkt dibotermin alfa var den 7

8 genomsnittliga tiden InductOs låg kvar vid implanteringsstället 4 8 dagar. Toppnivåerna för cirkulerande dibotermin alfa (0,1% av den implanterade dosen) observerades inom 6 timmar efter implanteringen. När ämnet injicerades intravenöst var dibotermin alfas halveringstid 16 minuter hos råttor och 6,7 minuter hos cynomolgus-apor. Man kan därför sluta sig till att dibotermin alfa långsamt frigörs från matrixen vid implanteringsstället och snabbt elimineras när det tas upp i den systemiska cirkulationen. 5.3 Prekliniska säkerhetsuppgifter Gängse prekliniska studier avseende farmakologi, samt toxicitet vid akut och upprepad exponering tydde inte på några speciella risker för människa. I reproduktionstoxicitetsstudier på råttor kunde inte en behandlingsrelaterad effekt resulterande i en ökad fetal vikt och en ökad fetal förbening uteslutas. InductOs har inte testats för in vivo-karcinogenitet. Dibotermin alfa har visat varierande effekter på humana tumörcellslinjer in vitro. Även om tillgängliga in vitro-data talar för en låg risk för befrämjande av tumörtillväxt, är InductOs kontraindicerat hos patienter med en aktiv malignitet eller hos patienter som genomgår behandling av en malignitet (se också avsnitt 4.3 Kontraindikationer). 6. FARMACEUTISKA UPPGIFTER 6.1 Förteckning över hjälpämnen Pulver för upplösning: Sackaros, glycin, glutaminsyra, natriumklorid, polysorbat 80, natriumhydroxid Spädningsvätska: Vatten för injektionsvätskor Matrix: Typ I bovint kollagen. 6.2 Blandbarhet InductOs får inte blandas med andra läkemedel. 6.3 Hållbarhet 2 år 6.4 Särskilda förvaringsanvisningar Förvaras vid 15 C till 30 C. Förvaras i originalförpackningen. 6.5 Förpackningstyp och innehåll Varje InductOs-beredningssats innehåller en injektionsflaska med 12 mg sterilt dibotermin alfa, en 10 ml-injektionsflaska med spädningsvätska för dibotermin alfa, en steril matrix (7,5 x 10 cm), 2 sterila 10 ml-sprutor och 2 sterila nålar. Förpackningen för dibotermin alfa består av en 20 ml:s injektionsflaska av typ I-glas, försluten med en bromobutylgummipropp med aluminiumförsegling och en plasthätta. Förpackningen för spädningsvätskan (vatten för injektionsvätskor) består av en 10 ml:s injektionsflaska av typ I-glas, försluten med en brombutylgummipropp med aluminiumförsegling och en plasthätta. 8

9 Förpackningen för den sterila matrixen består av en blisterförpackning bestående av polyvinylklorid (PVC) försluten med ett avrivbart lock. De sterila 10 ml:s engångssprutorna är tillverkade av polypropylen med en gummikolv. De sterila precisionsnålarna är tillverkade av rostfritt stål. 6.6 Anvisningar för användning och hantering Dibotermin alfa får endast användas med medföljande spädningsvätska och matrixen i InductOs beredningssats. Se avsnitt 4.2 Dosering och administreringssätt. 7. INNEHAVARE AV GODKÄNNANDE FÖR FÖRSÄLJNING Genetics Institute of Europe B.V. Fraunhoferstrasse 15 D Planegg / Martinsried Tyskland 8. NUMMER PÅ GODKÄNNANDE FÖR FÖRSÄLJNING EU/1/01/XXX/ DATUM FÖR FÖRSTA GODKÄNNANDE/FÖRNYAT GODKÄNNANDE 10. DATUM FÖR ÖVERSYN AV PRODUKTRESUMÉN 9

10 BILAGA II A. TILLVERKARE AV DET AKTIVA INNEHÅLLSÄMNET AV BIOLOGISKT URSPRUNG OCH INNEHAVAREN AV TILLVERKNINGSTILLSTÅND SOM ANSVARAR FÖR FRISLÄPPANDE AV TILLVERKNINGSSATS B. VILLKOR FÖR GODKÄNNANDE FÖR FÖRSÄLJNING 10

