BILAGA I PRODUKTRESUMÉ

Transkript

1 BILAGA I PRODUKTRESUMÉ IV

2 1. LÄKEMEDLETS NAMN VIRAMUNE 200 mg tabletter 2. KVALITATIV OCH KVANTITATIV SAMMANSÄTTNING Varje tablett innehåller 200 mg nevirapinanhydrat (aktiv substans) 3. LÄKEMEDELSFORM Tablett 4. KLINISKA UPPGIFTER 4.1 Terapeutiska indikationer Nevirapin används i kombination med antivirala medel för behandling av HIV-1-infektion hos vuxna med avancerad eller progressiv immunbristsjukdom. Den kliniska erfarenheten med nevirapin härrör främst från kombinationsbehandling med omvända- transkriptas-hämmare av nukleosidtyp. Det finns för närvarande otillräckliga data beträffande effekten av trippel-kombinationsbehandling med proteashämmare efter behandling med nevirapin. Se 5.1 Farmakodynamiska egenskaper 4.2 Dosering och administreringssätt Den rekommenderade dosen av nevirapin är en tablett à 200 mg per dag under de första 14 dagarna (denna tillvänjningsperiod ska användas eftersom det har visat sig att den leder till lägre frekvens hudutslag) och därefter en tablett à 200 mg två gånger dagligen i kombination med minst två antiretrovirala läkemedel, som inte tidigare givits till patienten. Om nevirapin ges som monoterapi utvecklar virus snabbt resistens. Därför ska nevirapin alltid ingå i en kombinationsbehandling. För samtidigt tillförda antiretrovirala läkemedel ska rekommendationer för dessa läkemedel beträffande dosering och övervakning följas. Laboratorieundersökningar inkl. leverfunktionsprov ska göras före behandling med nevirapin och med lämpliga intervall under behandlingen. Behandlingen med nevirapin ska avbrytas om patienten får svåra hudreaktioner eller hudutslag i kombination med allmänpåverkan som feber, hudblåsor, munsår, konjuktivit, ödem, muskel- eller ledsmärta eller allmän sjukdomskänsla. För patienter som får hudutslag vid doseringen 200 mg/dag, under tillvänjningsperioden på 14 dagar, ska dosen inte ökas förrän utslagen försvunnit. Se 4.4 Varningar och försiktighetsmått vid användning Behandlingen med nevirapin ska avbrytas hos de patienter som får måttlig till uttalad förändring av leverfunktionsvärdena (gäller ej gamma-gt), tills dess leverfunktionsvärdena har gått tillbaka till ursprungsvärdet. Därefter kan behandling med nevirapin åter påbörjas med doseringen 200 mg/dag. Försiktighet skall iakttagas när dosen ökas till 200 mg två gånger dagligen, vilket ska ske först efter noggrann övervakning. Nevirapin ska sättas ut permanent i de fall måttlig till svår störning av leverfunktionen återkommer när behandlingen återupptas. Patienter som avbryter behandlingen med nevirapin under mer än 7 dagar ska börja på nytt med den rekommenderade initialdoseringen, en tablett à 200 mg per dag under de första 14 dagarna (tillvänjningsperiod) och därefter en tablett à 200 mg två gånger dagligen. V

3 Det finns inga data för att kunna rekommendera lämplig dosering till patienter med nedsatt leverfunktion, njurinsufficiens eller patienter som genomgår dialysbehandling. Säkerhet och effekt av nevirapin vid behandling av barn under 16 år har inte visats. Nevirapin bör förskrivas av läkare med erfarenhet av behandling av HIV-infektioner. 4.3 Kontraindikationer Nevirapin ska inte användas av patienter som lider av kliniskt signifikant överkänslighet mot det aktiva innehållsämnet eller något av tillsatsämnena i läkemedlet. 4.4 Varningar och försiktighetsmått vid användning Baserat på farmakodynamiska data (se 5.1) ska nevirapin endast användas i kombination med minst två andra antiretrovirala läkemedel. Svåra och livshotande hudreaktioner har förekommit hos patienter som behandlats med nevirapin, t ex Stevens-Johnsons syndrom (SJS) och i sällsynta fall toxisk epidermal nekrolys (TEN). Dödsfall har rapporterats vid TEN. Behandlingen med nevirapin måste avbrytas hos patienter som utvecklar svåra hudreaktioner eller hudutslag med allmänpåverkan, t ex feber, hudblåsor, munsår, konjunktivit, ödem, muskelvärk, ledvärk eller allmän sjukdomskänsla. Nevirapin genomgår en omfattande metabolisering i levern och metaboliterna elimineras huvudsakligen via njurarna. Farmakokinetiken har dock inte undersökts hos patienter med nedsatt lever- eller njurfunktion. Nevirapin ska därför inte användas hos patienter med lever- eller njurinsufficiens. Onormala leverfunktionsvärden har rapporterats med nevirapin, vissa under de första veckornas behandling. Även fall av hepatit har rapporterats, med fatal utgång i minst ett fall. Hos patienter med måttlig till uttalad förändring av leverfunktionsvärden ska behandlingen med nevirapin avbrytas tills leverfunktionsvärdena återgår till ursprungsnivån. Detta gäller dock ej isolerade gamma-gt-förhöjningar utan symtom. Därefter kan behandling med nevirapin åter påbörjas med doseringen 200 mg/dag. Försiktighet skall iakttagas när dosen ökas till 200 mg två gånger dagligen, vilket ska ske först efter noggrann övervakning. Nevirapin ska sättas ut permanent i de fall måttlig till uttalad förändring av leverfunktionen återkommer när behandlingen återupptas. Eftersom klinisk hepatit i enstaka fall har rapporterats vid behandling med nevirapin, i en del fall under de första veckornas behandling, är det viktigt att följa ALAT (SGPT) och ASAT (SGOT), speciellt under de första 6 månadernas behandling. Nevirapin botar inte HIV-1-infektionen. Patienten kan fortsätta uppleva sjukdomssymtom som är förbundna med avancerad HIV-1-infektion, även opportunistiska infektioner. Långtidseffekten av nevirapin är ännu inte känd. Det har inte visats att behandling med nevirapin minskar risken att överföra HIV-1-infektion till andra genom sexuella kontakter eller blodsmitta. Patienten bör informeras om att den svåraste biverkan av nevirapin är hudutslag. De bör rådas att snabbt ta kontakt med sin läkare om de får någon form av hudutslag. De flesta hudutslag som förekommer vid behandling med nevirapin uppträder under de första 6 veckornas behandling. Patienten ska därför noga följas beträffande förekomst av hudutslag under den perioden. Patienten bör informeras om att i de fall hudutslag förekommer under tillvänjningsperioden, ska dosen inte ökas förrän hudutslagen har försvunnit. Den patient som får svåra hudreaktioner eller hudutslag med allmänpåverkan, t ex feber, hudblåsor, munsår, konjunktivit, ödem, muskelvärk, ledvärk eller allmän sjukdomskänsla, ska sätta ut nevirapin och ta kontakt med läkare. Nevirapin kan interagera med vissa andra läkemedel, varför patienten ska uppmanas att tala om vilka andra preparat som används. VI