11 A TILLVERKARE AV DET AKTIVA INNEHÅLLSÄMNET AV BIOLOGISKT URSPRUNG OCH INNEHAVARE AV TILLVERKNINGSTILLSTÅND SOM ANSVARAR FÖR FRISLÄPPANDE AV TILLVERKNINGSSATS Namn och adress till tillverkaren av det aktiva innehållsämnet av biologiskt ursprung Genetics Institute, Inc. One Burtt Road Andover Massachusetts USA Namn och adress till tillverkare som ansvarar för frisläppande av tillverkningssats Wyeth Laboratories UK New Lane Havant Hants PO9 2NG Förenade kungariket B VILLKOR FÖR GODKÄNNANDE FÖR FÖRSÄLJNING VILLKOR ELLER BEGRÄNSNINGAR AVSEENDE FÖRORDNANDE OCH ANVÄNDNING SOM ÅLAGTS INNEHAVAREN AV GODKÄNNANDET FÖR FÖRSÄLJNING Läkemedel som med begränsningar lämnas ut mot recept (se bilaga I: Produktresumé 4.2). ÖVRIGA VILLKOR Innehavaren av godkännandet för försäljning skall underrätta Europeiska kommissionen om marknadsföringsplanerna för läkemedlet som godkänts genom detta beslut. 11

12 BILAGA III MÄRKNING OCH BIPACKSEDEL 12

13 A. MÄRKNING 13

14 UPPGIFTER SOM SKALL FINNAS PÅ YTTRE FÖRPACKNINGEN, ELLER DÄR SÅDAN SAKNAS, DIREKT PÅ LÄKEMEDELSFÖRPACKNINGEN YTTRE FÖRPACKNINGEN 1. LÄKEMEDLETS NAMN InductOs 12 mg Beredningssats för implantat dibotermin alfa 2. DEKLARATION AV AKTIV(A) INNEHÅLLSÄMNE(N) Varje sats innehåller 12 mg dibotermin alfa. Den rekonstituerade produkten innehåller 1,5 mg/ml dibotermin alfa. 3. FÖRTECKNING ÖVER HJÄLPÄMNEN Pulver: sackaros, glycin, glutaminsyra, natriumklorid, natriumhydroxid och polysorbat 80. Matrix: Typ I bovint kollagen. 4. LÄKEMEDELSFORM OCH FÖRPACKNINGENS INNEHÅLL set för implantering innehåller: 1 injektionsflaska dibotermin alfa 12 mg pulver för upplösning 1 injektionsflaska med spädningsvätska för dibotermin alfa (10 ml vatten för injektionsvätskor) 1 steril 7,5 x 10 cm-matrix 2 sterila 10 ml-sprutor 2 sterila 20 gauge-nålar. 5. ADMINISTRERINGSSÄTT OCH ADMINISTRERINGSVÄG Endast för periossös implantering och engångsbruk. För bruksanvisning, se avsnitt 4.2 i bifogad SPC. 6. SÄRSKILD VARNING OM ATT LÄKEMEDLET MÅSTE FÖRVARAS OÅTKOMLIGT FÖR BARN Förvaras utom syn- och räckhåll för barn. 7. ÖVRIGA SÄRSKILDA VARNINGAR I FÖREKOMMANDE FALL N/A 8. UTGÅNGSDATUM Utg.dat: {MM/ÅÅÅÅ} 14

15 9. SÄRSKILDA FÖRVARINGSANVISNINGAR Förvaras vid 15 C till 30 C. Förvaras i originalförpackningen. 10. SÄRSKILDA FÖRSIKTIGHETSÅTGÄRDER FÖR DESTRUKTION AV EJ ANVÄNT LÄKEMEDEL OCH AVFALL I FÖREKOMMANDE FALL N/A 11. INNEHAVARE AV GODKÄNNANDE FÖR FÖRSÄLJNING (NAMN OCH ADRESS) Genetics Institute of Europe B.V. Fraunhoferstrasse 15 D Planegg / Martinsried Tyskland 12. NUMMER PÅ GODKÄNNANDE FÖR FÖRSÄLJNING EU/0/00/000/ TILLVERKARENS NUMMER PÅ TILLVERKNINGSSATS Lot {nummer} 14. ALLMÄN KLASSIFICERING FÖR FÖRSKRIVNING Receptbelagt läkemedel. 15. BRUKSANVISNING 15

16 UPPGIFTER SOM SKALL FINNAS PÅ YTTRE FÖRPACKNINGEN, ELLER DÄR SÅDAN SAKNAS, DIREKT PÅ LÄKEMEDELSFÖRPACKNINGEN MÄRKNING AV BRICKAN (ÖVRE SIDAN) 1. LÄKEMEDLETS NAMN InductOs 12 mg Beredningssats för implantat dibotermin alfa 2. DEKLARATION AV AKTIV(A) INNEHÅLLSÄMNE(N) Varje sats innehåller 12 mg dibotermin alfa. Den rekonstituerade produkten innehåller 1,5 mg/ml dibotermin alfa. 3. FÖRTECKNING ÖVER HJÄLPÄMNEN Pulver: sackaros, glycin, glutaminsyra, natriumklorid, natriumhydroxid och polysorbat 80 Matrix: Typ I bovint kollagen 4. LÄKEMEDELSFORM OCH FÖRPACKNINGENS INNEHÅLL set för implantering innehåller: 1 injektionsflaska med dibotermin alfa 12 mg pulver för upplösning 1 injektionsflaska spädningsvätska för dibotermin alfa (10 ml vatten för injektionsvätskor) 1 steril 7,5 x 10 cm-matrix 2 sterila 10 ml-sprutor 2 sterila 20 gauge-nålar. 5. ADMINISTRERINGSSÄTT OCH ADMINISTRERINGSVÄG Endast för periossös implantering och engångsbruk. För bruksanvisning, se avsnitt 4.2 i bifogad SPC. 6. SÄRSKILD VARNING OM ATT LÄKEMEDLET MÅSTE FÖRVARAS OÅTKOMLIGT FÖR BARN Förvaras utom syn- och räckhåll för barn. 7. ÖVRIGA SÄRSKILDA VARNINGAR I FÖREKOMMANDE FALL N/A 8. UTGÅNGSDATUM Utg.dat: {MM/ÅÅÅÅ} 16

17 9. SÄRSKILDA FÖRVARINGSANVISNINGAR Förvaras vid 15 C till 30 C. 10. SÄRSKILDA FÖRSIKTIGHETSÅTGÄRDER FÖR DESTRUKTION AV EJ ANVÄNT LÄKEMEDEL OCH AVFALL I FÖREKOMMANDE FALL N/A 11. INNEHAVARE AV GODKÄNNANDE FÖR FÖRSÄLJNING (NAMN OCH ADRESS) Genetics Institute of Europe B.V. Fraunhoferstrasse 15 D Planegg / Martinsried Tyskland 12. NUMMER PÅ GODKÄNNANDE FÖR FÖRSÄLJNING EU/0/00/000/ TILLVERKARENS NUMMER PÅ TILLVERKNINGSSATS Lot {nummer} 14. ALLMÄN KLASSIFICERING FÖR FÖRSKRIVNING Receptbelagt läkemedel. 15. BRUKSANVISNING 17

18 UPPGIFTER SOM SKALL FINNAS PÅ YTTRE FÖRPACKNINGEN, ELLER DÄR SÅDAN SAKNAS, DIREKT PÅ LÄKEMEDELSFÖRPACKNINGEN MÄRKNING AV BRICKAN (UNDERSIDAN) Häll på svampen och vänta 15 min. 18

19 UPPGIFTER SOM SKALL FINNAS PÅ INRE LÄKEMEDELSFÖRPACKNINGEN MÄRKNING PÅ INJEKTIONSFLASKAN MED PROTEIN 1. LÄKEMEDLETS NAMN OCH ADMINISTRERINGSVÄG InductOs 12 mg Beredningssats för implantat pulver till lösning 2. ADMINISTRERINGSSÄTT För bruksanvisning, se avsnitt 4.2 i bifogad SPC 3. UTGÅNGSDATUM Utg.dat {MM/ÅÅÅÅ} 4. NUMMER PÅ TILLVERKNINGSSATS Lot: {nummer} 5. MÄNGDANGIVELSE UTTRYCKT I VIKT, VOLYM ELLER PER ENHET Den rekonstituerade produkten innehåller 1,5 mg/ml dibotermin alfa. Genetics Institute of Europe B.V. 19