4 P-piller och andra hormonella metoder för födelsekontroll ska inte användas som enda antikonceptionsmetod av kvinnor som behandlas med nevirapin, eftersom nevirapin kan sänka plasmakoncentrationen av dessa preparat. Av detta skäl och för att minska risken för HIVspridning rekommenderas barriärantikonception (t ex kondom). I de fall orala antikonceptionsmedel används för hormonreglering under behandling med nevirapin, bör den terapeutiska effekten följas. 4.5 Interaktioner med andra läkemedel och övriga interaktioner Nukleosidanaloger: Ingen dosjustering behövs när nevirapin används i kombination med zidovudin, didanosin eller zalcitabin. Vid analys av zidovudin-data från två studier (n=33) med HIV-1-infekterade patienter som fick nevirapin 400 mg/dag, enbart eller i kombination med mg didanosin/dag eller 0,375-0,75 mg zalcitabin/dag med zidovudin som bakgrundsterapi, ledde nevirapin till en icke signifikant minskning med 13% av ytan under kurvan (AUC) för zidovudin och en icke signifikant ökning med 5,8% av Cmax för zidovudin. I en subgrupp med 6 patienter, som fick 400 mg nevirapin/dag samt didanosin med zidovudin som bakgrundsterapi, ledde nevirapin till en signifikant minskning med 32% av AUC för zidovudin och en icke signifikant minskning med 27% av Cmax för zidovudin. Analys av parvisa data tyder på att zidovudin inte har någon effekt på farmakokinetiken hos nevirapin. I en crossover-studie hade nevirapin ingen effekt på steady-state farmakokinetiken hos didanosin (n=18) eller zalcitabin (n=6). Proteasinhibitorer: Nevirapin är en mild till måttlig inducerare av leverenzymet CYP3A. Det är därför möjligt att samtidigt tillförsel av proteashämmare (som också metaboliseras via CYP3A) kan leda till ändrad plasmakoncentration av endera substansen. Resultat från en klinisk studie (n=31) i vilken HIV-infekterade patienter behandlades med nevirapin och saquinavir (hårdgelatinkapslar; 600 mg 3 gånger dagligen) visar att samtidig användning leder till en genomsnittlig minskning med 27% (p=0,03) av AUC för saquinavir, men ingen signifikant förändring av plasmakoncentrationerna för nevirapin. Minskningen av plasmanivåerna av saquinavir på grund av denna interaktion kan ytterligare reducera de redan låga plasmakoncentrationer av saquinavir som uppnås efter tillförsel av saquinavir i form av hårdgelatinkapslar. Resultat från en klinisk prövning (n=25) i vilken HIV-infekterade patienter behandlades med nevirapin och indinavir (800 mg var 8:e timme) visar att samtidig tillförsel medför 28% genomsnittlig minskning (p<0,01) av AUC för indinavir, men ingen signifikant förändring av plasmakoncentrationerna av nevirapin. Ingen säker klinisk slutsats kan dras beträffande betydelsen av samtidig tillförsel av nevirapin och indinavir. En dosökning av indinavir till 1000 mg var 8:e timme bör övervägas när indinavir ges tillsammans med nevirapin 200 mg 2 gånger dagligen. För närvarande finns dock inga data som talar för att den antivirala aktiviteten på kort eller lång sikt skiljer sig mellan indinavir i dosen 1000 mg respektive 800 mg givet var 8:e timme i kombination med nevirapin 200 mg 2 gånger dagligen. Resultat från en klinisk prövning (n=25) i vilken HIV-infekterade patienter behandlades med nevirapin och ritonavir (600 mg 2 gånger dagligen - med stegvis dosökning) visade att samtidig tillförsel inte ledde till signifikant förändrade plasmanivåer av ritonavir eller nevirapin. Inga ökade problem med biverkningar har noterats när nevirapin har kombinerats med någon av ovannämnda tre proteasinhibitorer. Ketokonazol: I en studie ledde administrering av nevirapin 200 mg 2 gånger dagligen tillsammans med ketokonazol 400 mg 4 gånger dagligen till en signifikant minskning (63% minskning av AUC för ketokonazol och 40% minskning av Cmax för ketokonazol). I samma studie ledde tillförsel av ketokonazol till en ökning av plasmakoncentrationen för nevirapin med 15-28%, jämfört med historiska kontroller. Ketokonazol och nevirapin ska ej ges samtidigt. Effekten av nevirapin på itrakonazol är inte känd. Även om interaktionsstudier inte har genomförts, bör antimykotika som elimineras renalt (t ex flukonazol) användas i stället för ketokonazol. VII