20 UPPGIFTER SOM SKALL FINNS PÅ INRE LÄKEMEDELSFÖRPACKNINGEN MÄRKNING PÅ INJEKTIONSFLASKAN MED VÄTSKA 1. LÄKEMEDLETS NAMN OCH ADMINISTRERINGSVÄG Spädningsvätska för InductOs 12 mg beredningssats för implantat. 2. ADMINISTRERINGSSÄTT För bruksanvisning, se avsnitt 4.2 i bifogad SPC. 3. UTGÅNGSDATUM Utg.dat. {MM/ÅÅÅÅ} 4. NUMMER PÅ TILLVERKNINGSSATS Lot: {nummer} 5. MÄNGDANGIVELSE UTTRYCKT I VIKT, VOLYM ELLER PER ENHET 10 ml vatten för injektionsvätskor. 20

21 UPPGIFTER SOM SKALL FINNS PÅ INRE LÄKEMEDELSFÖRPACKNINGEN MÄRKNING AV MATRIX 1. LÄKEMEDLETS NAMN Matrix för InductOs 12 mg beredningssats för implantat Typ I bovint kollagen. 2. ADMINISTRERINSVÄG Endast för periossös implantering och engångsbruk. För bruksanvisning, se avsnitt 4.2 i bifogad SPC. 3. UTGÅNGSDATUM Utg.dat. {MM/ÅÅÅÅ} 4. NUMMER PÅ TILLVERKNINGSSATS Lot: {nummer} 5. MÄNGDANGIVELSE UTTRYCKT I VIKT, VOLYM ELLER PER ENHET 1 steril matrix (7,5 x 10 cm) 21

22 B. BIPACKSEDEL 22

23 BIPACKSEDEL [För receptbelagda läkemedel] Läs noga igenom denna bipacksedel innan du börjar använda detta läkemedel. - Spara denna bipacksedel, du kan behöva läsa den igen. - Om du har ytterligare frågor vänd dig till din läkare. I denna bipacksedel finner du information om: 1. Vad är InductOs och vad används det för 2. Innan du använder InductOs 3. Hur du använder InductOs 4. Eventuella biverkningar 5. Förvaring av InductOs 6. Övriga upplysningar [Läkemedlets namn] Detta läkemedel heter InductOs 12 mg Beredningssats för implantat. Dibotermin alfa [Fullständiga uppgifter om aktiva innehållsämnen och hjälpmedel] Det aktiva innehållsämnet i InductOs är dibotermin alfa (rekombinant humant Bone Morphogenetic Protein-2), 12 mg. Övriga innehållsämnen är sackaros, glycin, glutaminsyra, natriumklorid, natriumhydroxid och polysorbat 80. Övriga komponenter i setet är en vätska (10 ml vatten för injektion) för rekonstitution av dibotermin alfa och en matrix (typ I bovint kollagen). [Namn och adress på innehavare av godkännande för försäljning och tillverkningssatsens ansvarige innehavare av godkännande för tillverkning, om olika] Innehavare av godkännande för försäljning Genetics Institute of Europe B.V. Fraunhoferstrasse 15 D Planegg / Martinsried Tyskland Tillverkare Wyeth Laboratories New Lane Havant Hants, PO9 2NG Storbritannien 1. VAD ÄR InductOs OCH VAD ANVÄNDS DET FÖR? [Läkemedelsform och innehåll; läkemedelsterapeutisk grupp] InductOs tillhandahålls som en beredningssats (pulver, vätska och matrix) för implantering. Det aktiva ämnet, dibotermin alfa, tillhör en grupp benläkande läkemedel som kallas morfogenetiska benproteiner, och som påminner mycket om ett protein som normalt finns i din kropp och som deltar i benläkning. [Fysisk beskrivning av komponenterna, t.ex. form, färg, textur, spår i kroppen] Dibotermin alfa finns i beredningssatsen i form av ett vitt pulver. När det löses i den medföljande spädningsvätskan (vatten för injektionsvätskor) fås en klar och färglös lösning. Lösningen appliceras på ett tunt skikt (en matrix) som består av ett vitt absorberande underlag gjort av kollagen från ko. Doktorn som opererar lägger matrixen på brottstället och lämnar den där, matrixen hjälper till att hålla kvar diboterminet vid det ställe där benläkningen skall ske. Matrixen försvinner gradvis efterhand som det brutna benet läks. [Terapeutiska indikationer] InductOs används för att öka möjligheten att ditt brott på skenbenet (tibia) läks, att det läks snabbare och för att minska behovet av nya kirurgiska ingrepp för att hjälpa läkningen. InductOs används som tillägg till den normala behandlingen och vid vård av brott på långa rörben. 2. INNAN DU ANVÄNDER InductOs 23

24 [Absoluta kontraindikationer] Använd inte InductOs: - om du är överkänslig (allergisk) mot dibotermin alfa, eller kollagen från nötkreatur eller något av övriga innehållsämnen i läkemedlet. - om du har omoget skelett (om du fortfarande växer). - om du har en pågående infektion vid frakturen eller annan allvarlig infektion. - om doktorn som behandlar dig bedömer att du har otillräcklig blodtillförsel vid frakturen. - för att behandla sjukdomsrelaterade (patologiska) frakturer. - om du har fått diagnosen cancer eller får behandling för cancer. - om du är gravid. [Tillämpliga försiktighetsmått vid användning; speciella varningar] Sjuksköterskor och läkare bör vara särskilt försiktiga när de behandlar ditt benbrott med InductOs: De läkare och/eller sjuksköterskor som behandlar dig följer bruksanvisningen (i produktresumén 1 för InductOs) för att säkerställa att InductOs verkar på rätt sätt. Din läkare skall göra den normala kirurgiska behandlingen för att stabilisera ditt benbrott. InductOs bör inte användas för att ge stöd eller mekanisk stabilitet för ditt benbrott. Din läkare följer sjukhusets gällande riktlinjer vid behandlingen av ditt benbrott och skadade vävnader och för att kontrollera om eventuella infektioner uppstår vid brottstället. Följande är försiktighetsregler för InductOs som bör diskuteras med din läkare: - Du bör informera din läkare om du har en autoimmun sjukdom, såsom reumatoid artrit, systemisk lupus erythematosus (SLE), scleroderma, Sjögren s syndrom och dermatomyosit/polymyosit. Din läkare behöver den här informationen för att avgöra om InductOs kan användas för behandling av ditt benbrott. - Läkemedlet bör inte användas i situationer när kortvarig bennedbrytning kan medföra en risk för benskörhet, såsom frakturer på de långa rörbenen i extremiteterna, spinala (ryggkotor) frakturer, eller för att underlätta fastsättande av endoproteser, såsom vid höftfrakturer. - Bruk av InductOs kan orsaka benbildning (heterotopisk ossifikation) i de omgivande vävnaderna, vilket kan resultera i komplikationer. - Vissa patienter kan utveckla antikroppar mot InductOs. Inga skadliga effekter av detta har noterats, men är långtidseffekterna är dock okända. [Användning hos gravida eller ammande kvinnor] Graviditet Effekterna av InductOs under graviditet är inte kända. InductOs ska inte användas vid graviditet. Amning Det är inte känt om InductOs utsöndras i bröstmjölk. Fråga din läkare om råd innan du ammar ditt barn. [Körförmåga och användning av maskiner] Körförmåga och användning av maskiner InductOs påverkar inte din körförmåga eller förmåga att använda maskiner. [Varningar rörande aktiva innehållsämnen och hjälpämnen] Viktig information om några av innehållsämnena i InductOs En del patienter kan utveckla antikroppar (proteiner som din kropp tillverkar för att bekämpa främmande protein) mot dibotermin alfa eller mot kollagenet i matrixen. 1 Produktresumén finns med i förpackningen. 24