5 Orala antikonceptionsmedel: Det finns inga kliniska data beträffande effekten av nevirapin på farmakokinetiken av orala antikonceptionsmedel. Nevirapin kan leda till minskad plasmakoncentration av p-piller (och andra hormonella antikonceptionsmedel). P-piller ska därför inte användas som enda antikonceptionsmetod av patienter som behandlas med nevirapin. Vid användning av hormonpreparat för andra indikationer, bör den terapeutiska effekten följas vid samtidig behandling med nevirapin. VIII

6 Andra läkemedel som metaboliseras via CYP3A: Nevirapin är en inducerare av CYP3A och potentiellt CYP2B6, med maximal induktion inom 2-4 veckor efter att behandlingen påbörjats. Andra substanser som är substrat till dessa isoformer kan uppnå lägre plasmakoncentrationer vid samtidig behandling med nevirapin. Det är därför viktigt att noga följa den terapeutiska effekten när läkemedel som metaboliseras via P450 används i kombination med nevirapin. Annan information: Minimiplasmakoncentrationen av nevirapin vid steady state hos patienter som långtidsbehandlades med nevirapin var förhöjda hos de patienter som behandlades med cimetidin (+21%, n=11) och makrolider (+12%, n=24), vilka är kända inhibitorer av CYP3A. Minimiplasmakoncentrationen av nevirapin vid steady state var sänkt hos patienter som behandlades med rifabutin (-16%, n=19) och rifampin (-37%, n=3), vilka båda är kända inducerare av CYP3A. Det finns inte tillräckligt med data för att bedöma om dosjustering är nödvändig när nevirapin administreras samtidigt med rifampin eller rifabutin. Dessa läkemedel bör därför endast användas tillsammans med nevirapin när denna kombinationsbehandling är klart indicerad och tillsammans med omsorgsfull monitorering. Studier av humana levermikrosomer visar att bildningen av hydroxylerade metaboliter av nevirapin ej påverkas av dapson, rifabutin, rifampin och trimetoprim/sulfametoxazol. Ketokonazol och erytromycin leder till en signifikant minskning av hydroxylerade nevirapinmetaboliter. 4.6 Användning under graviditet och amning Inga teratogena effekter har noterats i reproduktionsstudier med dräktiga råttor och kaniner. Det finns inga välkontrollerade studier på gravida kvinnor. Preliminära resultat från en pågående farmakokinetik-studie (ACTG 250) med 10 HIV-1- infekterade gravida kvinnor som fick en engångsdos nevirapin 100 eller 200 mg i medeltal 5,8 timmar före förlossningen, tyder på att nevirapin med lätthet passerar placenta och går över i bröstmjölk. HIV-infekterade kvinnor bör inte amma sina barn för att undvika risken av en postnatal överföring av HIV. Ammande kvinnor som påbörjar behandling med nevirapin bör ej amma sitt barn så länge behandlingen pågår. Nevirapin kan för närvarande inte rekommenderas till gravida eller ammande kvinnor. 4.7 Effekter på förmågan att föra fordon och använda maskiner Somnolens har rapporterats i samband med behandling med nevirapin. 4.8 Biverkningar De biverkningar som oftast rapporterats med nevirapin, i alla kliniska studier, är hudutslag, illamående, trötthet, feber, huvudvärk, somnolens och onormala leverfunktionsvärden. Den viktigaste kliniskt toxiska effekten av nevirapin är hudutslag. Hudutslag relaterade till nevirapin-behandling förekom hos 16% av patienterna vid kombinationsbehandling i kontrollerade studier i fas II/III. I dessa studier förekom hudutslag hos 35% av patienterna som behandlades med nevirapin, jämfört med 19% av patienterna i kontrollgrupperna, som behandlades med zidovudin + didanosin eller zidovudin enbart. Svåra eller livshotande hudreaktioner förekom hos 6,6% av de nevirapin-behandlade patienterna jämfört med 1,3% av patienterna i kontrollgruppen. Totalt avbröt 7% av patienterna nevirapin-behandlingen pga hudutslag. Hudutslagen är vanligen milda till måttliga, makulopapulära erytematösa huderuptioner, med eller utan pruritus, lokaliserade till bålen, ansiktet och extremiteterna. Svåra och livshotande hudreaktioner har förekommit hos patienter som behandlats med nevirapin, t ex Stevens- Johnsons syndrom (SJS) och i sällsynta fall toxisk epidermal nekrolys (TEN). Fatala fall av TEN IX

7 har rapporterats. Huvuddelen av de svåra hudreaktionerna inträffade under de första 28 dagarnas behandling. Några patienter krävde inläggning på sjukhus och en av dem måste opereras. Onormala leverfunktionsvärden har förekommit hos patienter som behandlats med nevirapin, vissa under de allra första veckornas behandling, däribland fall av hepatit, varav minst ett fall var fatalt. 4.9 Överdosering Det finns inte någon känd antidot som kan användas vid överdosering med nevirapin. Ingen akut eller kvardröjande toxicitet har rapporterats hos en patient som tog 800 mg under en dag. 5. FARMAKOLOGISKA EGENSKAPER 5.1 Farmakodynamiska egenskaper Terapeutisk klassifikation: Virushämmande medel för systemiskt bruk, ATC-kod: J05A X04. Verkningsmekanism Nevirapin är en icke-nukleosid omvänd-transkriptas-hämmare av HIV-1 (NNRTI = "nonnucleoside reverse transcriptase inhibitor"). Nevirapin binder direkt till omvänt transkriptas och blockerar aktiviteten av RNA-beroende och DNA-beroende polymeras genom att orsaka ett brott i enzymets katalytiska centrum. Nevirapin påverkar inte uppbyggnaden av proteiner och konkurrerar inte med nukleosid-trifosfater. HIV-2 omvänt transkriptas och eukaryota DNA polymeras (som humana DNA-polymeras α, β, γ, eller δ) inhiberas inte av nevirapin. Resistens Isolerade HIV-celler med gånger minskad mottaglighet för nevirapin utvecklas in vitro. Fenotypiska och genotypiska förändringar förekommer i HIV-celler isolerade från patienter som behandlats med nevirapin eller nevirapin + zidovudin under 1-12 veckor. Efter 8 veckors behandling med nevirapin som monoterapi hade 100 % av patienterna HIV-isolat med mer än 100 gånger minskad känslighet för nevirapin, oberoende av dos. Kombinationbehandling med nevirapin och zidovudin påverkade inte frekvensen nevirapin-resistenta stammar. I en studie där nevirapin + zidovudin + didanosin gavs till tidigare obehandlade patienter, fann man efter 6 månaders behandling att minskad fenotypisk känslighet för nevirapin utvecklats hos 21% (5/24) av patienterna som undersöktes. Virus hämmades i plasmaproverna från de övriga 19 patienterna. Den kliniska relevansen av fenotypiska och genotypiska förändringar i samband med nevirapinbehandling har inte fastställts. Korsresisten Snabb utveckling av HIV-stammar som är korsresistenta mot NNRTIs har observerats in vitro. Data beträffande korsresistens mellan NNRTI-preparatet nevirapin och nukleosidanalogerna omvänd-transkriptas-hämmare är mycket begränsade. Vid undersökning in vitro var zidovudinresistenta stammar från 4 patienter känsliga för nevirapin och nevirapin-resistenta stammar från 6 patienter var känsliga för zidovudin och didanosin. Korsresistens mellan nevirapin och HIV proteashämmare är inte trolig eftersom olika enzymsystem utnyttjas. Farmakodynamiska effekter Behandling med nevirapin har utvärderats både hos tidigare obehandlade patienter och hos patienter som tidigare behandlats med andra HIV-läkemedel. I en studie (ACTG 241) jämfördes trippelbehandling med nevirapin, zidovudin och didanosin och dubbelbehandling med zidovudin och didanosin hos 398 HIV-1-infekterade patienter (medelvärde vid studiens början: 153 CD4+ celler/mm 3, plasma HIV-1 RNA 4.59 log 10 kopior/ml) som tidigare behandlats med nukleosidanaloger under minst 6 månader (median 115 veckor). Hos dessa patienter med långvarig sjukdom fann man en signifikant förbättring beträffande både viralt RNA och CD4+ i trippelbehandlingsgruppen jämfört med dubbelbehandlingsgruppen under 1 års behandlingstid. Ett varaktigt svar under minst ett år dokumenterades i en studie (INCAS) för trippelbehandlingen nevirapin, zidovudin och didanosin jämfört med zidovudin + didanosin eller nevirapin + zidovudin till 151 HIV-1-infekterade, tidigare obehandlade patienter med initiala CD4+-värden X

8 på celler/mm 3 (medelvärde 376 celler/mm 3 ) och HIV-1 RNA-koncentration av 4.41 log 10 kopior/ml (25704 kopior/ml). Doseringen av nevirapin var 200 mg/dag under två veckor och därefter 200 mg 2 gånger dagligen, eller placebo; zidovudin 200 mg 3 gånger dagligen; didanosin 125 mg eller 200 mg 2 gånger dagligen (beroende på vikt). De två största kontrollerade studierna med nevirapin, som beskrivs ovan, har båda undersökt nevirapin i kombination med zidovudin och didanosin. Det finns för närvarande begränsad information om säkerhet och aktivitet vid långtidsbehandling vid kombination med andra antiretrovirala läkemedel, t ex zalcitabin, indinavir, ritonavir och saquinavir. I pågående studier undersöks nevirapin i kombination med nelfinavir, lamivudin och stavudin. Inga nya och uppenbara säkerhetsproblem har rapporterats för dessa kombinationer, men den kliniska erfarenheten är begränsad. Studier pågår för att utvärdera effekt och säkerhet vid kombinationsbehandling av patienter som ej haft effekt av proteasinhibitorer. Data kommer även att samlas beträffande effekt och säkerhet av proteasinhibitorer hos patienter som ej haft effekt av kombinationsbehandling med nevirapin. 5.2 Farmakokinetiska uppgifter Nevirapin absorberas till mer än 90% efter oral tillförsel till friska försökspersoner och vuxna med HIV-1-infektion. Den absoluta biotillgängligheten hos 12 friska vuxna efter engångsdosering var 93 ±9% (medelvärde ± SD) efter intag av 50 mg i tablettform och 91 ± 8% efter oral tillförsel av en lösning. Maximal plasmakoncentration, 2 ± 0,4 µg/ml (7,5 µm), uppnεddes 4 timmar efter intag av 200 mg som engångsdos. Efter upprepad tillförsel av nevirapin ökade den maximala koncentrationen linjärt i dosintervallet mg/dag. Vid steady state (n=242) var minimikoncentrationen av nevirapin 4,5 ± 1,9 µg/ml (17 ± 7 µm) vid doseringen 400 mg /dag. Absorptionen av nevirapin påverkas inte av föda, antacida eller läkemedel som innehåller alkaliska buffertsystem (t ex didanosin). Nevirapin är en lipofil substans och förekommer huvudsakligen i icke joniserad form vid fysiologiskt ph. Efter intravenös tillförsel till friska vuxna, var distributionsvolymen (Vdss) 1,21 ± 0,09 l/kg, vilket tyder på att nevirapin har en omfattande distribution hos människa. Nevirapin passerar till placenta och återfinns i bröstmjölk. Proteinbindningen är 60% vid en plasmakoncentration av 1-10 µg/ml. Koncentrationen av nevirapin i human cerebrospinalvδtska (n=6) var 45 ± 5% av koncentrationen i plasma, vilket motsvarar den fraktion som inte binds till plasmaproteiner. In vivo-studier hos människa och in vitro-studier av humana levermikrosomer har visat att nevirapin genomgår en omfattande biotransformation via cytokrom P450-katalyserad (oxidativ) metabolism till flera hydroxylerade metaboliter. In vitro-studier av humana levermikrosomer visar att den oxidativa metabolismen av nevirapin främst medieras av cytokrom P450 isoenzymer från CYP3A-familjen, även om andra isoenzymer kan spela en mindre roll. I en massbalans/utsöndringsstudie med 8 friska manliga försökspersoner gavs 200 mg nevirapin 2 gånger dagligen tills steady state uppnåtts och därefter 50 mg 14C-nevirapin i engångsdos. Av den radioaktivt märkta dosen återfanns 91,4 ± 10,5%, varav huvuddelen återfanns i urin (81,3 ±11,3%), vilket är den främsta utsöndringsvägen jämfört med faeces (10,1 ± 1,5%). Mer än 80% av radioaktiviteten i urin härrörde från glukuronidkonjugat av hydroxylerade metaboliter. De främsta vägarna för metabolisering och utsöndring hos människa är således cytokrom P450- metabolism, glukuronidkonjugering och utsöndring av glukuroniderade metaboliter i urinen. Endast en liten fraktion, <5%, av radioaktiviteten i urinen bestod av modersubstansen motsvarande <3% av totaldosen, vilket visar att renal utsöndring av modersubstansen spelar en obetydlig roll för eliminationen. Nevirapin har visats kunna inducera de metabola cytokrom P450-enzymerna i levern. Farmakokinetiska karaktäristika för autoinduktionen är en ökning på ca 1,5-2 gånger av "apparent oral clearance" av nevirapin vid jämförelse mellan engångsdosering och 2-4 veckors behandling med mg dagligen. Autoinduktion leder också till motsvarande minskning av den terminala plasmahalveringstiden av nevirapin från ca 45 timmar efter en engångsdos till ca timmar efter upprepad dosering med mg per dag. XI

9 Farmakokinetiken av nevirapin har inte undersökts hos patienter med nedsatt njur- eller leverfunktion. Även om en något högre viktjusterad distributionsvolym för nevirapin noterades hos kvinnor än hos män, finns det inte någon signifikant könsskillnad avseende plasmakoncentrationer av nevirapin efter engångstillförsel eller upprepad tillförsel. Farmakokinetiken för nevirapin hos HIV-infekterade vuxna förefaller inte att ändras med ålder (19-68 år) eller ras (färgade, latinamerikaner, vita). Nevirapin har inte specifikt undersökts hos patienter över 65 år. XII

10 5.3 Prekliniska säkerhetsuppgifter Prekliniska data visar inga särskilda hälsorisker för människa, som inte observerats i kliniska studier baserade på studier av säkerhetsfarmakologi, toxicitet vid upprepad tillförsel och genotoxicitet. Toxikologiska långtidsstudier med nevirapin på djur, carcinogenicitetsstudier, pågår för närvarande. Reproduktionstoxikologiska studier på råtta har påvisat minskad fertilitet. 6. FARMACEUTISKA UPPGIFTER 6.1 Förteckning över hjälpämnen Mikrokristallin cellulosa, laktosmonohydrat, povidon K26/28 eller K/25, natriumstärkelseglykolat, kolloidal kiseldioxid och magnesiumstearat. 6.2 Blandbarhet Ej tillämpligt 6.3 Hållbarhet 2 år 6.4 Särskilda förvaringsanvisningar Det finns inga speciella förvaringsanvisningar. 6.5 Förpackningstyp och innehåll Tryckförpackning av Al / PVC. Varje blisterkarta innehåller 10 tabletter, varje förpackning innehåller 6 blisterkartor. 7. INNEHAVARE AV GODKÄNNANDE FÖR FÖRSÄLJNING Boehringer Ingelheim International GmbH Binger Strasse Ingelheim Tyskland 8. NUMMER I GEMENSKAPSREGISTRET ÖVER LÄKEMEDEL 9. DATUM FÖR FÖRSTA GODKÄNNANDE/FÖRNYAT GODKÄNNANDE 10. DATUM FÖR ÖVERSYN AV PRODUKTRESUMÉN XIII

11 BILAGA II INNEHAVARE AV TILLVERKNINGSTILLSTÅNDET ANSVARIG FÖR FRISLÄPPANDE AV TILLVERKNINGSSATS OCH VILLKOR ELLER BEGRÄNSNINGAR AVSEENDE FÖRORDNANDE OCH ANVÄNDNING, OCH SÄRSKILT ANGIVNA VILLKOR SOM SKALL UPPFYLLAS AV INNEHAVAREN AV GODKÄNNANDE FÖR FÖRSÄLJNING XIV

12 INNEHAVARE AV TILLVERKNINGSTILLSTÅNDET Tillverkare ansvariga för frisläppande av tillverkningssats inom Europeiska ekonomiska samarbetsområdet Boehringer Ingelheim KG, Binger Strasse 173, Ingelheim am Rhein, Tyskland Tillverkningstillstånd utfördat den 13 januari 1981 och bekräftat den 25 april 1997 av Ministerium för Arbeit, Sociales und Gesundheit des Landes Reihnland-Pfalz, Postfach 3180, Mainz, Tyskland. Unilfarma, Lda, Avenida de Pádua No 11, 1800 Lisboa, Portugal Tillverkningstillstånd utfärdat den 7 juni 1952 och bekräftat den 24 april 1997 av Instituto Nacional da Farmacia e do Medicamentao (Infarmed), Parque de Saúde de Lisboa, Av. do Brasil 53, 1700 Lisboa, Portugal. B. VILLKOR ELLER BEGRÄNSNINGAR AVSEENDE FÖRORDNANDE OCH ANVÄNDNING Läkemedel som i begränsad utsträckning lämnas ut mot recept. C. SÄRSKILDA VILLKOR Innehavaren av godkännande för försäljning skall, såsom CPMP kräver, inom den stipulerade tidsramen genomföra följande studier, vars resultat skall utgöra grunden för den årliga omprövningen av nytta/riskprofilen. Avseende användningen av Viramune och andra antiretrovirala medel åtar sig BI att slutföra en populationskinetisk studie vid samtidig användning av VIRAMUNE och lamivudin senast den 30 september BI åtar sig att utföra en fas I/II farmakokinetisk studie som inriktar sig på interaktionen då VIRAMUNE ges samtidigt med stavudin och nelfinavir senast den 30 september BI kommer att rapportera prövningarna till EMEA. BI förbinder sig att redovisa den antivirala aktiviteten och säkerhetsdata efter ett år från en studie av VIRAMUNE och indinavir (Studie 1204) senast den 30 juni BI förbinder sig att stödja ytterligare studier av VIRAMUNE och proteashämmare (däribland nelfinavir [pågår för närvarande], 141 W94 [inleds den 28 februari 1998], ritonavir/saquinavir [pågår för närvarande]). Beträffande användningen av VIRAMUNE och andra läkemedel som ofta ges till HIVsmittade patienter förbinder sig BI att redovisa de slutliga resultaten av den farmakokinetiska studien beträffande interaktion vid samtidig användning av VIRAMUNE och ketokonazol senast den 30 november BI förbinder sig att redovisa de slutliga resultaten av interaktionsstudien av VIRAMUNE och makrolider (klaritromycin och erytromycin, Studie 1215) senast den 30 september Denna studie kommer inte blott att visa de farmakokinetiska interaktionerna mellan dessa läkemedel utan även den relativa betydelsen av VIRAMUNEs effekt på enzymsystemen CYP3A4 och CYP2B6. XV

13 BI förbinder sig att redovisa resultaten av en klinisk prövning av interaktionen mellan VIRAMUNE och rifampicin senast den 30 juni Företaget förbinder sig att när läkemedlet börjat saluföras företa en strukturerad insamling av data rörande biverkningar i enlighet med kraven från kontrollmyndigheterna för läkemedel. Detta insamlande kommer att inledas det datum då VIRAMUNE godkänns för försäljning i Europeiska unionen. Periodiska säkerhetsuppdateringsrapporter kommer att lämnas varje halvår under de första två åren och därefter en gång om året i inalles fem år. BI förbinder sig att senast den 21 januari 1998 avge en rapport om patienter som ej svarat på behandlingen med VIRAMUNE i trippelterapi och som därefter behandlats med proteashämmare i kombinationsbehandling. BI förbinder sig att stödja en studie av patienter som inte svarat på VIRAMUNE i kombinationsbehandling och som därefter behandlas med proteashämmare. Dessutom kommer kliniska isolat från patienter som ej svarat på VIRAMUNE att testas in vitro för att avgöra om proteashämmarresistens föreligger. BI förbinder sig att ytterligare undersöka utvecklingen av resistens mot nevirapin och där det är lämpligt mot andra antiretrovirala medel hos patienter som inte svarat på VIRAMUNE i pågående och kommande undersökningar. BI förbinder sig att inlämna en pediatrisk akt till EMEA senast den 30 april BI förbinder sig att redovisa minst publikationer av studierna ISS 047 och ATLANTIC, som inte står direkt under BI:s kontroll. XVI

14 BILAGA III MÄRKNING OCH BIPACKSEDEL XVII

15 A. MÄRKNING XVIII

16 UPPLYSNINGAR PÅ DEN YTTRE FÖRPACKNINGEN Viramune 200 mg tabletter nevirapin 60 tabletter 1 tablett innehåller: 200 mg nevirapinanhydrat För oral användning Receptbelagt läkemedel Förvaras oåtkomligt för barn Batch.: Anv. för.: MT-nr.: Innehavare av godkännande för försäljning: Boehringer Ingelheim International GmbH Binger Strasse Ingelheim Tyskland XIX

17 BLISTER MÄRKNING Viramune 200 mg tabletter nevirapin BATCH Anv. för. Boehringer Ingelheim (Logo) XX

18 B. BIPACKSEDEL XXI

19 Bipacksedel Läkemedlets namn VIRAMUNE tabletter 200 mg Nevirapin Vad innehåller VIRAMUNE? Varje tablett innehåller 200 mg av den aktiva substansen nevirapin. VIRAMUNE tabletter innehåller också mikrokristallin cellulosa, laktosmonohydrat, povidon, natriumstärkelseglykolat, kolloidal kiseldioxid och magnesiumstearat. Läkemedelsform VIRAMUNE tillhandahålls i tryckförpackning, med tabletter som ska sväljas. Varje förpackning innehåller 60 tabletter. Hur verkar VIRAMUNE? Den aktiva substansen nevirapin hör till läkemedelsgruppen antiretrovirala medel, som används vid behandling av infektion med HIV (Humant Immunbrist Virus). Innehavare av försäljningstillstånd och tillverkare: Innehavare av försäljningstillstånd för VIRAMUNE är: Boehringer Ingelheim International GmbH Postfach Ingelheim am Rhein Tyskland VIRAMUNE tillverkas av: Boehringer Ingelheim KG Binger Strasse Ingelheim am Rhein Tyskland eller Unilfarma Lda Av. de Padua 1800 Lisbon Portugal För information om den lokala representanten för innehavaren av godkännandet/tillverkaren, se information i slutet av denna text. Terapeutiska indikationer Vad används VIRAMUNE för? VIRAMUNE används i kombination med andra preparat som hämmar HIV-virus för att behandla HIV-infektion. HIV infektion är en sjukdom som sprids genom kontakt med blod eller sexuellt umgänge med en smittad person. Det är viktigt att inse att VIRAMUNE inte botar HIV-infektionen och att du kan fortsätta utveckla infektioner eller andra sjukdomar som är förknippade med HIV-infektion. Det är också XXII

20 viktigt att inse att VIRAMUNE inte har visats minska risken för att överföra HIV till andra genom sexuella kontakter eller blodsmitta. Kontraindikationer När skall inte VIRAMUNE användas Du ska inte använda VIRAMUNE om du är allergisk mot nevirapin eller något annat innehållsämne (se "Vad innehåller VIRAMUNE?"). Att tänka på vid graviditet och amning Du bör sluta amma om du börjar använda VIRAMUNE. För att minska risken att infektionen överförs till barnet rekommenderar vissa experter att man avstår från att amma om man är HIVinfekterad. Att tänka på när det gäller barn Det finns inte tillräckliga data för att rekommendera behandling av barn under 16 års ålder. Försiktighetsregler vid användning Att tänka på innan och när VIRAMUNE används Du ska informera din läkare om du lider av eller tidigare lidit av njur- eller leversjukdom. Eftersom VIRAMUNE kan påverka leverfunktionen, kan läkaren vilja övervaka leverfunktionen genom blodprov före och under VIRAMUNE-behandling. Om läkaren är oroad över påverkan av VIRAMUNE på leverfunktionen kan han eller hon välja att avsluta behandlingen. Eftersom VIRAMUNE kan påverka eller påverkas av andra läkemedel, är det viktigt att informera läkaren om andra läkemedel du använder. Om du normalt använder p-piller är det är nödvändigt att byta till annan typ av preventivmedel innan behandling med VIRAMUNE påbörjas. Läs noga bipacksedlarna för de andra HIV-läkemedlen, som du ska använda tillsammans med VIRAMUNE. Det är viktigt att komma ihåg att VIRAMUNE kan leda till hudreaktioner, som i värsta fall kan vara allvarliga och livshotande (se mer detaljerad information i avsnittet "Vilka oönskade effekter kan VIRAMUNE ge? "). Särskilda varningar Kan du använda VIRAMUNE och köra bil eller använda maskiner? Det finns uppgifter om att VIRAMUNE kan orsaka sömnighet. Du bör därför iaktta försiktighet vid bilkörning eller hantering av maskiner. Vad skall Du undvika när Du använder detta läkemedel Du ska informera din läkare om alla andra mediciner du använder innan behandling med VIRAMUNE påbörjas. Skälet är att läkaren kan behöva ta ställning till om effekten kommer att bibehållas eller om dosen behöver ändras. Vilka andra läkemedel påverkar effekten av VIRAMUNE? Antibiotika som rifabutin och rifampin leder till minskade blodkoncentrationer av VIRAMUNE. Cimetidin och makrolider leder till ökade koncentrationer. Vilka andra läkemedel kan VIRAMUNE påverka? XXIII

21 Det är möjligt att VIRAMUNE kan påverka effekten av p-piller, varför man bör använda en alternativ metod för födelsekontroll såsom barriärantikonception (t ex kondom) under behandlingen med VIRAMUNE. XXIV

22 VIRAMUNE kan leda till minskad koncentration i blodet av HIV-proteashämmarna saquinavir, indinavir och ritonavir. Läkaren kommer att bedöma om det är nödvändigt att ändra dosen av saquinavir och indinavir, medan det däremot inte är nödvändigt att ändra dosen av ritonavir. VIRAMUNE påverkar inte HIV-nukleosidanalogerna zidovudin, didanosin eller zalcitabin och det är därför inte nödvändigt att ändra dosen av dessa läkemedel. Ketokonazol och VIRAMUNE ska inte användas samtidigt. Bruksanvisning Hur skall Du använda VIRAMUNE? VIRAMUNE är en tablett som skall sväljas. Den vanliga dosen är en tablett à 200 mg per dag under de första 14 dagarna (denna tillvänjningsperiod har visats medföra färre hudutslag) och därefter en tablett à 200 mg två gånger dagligen. VIRAMUNE kommer alltid att ges tillsammans med andra preparat som hämmar HIV-virus. Följ noga anvisningarna som finns på bipacksedlarna till dessa läkemedel. Vad händer om du tagit för stor dos? Överskrid inte den dos som rekommenderas av läkaren och som beskrivs i denna bipacksedel. Det finns för närvarande begränsad information om effekterna av VIRAMUNE vid överdosering. Kontakta din läkare om du fått i dig för stor mängd läkemedel. Hur länge ska jag använda VIRAMUNE? Du ska fortsätta att använda VIRAMUNE så länge din läkare rekommenderar det. Försök att inte missa någon dos. Om du skulle missa en dos, ta då nästa dos så fort som möjligt, men dubblera inte dosen. Det har visats att intag av dessa läkemedel vid rätt tidpunkt leder till bättre effekt och minskad utveckling av virusresistens. I avsnittet "Att tänka på innan och när VIRAMUNE används" anges att läkaren kommer att följa leverprover och vara uppmärksam på oönskade effekter, t ex hudutslag. Beroende på utvecklingen kommer han eller hon att avbryta eller avsluta behandlingen med VIRAMUNE. Senare kan läkaren besluta sig för att återuppta behandlingen med en lägre dosering. Om du avbryter behandlingen med VIRAMUNE under mer än 7 dagar kommer din läkare att föreslå att du startar tillvänjningsperioden på 14 dagar (se ovan) ännu en gång innan du återgår till behandling två gånger dagligen. Vilka oönskade effekter kan VIRAMUNE ge? I avsnittet "Att tänka på innan och när VIRAMUNE används", ovan, anges att den viktigaste oönskade effekten av VIRAMUNE är hudutslag. När hudutslag förekommer är de normalt milda till medelsvåra. Hos ungefär 7 % av patienterna kan dessa utslag vara svåra eller livshotande och minst ett dödsfall har rapporterats. De flesta fall av svåra utslag uppträder under de första fyra veckornas behandling. De flesta fallen av milda till medelsvåra utslag uppträder under de första 6 veckorna. Om du lägger märke till några hudutslag, bör du informera din läkare så fort som möjligt. Om symtomen är svåra måste du avbryta behandlingen och uppsöka din läkare skyndsamt. Onormal leverfunktion har rapporterats vid behandling med VIRAMUNE, även några fall av hepatit. Minst ett dödsfall har rapporterats. Andra oönskade effekter som kan förekomma är feber, illamående och huvudvärk. Liksom vid hudutslag bör du informera din läkare om andra oönskade effekter. XXV

23 Hur skall VIRAMUNE förvaras? Förvara detta läkemedel oåtkomligt för barn. Tabletterna får ej bli fuktiga eller alltför varma, så undvik att placera dem nära ett element, på fönsterbänken eller i ett våtutrymme. Notera det utgångsdatum som finns angivet på tablettkartorna och förpackningen och använd inte VIRAMUNE efter detta datum. Revisionsdatum XXVI

24 För ytterligare information, eller i nödsituation, kontakta den lokala representanten för innehavaren av godkännandet (Boehringer Ingelheim International GmbH) på följande adress, telefon- och faxnummer: Belgique/België/Belgien Luxembourg n.v. Boehringer Ingelheim s.a. n.v. Boehringer Ingelheim s.a. Avenue Ariane, Arianelaan 16 Avenue Ariane, Arianelaan 16 B Bruxelles/Brussel B Bruxelles/Brussel tel. no. (2) tel. no. (2) fax. no. (2) fax. no. (2) Danmark Nederland Boehringer Ingelheim Danmark A/S Boehringer Ingelheim b.v. Strødamvej 52 Berenkoog 28 DK København Ø NL BJ Alkmaar tel. no. (39) tel. no. (72) fax. no. (38) fax. no. (72) Deutschland Österreich Boehringer Ingelheim Bender & Co Ges mbh Binger Straße 173 Dr. Boehringergasse 5-11 D Ingelheim A Wien tel. no. (6132) 77-0 tel. no. (1) fax no. (6132) 72-0 fax. no. (1) Eλλάς Portugal Boehringer Ingelheim Ellas A.E. Boehringer Ingelheim Lda. Eλληνικού 2 Av. António A. de Aguiar Tηλ. (1) P Lisboa Codex Tελεφαξ (1) tel. no (1) fax. no. (1) España Suomi Boehringer Ingelheim S.A. Panfarma Oy Pablo Alcover, 33 Harmaaparrankuja 1 E Barcelona FI Espoo / Esbo tel. no. (3) tel. no. (09) fax. no. (3) fax.no. (09) France Sverige Boehringer Ingelheim France S.A.R.L. Boehringer Ingelheim AB 37-39, Rue Boissière Box 44 F Paris S Skärholmen tel. no. (1) tel. no. (8) fax. no. (1) fax. no. (8) Ireland United Kingdom Boehringer Ingelheim Ltd. Boehringer Ingelheim Ltd., 31 Sandyford Office Park Ellesfield Avenue, Blackthorn Road Bracknell, Berkshire, Sandyford UK - RG12 8YS IRL - Dublin 18 tel. no. (1344) tel. no. (1) fax no. (1344) fax. no. (1) Italia Boehringer Ingelheim Italia S.p.A. Via Lorenzini, 8 I Milano tel. no. (2) XXVII

25 fax. no. (2) XXVIII