25 Vid kliniska studier var närvaron av antikroppar inte förknippad med biverkningar, t.ex. allergier, man kunde inte heller konstatera någon minskning av effekten hos InductOs. [Interaktion med andra läkemedel] Användning av InductOs med andra läkemedel: Om du har behandlats med InductOs och tar värkmedicin såsom acetylsalisylsyra eller icke-steroida antiinflammatoriska medel (NSAID) såsom ibuprofen under en längre tidsperiod (t.ex. under mer än 14 dagar) kan det utsöndras mer vätska ur såret. En sådan ökning av vätskeutsöndringen har inte förknippats med problem med fraktur- eller sårläkningen. Tala om för din läkare om du tar eller nyligen har tagit andra läkemedel, även receptfria sådana. 3. HUR DU ANVÄNDER InductOs [Metoder och/eller administreringssätt] & [Dosering] Läkaren som behandlar dig kommer att ge dig InductOs under operation. Sjukvårdspersonalen bereder InductOs i operationsrummet. Din läkare placerar därefter kirurgiskt InductOs kring ditt benbrott när det behandlas. Läkaren avgör hur många set InductOs som behövs, beroende på benbrottets storlek och antalet brutna ben. I regel behandlas ett benbrott med innehållet i ett set. Maximalt 2 set kan användas. Kompletta instuktioner för korrekt användning av läkemedlet, såsom beredning och implantering,finns i produktresumén (se 4.2). 4. EVENTUELLA BIVERKNINGAR Liksom alla läkemedel kan InductOs ha biverkningar. Tillförsel av InductOs kräver kirurgi. De vanligaste (mer än 10%) hos patienterna som rapporterades under de kliniska studierna omfattade smärta, svullnad, sårinfektion och feber. Dessa effekter tros bero på skadorna hos patienten eller på operationen, snarare än InductOs. Vid de kliniska studierna observerades smärta och infektion oftare hos patienter som inte hade behandlats med InductOs jämfört med den grupp som behandlats med InductOs. Bland vanliga biverkningar (förekomst 1% till 10 %), observerades huvudvärk, tecken på funktionsrubbning hos bukspottkörteln (amylasemi), minskade magnesiumnivåer i blodet, och en kortvarig ökning i hjärtfrekvens något oftare hos patienter som behandlats med InductOs jämfört med patienter som inte fått läkemedlet. Om du upplever ovanliga eller oväntade verkningar efter att ditt benbrott har behandlats med IndcutOs eller om du har några andra problem, tala om det för din läkare. 5. FÖRVARING AV InductOs Du behöver inte förvara denna produkt. På sjukhuset förvaras produkten mellan 15 C till 30 C i originalförpackningen. Förvaras utom syn- och räckhåll för barn. Eventuellt oanvänd produkt ska kasseras i enlighet med lokala föreskrifter. Läkemedlet ska inte användas efter det utgångsdatum som finns på kartongen. Denna bipacksedeln godkändes senast den {datum } Produktresumén är bifogad setet. 6. ÖVRIGA UPPLYSNINGAR 25

26 Ytterligare upplysningar om detta läkemedel kan erhållas hos den nationella representanten för innehavaren av godkännandet för försäljning. België/Belgique/Belgien AHP Pharma S.A. Rue du Bosquet, 15 B-1348 Louvain-la-Neuve Tél/Tel: Danmark Wyeth Lederle Danmark Produktionsvej 24 DK-2600 Glostrup Tlf: Deutschland Wyeth Pharma GmbH Wienburgstrae 207 D Münster Tel: Ελλάδα Wyeth Hellas A.E.B.E. Κύπρου 126 & 25ης Μαρτίου GR Αργυρούπολη Αθήνα TD España Wyeth Farma S.A. Ctra. De Burgos, km.23 E San Sebastin de Los Reyes, Madrid Tel: France Yamanouchi Pharma France Paroi Nord La Grande Arche 1, Parvis de La Défense F Paris la Défense Cedex Tél: Ireland Yamanouchi Pharma Ltd. Yamanouchi House Pyrford Road West Byfleet Surrey KT14 6RA Tel: Ísland Austurbakki hf. Köllunarklettsvegur Reykjavík Sími: Italia Yamanouchi Pharma S.p.A. Via delle Industrie 2, I Carugate (Milano) Tel: Luxembourg/Luxemburg AHP Pharma S.A. Rue du Bosquet, 15 B-1348 Louvain-la-Neuve Belgique/Belgien Tél: Nederland Yamanouchi Pharma B.V. Haagse Schouwweg 6 NL 2332 KG Leiden Tel: Norge Wyeth Lederle Norge Postboks 313 Skøyen 0213 Oslo Tel: Ősterreich Wyeth-Lederle Pharma GmbH Storchengasse 1 A-1150 Wien Tel: Portugal Wyeth Lederle Portugal (Farma) Lda. Rua Dr. António Loureiro Borges, 2 Arquiparque - Miraflores P Algés Tel: Suomi/Finland Wyeth Lederle Finland Rajatorpantie 41C FIN Vantaa Puh/Tlf: Sverige Wyeth Lederle Nordiska AB Box 1822 S Solna Tlf: United Kingdom Yamanouchi Pharma Ltd. Yamanouchi House Pyrford Road West Byfleet Surrey KT14 6RA Tel: