PRODUKTRESUMÉ 1 LÄKEMEDLETS NAMN. Clarithromycin HEC Pharm 500 mg filmdragerade tabletter 2 KVALITATIV OCH KVANTITATIV SAMMANSÄTTNING

Transkript

1 PRODUKTRESUMÉ 1 LÄKEMEDLETS NAMN Clarithromycin HEC Pharm 250 mg filmdragerade tabletter Clarithromycin HEC Pharm 500 mg filmdragerade tabletter 2 KVALITATIV OCH KVANTITATIV SAMMANSÄTTNING 1 filmdragerad tablett innehåller klaritromycin 250 mg respektive 500 mg. För fullständig förteckning över hjälpämnen, se avsnitt LÄKEMEDELSFORM Filmdragerad tablett. Clarithromycin HEC Pharm 250 mg filmdragerade tabletter: vita eller nästa vita kapselformade tabletter märkta med S21 på ena sidan och omärkta på andra sidan. Tablettstorleken är 14 x 6,5 mm. Clarithromycin HEC Pharm 500 mg filmdragerade tabletter: vita eller nästa vita kapselformade tabletter märkta med S20 på ena sida och omärkta på andra sidan. Tablettstorleken är 19 x 8 mm. 4 KLINISKA UPPGIFTER 4.1 Terapeutiska indikationer Clarithromycin HEC Pharm är avsett för behandling av vuxna och barn från 12 år vid nedanstående bakteriella infektioner när dessa är orsakade av klaritromycinkänsliga bakterier och patienten är överkänslig mot betalaktamer eller när betalalktamantibiotika vore olämpligt av andra skäl (se avsnitt 4.4 och 5.1). Faryngit orsakad av streptokocker Akut bakteriell sinuit (adekvat diagnostiserad) Akut exacerbation vid kronisk bronkit (adekvat diagnostiserad) Mild till måttlig samhällsförvärvad bakteriell pneumoni Hud- och mjukdelsinfektioner av mild till måttlig svårighetsgrad (t.ex. impetigo, erysipelas, erytrasma) I lämplig kombination med antibakteriella behandlingsregimer och en lämplig magsårsbehandling för eradikering av H. pylori hos patienter med H. pylori-associerade magsår (se avsnitt 4.2). Denna indikation är begränsad till enbart vuxna. Hänsyn skall tas till officiella riktlinjer för lämplig användning av antibiotika. 4.2 Dosering och administreringssätt Dosering: Doseringen av Clarithromycin HEC Pharm beror på infektionstyp och allvarlighetsgrad och måste i varje enskilt fall fastställas av läkaren. Vuxna: Normaldos: Den vanliga dosen är 250 mg klaritromycin två gånger dagligen (på morgonen och på kvällen) 1

2 Högdosbehandling (allvarliga infektioner): Den vanliga dosen kan ökas till 500 mg klaritromycin två gånger dagligen vid allvarliga infektioner. Ungdomar från 12 år: Samma dosering som för vuxna. Barn yngre än 12 år: Användning av Clarithromycin HEC Pharm rekommenderas ej för barn yngre än 12 år. För barn under 12 år finns en annan lämplig beredningsform tillgänglig (pediatrisk suspension). Eradikering av Helicobacter pylori hos vuxna: De allmänna rekommendationerna för eradikering av H. pylori måste beaktas vid kombinationsbehandling av H. Pylori-infektion. Äldre: Samma dosering som för vuxna. Nedsatt leverfunktion: Försiktighet rekommenderas vid administrering av klaritromycin till patienter med nedsatt leverfunktion (se avsnitt 4.3 och 4.4). Nedsatt njurfunktion: Dosjusteringar är vanligtvis ej nödvändiga förutom för patienter med allvarlig nedsatt njurfunktion (kreatininclearance <30 ml/min). Om dosjustering är nödvändig bör den dagliga dosen halveras d.v.s. 250 mg en gång dagligen eller vid svårare infektioner, 250 mg två gånger dagligen. För dessa patienter bör behandlingen inte fortgå i mer än 14 dagar. Behandlingstid: Behandlingstid med klaritromycin beror på patientens kliniska tillstånd samt på infektionstyp och allvarlighetsgrad. Behandlingens längd bör avgöras av läkaren i varje enskilt fall. Den vanliga behandlingstiden är 6-14 dagar. Behandlingen ska fortgå minst två dagar efter att symptomen har gått över. Vid β-hemolytiska streptokockinfektioner bör behandlingstiden vara minst 10 dagar för att motverka komplikationer som reumatisk feber och glomerulonefrit. Administreringssätt: Den filmdragerade tabletten skall sväljas med en tillräcklig mängd vätska (t.ex. ett glas vatten). Clarithromycin HEC Pharm kan ges oberoende av födointag. 4.3 Kontraindikationer Överkänslighet mot den aktiva substansen, mot något annan makrolid antibiotika, eller mot något hjälpämne som anges i avsnitt 6.1. Samtidig medicinering med klaritromycin och någon av de följande aktiva substanserna är kontraindicerat: Ergotamin, dihydroergotamin astemizol, cisaprid, pimozid och terfenadin kolkicin ticagrelor eller ranolazin HMG-CoA reduktashämmare (statiner) som i stor utsträckning metaboliseras av CYP3A4 (lovastatin eller simvastatin) Läkemedel som orsakar potentiell torsade de pointes (d.v.s. mizolastin, dronedaron, ivabradin) 2

3 Clarithromycin HEC Pharm får inte ges till patienter med anamnes på QT-förlängning (kongenital eller dokumenterad förvärvad QT-förlängning) eller ventrikulär hjärtarrytmi, inklusive torsade de pointes (se avsnitt 4.4 och 4.5). Clarithromycin HEC Pharm får inte ges till patienter med hypokalemi (risk för förlängning av QTintervall). Clarithromycin HEC Pharm får inte ges till patienter med svår leversvikt i kombination med nedsatt njurfunktion. 4.4 Varningar och försiktighet Vid valet av klaritromycin för behandling av en individuell patient bör lämpligheten av att använda ett makrolid antibakteriellt medel beaktas, baserat på den adekvata diagnosen för att säkerställa infektionens bakteriella etiologi vid de godkända indikationerna och prevalensensen av resistens mot klaritromycin och andra makrolider. I områden med en hög incidens av erythromycin A-resistens är det av särskild vikt att beakta utvecklingen av mottaglighetsmönstret för klaritromycin och andra antibiotika. Precis som för andra makrolider har hög resistens mot klaritromycin hos Streptococcus pneumoniae rapporterats i vissa europeiska länder (se avsnitt 5.1). Detta bör tas i beaktning vid behandling av infektioner orsakade av Streptococcus pneumoniae. Vid bakteriell faryngit rekommenderas användning av klaritromycin endast i fall där förstahandsvalet för behandling med betalaktamer inte är möjligt. Läkare bör inte förskriva klaritromycin till gravida kvinnor utan att väga nytta mot risk, särskilt under de tre första månaderna av graviditeten (se avsnitt 4.6). Försiktighet bör iakttagas hos patienter med svår njurinsufficiens (se avsnitt 4.2). Klaritromycin utsöndras huvudsakligen via levern. Försiktighet bör därför iakttas vid administrering av antibiotika till patienter med nedsatt leverfunktion. Fall av leversvikt med dödlig utgång har rapporterats (se avsnitt 4.8). Vissa patienter kan ha haft en leversjukdom eller använt andra levertoxiska läkemedel. Patienter bör rådas att avbryta behandlingen och kontakta läkare om tecken och symtom på leversjukdom uppkommer så som anorexi, gulsot, mörk urin, pruritus eller öm buk. Pseudomembranös kolit har rapporterats med nästan alla antibakteriella medel inklusive makrolider och kan variera i svårhetsgrad från mild till livshotande (se avsnitt 4.8). Clostridium difficileassocierad diarré (CDAD) har rapporterats med nästan alla antibakteriella medel inklusive klaritromycin, och kan variera i svårhetsgrad från mild diarré till kolit med dödlig utgång. Behandling med antibakteriella medel påverkar normal floran i tarmen vilket kan leda till överväxt av Clostridium difficile. CDAD måste övervägas hos alla patienter som fått diarré efter antibiotikabehandling. Noggrann läkemedelsanamnes är nödvändig eftersom CDAD har rapporterats uppträda mer än två månader efter avslutad antibiotikabehandling. Utsättning av behandling med klaritromycin bör därför övervägas oavsett indikation. Mikrobiologiska tester ska genomföras och lämplig behandling ska initieras. Läkemedel som hämmar peristaltiken bör undvikas. Det har förekommit rapporter efter lansering rörande kolkicintoxicitet vid samtidig användning av klaritromycin och kolkicin, särskilt hos äldre, av vilka några inträffade hos patienter med nedsatt njurfunktion. Dödsfall har rapporterats för vissa sådana patienter (se avsnitt 4.5). Samtidig administrering av klaritromycin och kolkicin är kontraindicerat (se avsnitt 4.3). 3

4 Försiktighet bör iakttagas vid samtidig administrering av klaritromycin och triazolobensodiazepiner så som triazolam och midazolam (se avsnitt 4.5). Försiktighet bör iakttagas vid samtidig behandling med klaritromycin och andra ototoxiska läkemedel, särskilt med aminoglykosider. Kontroll av balansen och hörselfunktionen ska genomföras under och efter behandling. Förlängning av QT-intervallet Förlängd hjärtrepolarisering och förlängt QT-intervall, vilket utgör en risk för att utveckla hjärtarytmi och torsades de pointes, har setts vid behandling med makrolider inklusive klaritromycin (se avsnitt 4.8). Eftersom följande situationer därför kan leda till en ökad risk för ventrikulära arytmier (inklusive torsade de pointes), bör klaritromycin användas med försiktighet hos följande patienter; Patienter med kranskärlssjukdom, svår hjärtinsufficiens, överledningsrubbningar eller kliniskt relevant bradykardi Patienter som samtidigt tar andra läkemedel associerade med QT-förlängning (se avsnitt 4.5). Samtidig användning av klaritromycin med astemizol, cisaprid, pimozid och terfenadin är kontraindicerad (se avsnitt 4.3) Klaritromycin ska inte användas hos patienter med kongenital eller dokumenterad förvärvad QT-förlängning eller ventrikulär arrytmi i anamnesen (se avsnitt 4.3). Pneumoni: Mot bakgrund av den framväxande makrolidresistensen hos Streptococcus pneumoniae är det viktigt att bestämma känsligheten när klaritromycin förskrivs mot samhällsförvärvad pneumoni. Vid sjukhusförvärvad pneumoni ska klaritromycin användas tillsammans med andra lämpliga antibiotika. Hud- och mjukdelsinfektioner av mild till måttlig svårighetsgrad: Dessa infektioner orsakas oftast av Staphylococcus aureus och Streptococcus Pyogenes, vilka båda kan vara resistenta mot makrolider. Det är därför viktigt att bestämma känsligheten. I fall där beta-laktamantibiotika inte kan användas (t.ex. allergi) kan andra antibiotika så som klindamycin vara förstahandsval. För närvarande anses makrolider bara spela en roll i vissa hud- och mjukdelsinfektioner, så som de som orsakas av Corynebacterium minutissimum (erytrasma), acne vulgaris och erysipelas och i situationer vari penicillinbehandling inte kan användas. Vid svåra akuta överkänslighetsreaktioner t.ex. anafylaxi, DRESS, Henoch-Schönleins purpura, Stevens-Johnsons syndrom och toxisk epidermal nekrolys ska terapin med klaritromycin avbrytas omedelbart och lämplig behandling ska genast påbörjas. Läkemedel som inducerar enzymet cytokrom CYP3A4: Klaritromycin ska användas med försiktighet vid samtidig behandling med andra läkemedel som inducerar enzymet CYP3A4 (se avsnitt 4.5). HMG-CoA reduktashämmare (statiner): Samtidig användning av klaritromycin och lovastatin eller simvastatin är kontraindicerat (se avsnitt 4.3). Försiktighet bör iakttas vid förskrivning av klaritromycin med andra statiner. Rabdomyolys har rapporterats då klaritromycin använts samtidigt som statiner. Patienter bör övervakas med avseende på tecken och symtom på myopati. Lägsta möjliga dos av statin rekommenderas om samtidig användning av klaritromycin och statiner inte kan undvikas. Användning av statin som inte är beroende av CYP3A-metabolism (t.ex. fluvastatin) bör övervägas (se avsnitt 4.5). Orala hypoglykemiska läkemedel/insulin: Samtidig användning av klaritromycin och orala hypoglykemiska läkemedel (t.ex sulfonylurea) och/eller insulin kan resultera i en betydande hypoglykemi. Noggrann kontroll av glukosvärden rekommenderas (se avsnitt 4.5). Orala antikoagulantia: Det finns en risk för allvarlig hemorragi samt signifikant ökning av International Normalized Ratio (INR) och protrombintid (PT) vid samtidig användning av 4

5 klaritromycin och warfarin (se avsnitt 4.5). Täta kontroller av INR och PT skall göras vid samtidig användning av klaritromycin och orala antikoagulantia. Användning av antimikrobiell behandling, så som klaritromycin, för att behandla H. pylori infektion kan selektera för organismer resistenta mot den aktiva substansen. Långtidsbehandling med klaritromycin kan, liksom med andra antibiotika, resultera i kolonisering med ökat antal okänsliga bakterier och svamp. Vid superinfektion ska lämplig behandling initieras. Det finns risk för korsresistens mellan klaritromycin och andra makrolider, samt linkomycin och klindamycin. 4.5 Interaktioner med andra läkemedel och övriga interaktioner Användning av följande aktiva susbstanser är strikt kontraindicerat pga. potentiella allvarliga läkemedelsinteraktioner (se avsnitt 4.3): Cisaprid, pimozid, astemizol och terfenadin. Hos patienter som erhållit klaritromycin och cisaprid samtidigt har förhöjda halter av cisaprid rapporterats. Detta kan resultera i förlängt QT-intervall och hjärtarrytmier, inklusive ventrikulär takykardi, ventrikelflimmer och torsade de pointes. Liknande effekter har setts hos patienter som tagit pimozid och klaritromycin samtidigt. Makrolider har rapporterats påverka metabolismen för terfenadin vilket ledde till ökade halter av terfenadin som ibland har varit associerat med hjärtarrytmier t.ex. QTförlängning, ventrikulär takykardi, ventrikelflimmer och torsade de pointes. I en studie med 14 friska frivilliga försökspersoner resulterade samtidig användning med klaritromycin och terfenadin i en 2-3 gångers ökning av serumhalterna för den sura metaboliten av terfenadin och förlängning i QT-intervallet vilket inte ledde till några kliniskt detekterbara effekter. Liknande effekter har observerats vid samtidig användning av astemizol och andra makrolider. Ergotamin, dihydroergotamin. Det finns fall som tyder på att samtidig administrering av klaritromycin och ergotamin eller dihydroergotamin är associerat med akut ergottoxicitet med vasospasm och ischemi i extremiteter och annan vävnad inklusive centrala nervsystemet. Samtidig administrering av klaritromycin och sedda läkemedel är kontraindicerad (se avsnitt 4.3). Kolkicin, eftersom det är substrat både för CYP3A och effluxtransportören P-glykoprotein (Pgp). Klaritromycin och andra makrolider hämmar CYP3A och Pgp. Om klaritromycin och kolkicin administreras samtidigt förväntas exponeringen för kolkicin öka, vilket ökar dess biverkningar med potentiellt dödlig utgång, särskilt hos patienter med nedsatt njur- eller leverfunktion som också använder en P-glykoproteinhämmare eller en stark CYP3Ahämmare. HMG - CoA-reduktashämmare (statiner) Samtidig användning av klaritromycin och lovastatin eller simvastatin är kontraindicerat (se avsnitt 4.3) eftersom dessa statiner i stor utsträckning metaboliseras av CYP3A4 och samtidig användning med klaritromycin leder till ökning av plasmakoncentrationerna för statinerna vilket medför ökad risk för myopati, inklusive rabdomyolys. Rabdomyolys har rapporterats då dessa läkemedel har använts samtidigt. Om behandlingen med klaritromycin inte kan undvikas, ska uppehåll i behandlingen med lovastatin eller simvastatin göras under denna period. Försiktighet bör iakttas vid förskrivning av klaritromycin och övriga statiner. Lägsta möjliga dos av statin rekommenderas om samtidig användning av klaritromycin och statiner inte kan undvikas. Användning av statin som inte är beroende av CYP3A-metabolism (t.ex. fluvastatin) bör övervägas. Patienter bör övervakas med avseende på tecken och symtom på myopati. Läkemedel som orsakar potentiell torsade de pointes (d.v.s. mizolastin, dronedaron, ivabradin) 5

6 Läkemedel som inducerar torsade de pointes såsom mizolastin, dronedaron och ivabradin är kontraindicerade på grund av den potentiella risken för proarytmi. Effekter av andra läkemedel på klaritromycin Läkemedel som inducerar CYP3A4 (såsom rifampicin, fenytoin, karbamazepin, fenobarbital, Johannesört) kan inducera metabolismen av klaritromycin. Detta kan resultera i subterapeutiska nivåer av klaritromycin och minskad effekt. Det kan vidare vara nödvändigt att följa plasmanivåerna för CYP3A4-inducerare då plasmanivåerna kan öka p.g.a. klaritromycins hämmande effekt på CYP3A4 (se även produktresumén för den CYP3A4-inducerare som administreras). Samtidig användning av rifabutin och klaritromycin resulterade i en ökning av rifabutin och en minskning av klaritromycin i serum samt ökade risken för uveit. Följande läkemedel är kända eller misstänkta för att påverka koncentrationen av klaritromycin i blodet. Dosjustering för klaritromycin eller alternativ behandling kan vara nödvändig. Efavirenz, nevirapin, rifampicin, rifabutin och rifapentin: Starka inducerare av cytokrom P450 metabolismsystemet som efavirenz, nevirapin, rifampicin, rifabutin och rifapentin kan påskynda metabolismen av klaritromycin och därmed minska dess plasmanivåer, medan nivåerna av 14-OH-klaritromycin, en metabolit som också är mikrobiologiskt aktiv, ökar. Eftersom den mikrobiologiska aktiviteten för klaritromycin och 14-OH-klaritromycin skiljer sig för olika bakterier, kan den avsedda terapeutiska effekten försämras när klaritromycin ges samtidigt med enzyminducerare. Etravirin: Etravirin minskar exponeringen av klaritromycin. Koncentrationen av den aktiva metaboliten 14-OHklaritromycin ökar dock. Eftersom 14-OH-klaritromycin har en minskad aktivitet mot Mycobacterium avium komplex (MAC), kan den övergripande aktiviteten mot denna patogen påverkas. Därmed bör alternativ till klaritromycin övervägas vid behandling mot MAC. Flukonazol: Flukonazol 200 mg dagligen tillsammans med klaritromycin 500 mg två gånger dagligen till 21 friska frivilliga försökspersoner gav upphov till ökning av medelvärdena för klaritromycins lägsta koncentration C min vid steady state och AUC med 33 % respektive 18 %. Steadystatekoncentrationerna av den aktiva metaboliten 14-OH-klaritromycin påverkades inte signifikant vid samtidig administrering av flukonazol. Dosjustering av klaritromycin är ej nödvändig. Orala antikoagulantia: Samtidig användning av klaritromycin och warfarin kan öka deras antikoagulerande effekt. Många fall av ökning i den antikoagulerande effekten har rapporterats hos patienter som får antibakteriella medel, inklusive makrolider. Risken kan variera beroende på den underliggande infektionen, ålder och patientens generella status vilket gör makrolidernas bidrag till ökningen av INR (International Normalized Ratio) svår att bedöma. Det rekommenderas att INR monitorieras frekvent under och strax efter samtidig användning av makrolider och ett oralt antikoagulerande medel. Ritonavir: En farmakokinetisk studie visade att samtidig användning av ritonavir 200 mg tre gånger dagligen och klaritromycin (500 mg två gånger dagligen) hämmade metabolismen av klaritromycin markant. C max ökade med 31 %, C min ökade med 182 % och AUC ökade med 77 % för klaritromycin vid samtidig användning av ritonavir. En nästan fullständig hämning av bildandet av 14-OH-hydroxyklaritromycin observerades. Dosreduktion krävs sannolikt inte för patienter med normal njurfunktion eftersom klaritromycin har ett brett terapeutiskt fönster. Till patienter med nedsatt njurfunktion bör emellertid dosjustering övervägas: Hos patienter med CL CR ml/min ska klaritromycindosen halveras. Hos patienter med CL CR < 30 ml/min ska dosen minskas med 75 %. Klaritromycindoser över 1 g/dag ska inte ges samtidigt med ritonavir. 6

7 Liknande dosjusteringar bör övervägas hos patienter med nedsatt njurfunktion där ritonavir används som en farmakokinetisk förstärkare tillsammans med andra HIV-proteashämmare inklusive atazanavir och sakvinavir (se avsnittet nedan, dubbelriktade läkemedelsinteraktioner). Effekt av klaritromycin på andra läkemedel: CYP3A-interaktioner Samtidig administrering av klaritromycin, som är en känd hämmare av CYP3A, och ett läkemedel som främst metaboliseras av CYP3A kan vara associerad med en förhöjd läkemedelkoncentration som kan öka eller förlänga både den terapeutiska effekten och biverkningarna av det samtidigt använda läkemedlet. Klaritromycin bör användas med försiktighet hos patienter som behandlas med ett känt CYP3A enzymsubstrat, särskilt om CYP3A-substratet har ett smalt terapeutiskt fönster (t.ex. karbamazepin) och/eller om substratet metaboliseras i stor utsträckning av detta enzym. Vid samtidig användning bör dosjustering övervägas och serumkoncentrationerna av läkemedel som främst metaboliseras av CYP3A bör följas då det är möjligt. Följande aktiva substanser eller läkemedelsklasser är kända eller misstänkta för att metaboliseras av samma CYP3A-isoenzym: alprazolam, astemizol, karbamazepin, cilostazol, cisaprid, ciklosporin, disopyramid, ergotalkolider, lovastatin, metylprednisolon, midazolam, omeprazol, orala antikoagulantia (t.ex. warfarin), atypiska antipsykotiska läkemedel (t.ex. kvetiapin), pimozid, kinidin, rifabutin, sildenafil, simvastatin, sirolimus, takrolimus, terfenadin, triazolam och vinblastin. Aktiva substanser som interagerar med liknande mekanismer men med andra isoenzymer inom cytokrom P450-systemet innefattar fenytoin, teofyllin och valproat. Orala hypoglykemiska medel/insulin: Samtidig användning av klaritromycin och orala hypoglykemiska läkemedel och/eller insulin kan resultera i signifikant hypoglykemi. Med vissa hypoglykemiska läkemedel såsom nateglinid, pioglitazon, repaglinid och rosiglitazon, kan hämning av CYP3A enzymet genom klaritromycin vara involverad och kan orsaka hypoglykemi vid samtidig användning. Noggrann kontroll av glukos rekommenderas. Antiarrytmika: Det har rapporterats fall av torsade de pointes vid samtidig användning av klaritromycin och kinidin eller disopyramid. Vid samtidig användning bör EKG användas för att upptäcka QT-förlängning. Serumnivåerna av dessa läkemedel bör kontrolleras under behandlingen med klaritromycin. Omeprazol: Klaritromycin (500 mg var 8:e timme) gavs i kombination med omeprazol (40 mg dagligen) till friska frivilliga försökspersoner. Plasmakoncentrationerna för omeprazol vid steady-state ökade (C max, AUC 0-24 och t 1/2 med 30 %, 89 % respektive 34 %) vid denna kombination. Magsaftens ph mätt under 24 timmar var i genomsnitt 5,2 då omeprazol administrerades ensamt jämfört med 5,7 då omeprazol gavs tillsammans med klaritromycin. Sildenafil, tadalafil och vardenafil: Dessa fosfodiesterashämmare metaboliseras, åtminstone till viss del, av CYP3A och vid samtidig användning med klaritromycin kan detta enzymsystem hämmas. Samtidig användning av klaritromycin och sildenafil, tadalafil och vardenafil kan öka exponeringen av fosfodiesterhämmare. Dosminskning av sildenafil, tadalafil och vardenafil bör övervägas när dessa ges i kombination med klaritromycin. Teofyllin, karbamazepin: Resultat från kliniska prövningar indikerade att det fanns en liten men statistiskt signifikant ökning (p 0,05) av koncentrationerna för teofyllin eller karbamazepin i blodet då något av läkemedlen administrerades samtidigt med klaritromycin. Dosreduktion kan erfordras. 7

8 Tolterodin: Den främsta metaboliseringsvägen för tolterodin är via 2D6-isoformen av cytokrom P450 (CYP2D6). Hos de personer som saknar CYP2D6 är dock metaboliseringsvägen CYP3A4 och hämning av CYP3A4 leder till signifikanta högre serumkoncentrationer av tolterodin och en potentiell risk för överdosering. En minskning av tolterodin dosen kan vara nödvändig hos CYP2D6 långsamma metaboliserare som erhåller ett CYP3A4-hämmande läkemedel, t.ex. klaritromycin. Triazolobensodiazepiner(t.ex. alprazolam, midazolam, triazolam): När midazolam administrerades samtidigt med klaritromycin (500 mg två gånger dagligen), ökade AUC för midazolam 2,7-faldigt efter en intravenös administrering av midazolam och 7-faldigt efter oral administrering. Oral administrering av midazolam samtidigt med klaritromycin ska undvikas. Om midazolam ges intravenöst tillsammans med klaritromycin ska patienterna följas noggrant för att dosen av midazolam ska kunna justeras i lämplig grad. Samma försiktighet ska iakttas för övriga bensodiazepiner som metaboliseras genom CYP3A4, t.ex. triazolam och alprazolam. För de bensodiazepiner som inte metaboliseras via CYP3A4 (temazepam, nitrazepam, lorazepam) är en interaktion med klaritromycin osannolik. Det finns rapporter om läkemedelsinteraktioner och effekter på centrala nervsystemet (t.ex. somnolens och förvirring) vid samtidig användning av klaritromycin och triazolam. Monitorering av patienten med avseende på ökade farmakologiska effekter på centrala nervsystemet rekommenderas. Andra läkemedelsinteraktioner Digoxin Digoxin är troligtvis ett substrat för transportproteinet P-gp. Klaritromycin hämmar P-gp. När klaritromycin och digoxin används samtidigt, kan hämmande av P-gp kan innebära ökad exponering av digoxin. Ökade serumkoncentrationer av digoxin har rapporterats (vid uppföljning efter marknadsföring) hos patienter som använt digoxin och klaritromycin samtidigt. Några patienter har efter samadministrering visat kliniska tecken på digoxintoxicitet, inklusive potentiellt fatala arrytmier. Serumnivåer av digoxin ska följas noga vid samtidig behandling med klaritromycin. Zidovudin Hos HIV-positiva patienter kan samtidigt peroralt intag av klaritromycin och zidovudin resultera i lägre steady-statekoncentrationer av zidovudin. Eftersom klaritromycin förefaller interferera med absorptionen av zidovudin kan denna interaktion i stort undvikas genom att administrera klaritromycin och zidovudin med 4 timmars mellanrum. Denna interaktion verkar inte uppkomma hos pediatriska patienter med HIV-infektion som får klaritromycin suspension och zidovudin eller dideoxyinsin. Denna interaktion utgör förmodligen inte något problem när klaritromycin ges intravenöst. Fenytoin och valproat Det finns spontana samt publicerade rapporter om interaktioner med CYP3A4-hämmare, inklusive klaritromycin, för läkemedel som troligen inte metaboliseras av CYP3A4 (t.ex. fenytoin och valproat). Bestämning av serumnivåerna för dessa läkemedel vid samtidig användning av klaritromyicn rekommenderas. Ökade serumnivåer har rapporterats. Dubbelriktade läkemedelsinteraktioner Atazanavir Både klaritromycin och atazanavir är substrat och hämmare av CYP3A och det finns bevis på dubbelriktad läkemedelsinteraktion. Samtidig administrering av klaritromycin (500 mg två gånger dagligen) och atazanavir (400 mg dagligen) resulterade i en 2-faldig ökning av exponeringen för klaritromycin och en 70 % minskning av exponeringen för 14-OH-klaritromycin och en ökning av AUC med 28 % för atazanavir. Dosreduktion krävs sannolikt inte för patienter med normal njurfunktion, eftersom klaritromycin har ett brett terapeutiskt fönster. Hos patienter med måttligt nedsatt njurfunktion (kreatininclearance ml/min) ska dosen för klaritromycin halveras. Hos 8

9 patienter med kreatininclearance <30 ml/min ska dosen minskas med 75 % genom att använda lämplig formulering av klaritromycin. Klaritromycindoser över 1g/dag ska inte ges samtidigt med proteashämmare. Kalciumflödeshämmare Försiktighet rekommenderas om samtidig administrering av klaritromycin och kalciumantagonister metaboliseras av CYP3A4 (t.ex. verapamil, amlodipin, diltiazem) på grund av risken för hypotension. Plasmakoncentrationer av klaritromycin liksom kalciumkanalblockerare kan öka till följd av samverkan. Hypotension, bradyarytmier och mjölksyraacidos har observerats hos patienter som tar klaritromycin och verapamil samtidigt. Itrakonazol Både itrakonazol och klaritromycin är substrat och hämmare av CYP3A, vilket leder till dubbelriktad läkemedelsinteraktion. Klaritromycin kan öka plasmanivåerna för itrakonazol samtidigt som itrakonazol kan öka plasmanivåerna för klaritromycin. Om de båda läkemedlen ges samtidigt bör patienterna följas noga avseende tecken och symtom på ökad eller förlängd farmakologisk effekt. Sakvinavir Både sakvinavir och klaritromycin är substrat och hämmare av CYP3A. En dubbelriktad interaktion förväntas vid samadministrering. Samtidig administrering av klaritromycin (500 mg två gånger dagligen) och sakvinavir (mjuka gelatinkapslar, 1200 mg tre gånger dagligen) till 12 friska frivilliga försökspersoner resulterade i att AUC och C max vid steady state för sakvinavir var 177 % respektive 187 % högre än då sakvinavir administrerades ensamt. AUC och C max för klaritromycin var ca 40 % högre än för klaritromycin ensamt. Dosjustering erfordras inte om de båda läkemedlen ges samtidigt under en kortare period med de doser/formuleringar som har studerats. Interaktionerna som observerades vid användning av sakvinavir mjuka gelatinkapslar behöver inte nödvändigtvis gälla för sakvinavir hårda gelatinkapslar. Observationerna som gjorts vid interaktionsstudier med sakvinavir ensamt behöver inte gälla för de effekter som setts med sakvinavir/ritonavir behandling. Om sakvinavir ges tillsammans med ritonavir, måste hänsyn tas till ritonavirs potentiella effekt på klaritromycin. Verapamil Hypotension, bradyarytmier och mjölksyraacidos har observerats hos patienter som tar klaritromycin och verapamil samtidigt. Det har visats att klaritromycin inte interagerar med p-piller. 4.6 Fertilitet, graviditet och amning Graviditet: Uppgifter om användning av klaritromycin under den första trimestern på mer än 200 graviditeter visar inga tydliga tecken på teratogena effekter eller negativa effekter på hälsan hos det nyfödda barnet. Data från ett begränsat antal gravida kvinnor som exponerats under den första trimestern tyder på en möjlig ökad risk för missfall. Inga andra relevanta epidemiologiska data finna för tillfället tillgängliga. Studier på djur har visat risk för reproduktiv toxicitet (se avsnitt 5.3). Klaritromycin skall inte förskrivas till gravida kvinnor utan noggrann risk/nytta bedömning. Amning: Klaritromycin och dess aktiva metabolit utsöndras i bröstmjölk. Därför kan diarré och svampinfektioner i slemhinnor förekommer hos det ammade barnet, så att amningen kan behöva avbrytas. Möjligheten till sensibilisering bör övervägas. Nyttan av behandlingen för modern bör vägas mot den potentiella risken för spädbarnet. 9

10 Fertilitet: Det finns inga tillgängliga data angående effekten av klaritromycin på fertiliteten hos människa. Hos råttor, tyder inte de begränsade data på några effekter på fertiliteten. 4.7 Effekter på förmågan att framföra fordon och använda maskiner Det finns inga data avseende effekten på förmågan att framföra fordon och använda maskiner. Risken för yrsel, svindel, förvirring och desorientering kan uppkomma under behandlingen och bör tas i beaktande innan framförande av fordon eller användande av maskiner. 4.8 Biverkningar a. Sammanfattning av säkerhetsprofilen De vanligaste biverkningarna vid behandling med klaritromycin för vuxna och barn är magsmärta, diarré, illamående, kräkningar och smakförvrängning. Dessa biverkningar är vanligen lindriga och överensstämmer med den kända säkerhetsprofilen för makrolid antibiotika (se avsnitt b i avsnitt 4.8). Det fanns ingen signifikant skillnad i incidens av dessa mag-tarm biverkningar under kliniska prövningar gällande patienter med eller utan befintlig mykobakteriell infektion. b. Tabell med biverkningar Följande tabell visar biverkningar som rapporterats vid kliniska prövningar samt efter marknadsföring av klaritromycin tabletter, granulat för oral suspension, pulver till injektionsvätska, tabletter med fördröjd frisättning och tabletter med modifierad frisättning. Biverkningarna som betraktas som möjligen relaterade till klaritromycin visas enligt organsystem och frekvens enligt följande konvention: Mycket vanliga (1/10), Vanliga ( 1/100, <1/10), Mindre vanliga (1/1000, <1/100) och ingen känd frekvens (kan inte beräknas från tillgängliga data). Biverkningarna presenteras inom varje frekvensområde efter fallande allvarlighetsgrad då detta har kunnat utvärderas. Organsystem Infektioner och infestationer Blodet och lymfsystemet Mycket vanliga ( 1/10) Vanliga ( 1/100, <1/10) Mindre vanliga (1/1000, <1/100) Cellulit 1, candida, Gastroenterit 2, infektion 3, vaginalinfektion Leukopeni, neutropeni 4, trombocytemi 3, eosinofili 4 Ingen känd frekvens (kan inte beräknas från tillgängliga data) Pseudomembranös kolit (se avsnitt 4.4), erysipelas, erythrasma Agranulocytos, trombocytopeni Immunsystemet Metabolism och nutrition Anafylaktisk reaktion 1, hypersensitivitet Anorexi, minskad aptit Anafylaktisk reaktion, Hypoglykemi 6 10

11 Organsystem Psykiska störningar Centrala och perifera nervsystemet Mycket vanliga ( 1/10) Vanliga ( 1/100, <1/10) Mindre vanliga (1/1000, <1/100) Insomni Oro, nervositet 3, skrikande 3 Smakförändring, huvudvärk, smakförvrängning Medvetslöshet 1, dyskinesi 1, yrsel, somnolens 7, tremor Vertigo, nedsatt Öron och balansorgan hörsel, tinnitus Hjärtat Hjärtstopp 1, förmaksflimmer 1, EKG QTförlängning 8, extrasystolier 1, palpitationer Ingen känd frekvens (kan inte beräknas från tillgängliga data) Psykos, förvirring, personlighetsförän dring, depression, desorientering, hallucinationer, onormala drömmar Kramper, ageusi, parosmi, anosmi, myasteni (se avsnitt 4.4) Hörselförlust Torsade de pointes 8, ventrikeltakykardi 8, ventrikelflimmer Blodkärl Vasodilation 1 Hemorragi 9 Andningsvägar bröstkorg och Astma 1, näsblod 2, lungemboli 1 mediastinum Magtarmkanalen Diarré 10, kräkningar, dyspepsi, illamående, magsmärta Lever och gallvägar Onormala leverfunktionsvär den Oesphagitis 1, gastroesofageal refluxsjukdom 2, gastrit, proktalgi 2, stomatit, glossit, utspänd mage 2, förstoppning, muntorrhet, rapningar, flatulens Kolestas 4, hepatit 4, alanin aminotransferas ökning, aspartat aminotransferas ökning, gammaglutamyltransferas ökning 4 Akut pankreatit, missfärgning av tunga och tänder 13 Leversvikt 11, gulsot 11

12 Organsystem Hud och subkutan vävnad Muskuloskeletala systemet och bindväv Njurar och urinvägar Allmänna symtom och/eller symtom vid administreringsstället Undersökningar Mycket vanliga ( 1/10) Flebit vid injektionsstället 1 Vanliga ( 1/100, <1/10) Hudutslag, hyperhidros Smärta på injektionsstället 1, inflammation vid injektionsstället 1 Mindre vanliga (1/1000, <1/100) Bullösa utslag 1, klåda, urtikaria, makulopapulösa utslag 3 Muskelspasm 3, muskuloskeletal stelhet 1, myalgi 2 Blodkreatinin ökning 1, blodurea ökning 1 Sjukdomskänsla 4, pyrexi 3, asteni, bröstsmärta 4, rysningar 4, fatigue 4 Onormal albumin globulin kvot 1, ökning av alkalinfosfatas i blodet 4, ökning av laktatdehydrogenas i Ingen känd frekvens (kan inte beräknas från tillgängliga data) Stevens-Johnsons syndrom 5, toxisk epidermal nekrolys 5, Läkemedelsrelaterade utslag med eosinofili och systemiska symtom (DRESS), akne, Henoch-Schönleins purpura Rabdomyolys 2,12, myopati Njursvikt, interstitiell nefrit Ökning i INR 9, förlängning i protrombintid 9, avvikande urinfärg blodet 4 1 Biverkningar som rapporteras endast för pulver till injektionsvätska formulering 2 Biverkningar som rapporteras endast för tabletter med fördröjd frisättnings formulering 3 Biverkningar som rapporterades endast för granulat till oral suspension formulering 4 biverkningar som rapporterades endast för tablett formulering 5,8,10,11,12 Se avsnitt 4.8 a. 6,7,9 Se avsnitt 4.8 c. 13 Missfärgning av tänderna är vanligtvis reversibel med hjälp av professionell tandrengöring. c. Beskrivning av utvalda biverkningar Flebit vid injektionsstället, smärta vid injektionsstället, smärta vid injektionsställets kärl och inflammation vid injektionsstället är specifika för klaritromycin intravenösa formuleringen. I mycket sällsynta fall har leversvikt med dödlig utgång har rapporterats som i allmänhet har förknippats med allvarliga bakomliggande sjukdomar och/eller samtidig medicinering (se avsnitt 4.4). Särskild uppmärksamhet på diarré bör beaktas då Clostridium difficile-relaterad diarré (CDAD) har rapporterats vid användning av nästan alla antibakteriella medel, inklusive klaritromycin, och kan variera i svårighetsgrad från mild diarré till dödlig kolit (se avsnitt 4.4). 12

13 Vid allvarliga akuta överkänslighetsreaktioner såsom anafylaxi, Stevens-Johnsons syndrom och toxisk epidermal nekrolys, bör klaritromycin behandlingen avbrytas omedelbart och lämplig behandling bör initieras snarast (se avsnitt 4.4). Som med andra makrolider så har QT-förlängning, ventrikulär takykardi och torsade de pointes sällan rapporterats med klaritromycin (se avsnitt 4.4 och 4.5). Pseudomembranös kolit har rapporterats med nästan alla antibakteriella medel, inklusive klaritromycin, och kan variera i svårighetsgrad från mild till livshotande. Därför är det viktigt att överväga denna diagnos hos patienter med diarré efter administrering av antibakteriella medel (se avsnitt 4.4). I vissa fall av rabdomyolys användes klaritromycin samtidigt med statiner, fibrater, kolkicin eller allopurinol (se avsnitt 4.3 och 4.4). Det har förekommit rapporter på kolkicin toxicitet efter godkännandet vid samtidig användning av klaritromycin och kolkicin, särskilt hos äldre och/eller patienter med nedsatt njurfunktion, några med dödlig utgång. (Se avsnitt 4.4 och 4.5). Det har förekommit sällsynta rapporter om hypoglykemi, varav vissa har inträffat hos patienter som samtidigt behandlats med perorala antidiabetika eller insulin (se avsnitt 4.4 och 4.5). Det har förekommit rapporter efter godkännadet av läkemedelsinteraktioner och centrala nervsystemet (CNS) effekter (t.ex. somnolens och förvirring) med samtidig användning av klaritromycin och triazolam. Övervakning av patienten för ökade CNS-farmakologiska effekter föreslås (se avsnitt 4.5). Det finns risk för allvarliga blödningar och betydande förhöjningar i INR och protrombintiden då klaritromycin ges tillsammans med warfarin. INR och protrombintiden bör frekvent kontrolleras medan patienter får klaritromycin och orala antikoagulantia samtidigt (se avsnitt 4.4 och 4.5). Det har förekommit sällsynta rapporter om klaritromycin ER tabletter i avföringen, av vilka många har inträffat hos patienter med anatomisk (inkl ileostomi eller kolostomi) eller funktionella magtarmsjukdomar, med förkortade GI transittider. I flera rapporter har tablettrester förekommit i samband med diarré. Det rekommenderas att patienter som har tablettrester i avföringen och som inte noterar förbättring i sitt tillstånd bör byta till en annan klaritromycin formulering (t.ex. suspensions) eller annat antibiotikum. Särskild population: Biverkningar hos patienter med nedsatt immunförsvar (se avsnitt e) d. Pediatriska patienter Kliniska prövningar med klaritromycin suspension har genomförts hos barn 6 månader till 12 år. Barn under 12 år ska därför använda klaritromycin granulat till oral suspension. e. Andra speciella patientgrupper Patienter med nedsatt immunförsvar Hos patienter med AIDS eller annan immunförsvagande sjukdom som behandlades med högre doser av klaritromycin under en längre tid mot mykobakteriella infektioner, var det ofta svårt att urskilja biverkningar som eventuellt var förknippade med klaritromycin från de bakomliggande tecknen från HIV-sjukdomen eller den tillstötta sjukdomen. Hos vuxna immunförsvagade patienter, som behandlades med en total dygnsdos på 1000 mg och 2000 mg klaritromycin, var de vanligaste biverkningarna: illamående, kräkningar, smakförvrängning, magsmärta, diarré, utslag, flatulens, huvudvärk, förstoppning, hörselstörningar, ökning i SGOT (serum glutamic oxaloacetic transaminase) och SGPT (serum glutamic pyruvate transaminase). Följande biverkningar var inte lika vanliga: dyspné, insomni och muntorrhet. Incidenserna var jämförbara hos 13

14 patienter som fick 1000 mg och 2000 mg, men var generellt 3 till 4 gånger så höga hos patienter som fick en total dygnsdos på 4000 mg klaritromycin. Hos dessa immunförsvagade patienter utvärderades laboratorievärden som låg utanför den kritiskt onormala nivån (dvs. extremt höga eller låga värden) för det specifika testet. Utifrån dessa kriterier hade ca 2 3 % av de patienter som fått 1000 mg eller 2000 mg klaritromycin dagligen allvarligt förhöjda nivåer av SGOT och SGPT, ett onormalt lågt antal vita blodkroppar och blodplättar. En lägre andel av patienterna i dessa doseringsgrupper hade också förhöjda nivåer av ureakväve i blodet. Något högre incidens av onormala värden noterades hos patienter som erhållit 4000 mg dagligen för alla parametrar utom vita blodkroppar Rapportering av misstänkta biverkningar Det är viktigt att rapportera misstänkta biverkningar efter att läkemedlet godkänts. Det gör det möjligt att kontinuerligt övervaka läkemedlets nytta-riskförhållande. Hälso- och sjukvårdspersonal uppmanas att rapportera varje misstänkt biverkning till (se detaljer nedan). Läkemedelsverket Box Uppsala Överdosering Symtom på förgiftning: Rapporter indikerar att man kan förvänta att intag av stora mängder klaritromycin producerar gastrointestinala symtom. En patient som hade en historia av bipolär sjukdom intog 8 gram klaritromycin och uppvisade biverkningar i form av förändrad mental status, paranoit beteende, hypokalemi och hypoxemi. Behandling vid överdosering: Det finns ingen specifik behandling för överdosering. Serumnivåerna av klaritromycin kan inte reduceras genom hemodialys eller peritonealdialys. Biverkningar till följd av överdosering bör behandlas genom ventrikeltömning och stödjande åtgärder. 5 FARMAKOLOGISKA EGENSKAPER 5.1 Farmakodynamiska egenskaper Farmakoterapeutisk grupp: Antibakteriella medel för systemiskt bruk, ATC-kod: J01FA09. Verkningsmekanism: Klaritromycin är en semisyntetiskt derivat av erytromycin A. Den antibakteriella effekten är bakteriostatisk och uppnås genom bindning till 50S ribosomala subenheten av bakteriernas ribosomer, vilket medför hämning av proteinsyntesen. Den är mycket potent mot en bred variation av aeroba och anaeroba gram-positiva och gram-negativa organismer. De minsta inhiberande koncentrationerna (MIC) för klaritromycin är i allmänhet två-faldigt lägre än de MICs av erytromycin. Den 14-hydroxy-metaboliten av klaritromycin har också antimikrobiell aktivitet. MIC för denna metabolit är lika eller två gånger högre än MIC för modersubstansen, med undantag för H. influenzae där 14-hydroxy-metaboliten är två gånger mer aktiv än modersubstansen. PK / PD-förhållande 14

15 Klaritromycin distribueras omfattande i kroppens vävnader och vätskor. På grund av hög vävnadspenetration är intracellulära koncentrationer högre än serumkoncentrationen. De viktigaste farmakodynamiska parametrar för att förutsäga makrolid aktivitet är inte fastställt. Tiden ovanför MIC (T / MIC) korreleras bäst med effekt för klaritromycin, men eftersom klaritromycin koncentrationen som uppnåtts i respiratoriska vävnader och bronkepiteltäckande vätskor är högre än de i plasma, så kan parametrar som baseras på plasmakoncentrationer misslyckas med att exakt förutsäga responsen för luftvägarna infektioner. Resistensmekanismer: Resistensmekanismer mot makrolid antibiotika innefattar förändring av målstället av antibiotikumet eller baseras på modifiering och/eller det aktiva utflödet av antibiotikan. Resistensutveckling kan förmedlas via kromosomer eller plasmider, induceras eller existerar konstitutivt. Makrolid resistenta bakterier genererar enzymer som leder till metylering av rest adenin vid ribosomalt RNA, och följaktligen till att hämning av antibiotikumets bindning till ribosomen. Makrolidresistenta organismer är i allmänhet korsresistenta mot linkosamider och streptogramin B baserat på metyleringen av det ribosomala bindningsstället. Klaritromycin rankas bland de starka inducerare av detta enzym också. Makrolider har en bakteriostatisk effekt genom inhibering av peptidyl-transferas av ribosomer. En fullständig korsresistens föreligger mellan klaritromycin, erytromycin och azitromycin. Meticillinresistenta stafylokocker och penicillinresistenta Streptococcus pneumoniae är resistenta mot makrolider, såsom klaritromycin. Brytpunkter: Följande brytpunkter för klaritromycin, som särskiljer känsliga organismer från resistenta organismer, har fastställts av EUCAST (the European Committee for Antimicrobial Susceptibility Testing) (v1.1). Art-relaterade brytpunkter för klaritromycin B,C Mikroorganism Känsliga ( ) (mg/l) Resistenta (>) (mg/l) Enterobacteriaceae - - Pseudomonas spp Acinetobacter spp. - - Staphylococcus spp Enterococcus spp Streptococcus grupp A, B, C, G 0,25 0,5 Streptococcus pneumoniae D 0,25 0,5 Andra streptokocker IE IE Haemophilus influenzae 1 32 Moraxella catarrhalis 0,25 0,5 Neisseria gonorrhoeae - - Neisseria meningitidis - - Gram-positiva anaerober (utom - - Clostridium difficile) Gram-negativa anaerober - - Icke-art relaterade break-points A IE IE A. Icke artrelaterade brytpunkter har fastställts huvudsakligen genom PK/PD-data och är oberoende av MIC-fördelningen för specifika arter. De bör endast användas för arter som inte anges i tabellen eller fotnoter. Farmakodynamiska uppgifter för beräkning av makroliders, lincosamines och streptograminers icke artrelaterade brytpunkter är inte robusta, därav IE. B. Erytromycin kan användas för att bestämma känsligheten av de angivna bakterierna till de andra makrolider (azitromycin, klaritromycin och roxitromycin) C. Klaritromycin används för att utrota H. pylori (MIC 0,25 mg/l för vildtyp isolat). 15

16 D. Korrelationen mellan H. influenzae makrolid MIC och kliniskt resultat är svagt. Därför sattes brytpunkter för makrolider och relaterade antibiotika till kategori vildtyps H. influenzae som intermediär. IE - Otillräckliga bevis för att arten i fråga är ett bra mål för behandling med läkemedlet. Klaritromycin används vid eradikering av H. pylori; MIC (minimum inhibitory concentration) 0,25 mikrogram/ml har fastställts som den känsliga brytningspunkten av CLSI (Clinical and Laboratory Standards Institute). Mottaglighet Förekomsten av förvärvad resistens kan variera geografiskt och över tid för vissa arter och lokal information om resistens är önskvärd, särskilt vid behandling av svåra infektioner. Vid behov bör expertråd sökas när den lokala förekomsten av resistens är sådan att nyttan av läkemedlet vid vissa infektioner kan ifrågasättas. Vanligen känsliga arter Aeroba gram-positiva mikroorganismer Corynebacterium diphteriae Streptococcus Grupp F Aeroba gram-negativa mikroorganismer Bordetella pertussis Legionalla spp. Moraxella catarrhalis Pasteurella multocida Anaerober Clostridum spp. annan än C. difficile Andra mikroorganismer Chlamydia trachomatis Chlamydia pneumoniae Clamydophilapsitacci Mycoplasma pneumoniae Mycobacterium spp. Arter för vilka förvärvad resistens kan vara ett problem Aeroba gram-positiva mikroorganismer Enterococcus spp.. + Staphylococcus aureus (meticillinkänsliga och meticillinresistenta + ) Staphylococcus epidermidis + Streptococcus Grupp A *, B, C, G Streptococcus viridans Streptococcus pneumoniae * + Aeroba gram-negativa mikroorganismer Haemophilus infuenzae Helicobacter pylori Anaerober Bacteroides spp. Peptococcus/Peptostreptococcus spp.. Naturligt resistenta organismer Aeroba gram-negativa mikroorganismer Acinetobacter Enterobacteriacea Pseudomonas aeruginosa Anaerober Fusobacterium spp. 16

17 Andra mikroorganismer Mycobacterium tuberculosis # 10% resistens i minst ett land i Europeiska unionen * Arter mot effekt har visats i kliniska undersökningar (om mottagliga) + Anger arter för vilka en hög resistans (dvs. mer än 50%) har varit observerat i ett eller flera område/land/region(er) i EU brytpunkter för makrolider och relaterade antibiotika sattes att kategorisera vildtyp H. influenzae som intermediär. Övrig information Känslighet och resistens av Streptococcus pneumoniae och Streptococcus spp. För klaritromycin kan förutsägas genom att testa med erytromycin. De flesta tillgängliga kliniska data från kontrollerade randomiserade kliniska prövningar visar att klaritromycin, 500 mg två gånger dagligen, i kombination med ett annat antibiotikum t.ex. amoxicillin eller metronidazol och t ex omeprazol (ges på godkända nivåer) i 7 dagar erakidering > 80% H. pylori hos patienter med magsår. Som väntat, observerades lägre erakidering hos patienter med metronidazol resistent H. pylori isolat. Därför bör lokal information om allmänna förekomsten av resistens och lokala terapeutiska riktlinjer beaktas vid valet av en lämplig kombination regimen för H. pylorieradikering. Dessutom, hos patienter med kvarstående infektion bör man överväga potentiell utveckling av sekundär resistens (hos patienter med primärt känsliga stammar) till ett antimikrobiellt medel vid en ny behandlingsregim. 5.2 Farmakokinetiska egenskaper Absorption Klaritromycin är absorberas snabbt och till hög grad från mag-tarmkanalen - främst i jejunum - men genomgår en omfattande första-passagemetabolism efter oral administrering. Den absoluta biotillgängligheten för en 250 mg klaritromycin tabletter är ca 50%. Föda fördröjer absorptionen men påverkar inte graden av biotillgänglighet. Därför kan klaritromycin tabletter ges utan hänsyn till mat. På grund av sin kemiska struktur (6-O-metylerytromycin) så är klaritromycin ganska resistent mot nedbrytning av magsyra. Maximala plasmanivåer av 1-2 µg/ml klaritromycin observerades hos vuxna efter oral administrering av 250 mg två gånger dagligen. Efter administrering av 500 mg klaritromycin två gånger dagligen var toppnivån i plasma 2,8 µg/ml. Efter administrering av 250 mg klaritromycin två gånger dagligen uppnår den mikrobiologiskt aktiva 14-hydroximetaboliten maximala plasmakoncentrationer av 0,6 µg/ml. Steady state uppnås inom 2 dagar efter dosering. Distribution Klaritromycin penetrerar väl in i olika vävnader, med en uppskattad distributionsvolym på liter. Klaritromycin ger koncentrationer i vissa vävnader som är flera gånger högre än de cirkulerande substansnivåerna. Ökade nivåer har påträffats i både tonsiller och lungvävnad. Klaritromycin penetrerar även magslemhinnan. Klaritromycin är cirka 80% bundet till plasmaproteiner vid terapeutiska nivåer. Metabolism och eliminering Klaritromycin metaboliseras snabbt och i stor utsträckning i levern som involverar cytokrom P450- systemet. Metabolism involverar främst N-dealkylering, oxidering och stereospecifik hydroxylering vid position C 14. Farmakokinetiken för klaritromycin är icke-linjär beroende på mättnad av levermetabolism vid höga doser. Halveringstiden för eliminering ökde från 2-4 timmar efter administrering av 250 mg klaritromycin två gånger dagligen till 5 timmar efter administrering av 500 mg klaritromycin två 17

18 gånger dagligen. Halveringstiden av den aktiva 14-hydroximetabolit varierar mellan 5 till 6 timmar efter administrering av 250 mg klaritromycin två gånger dagligen. Efter peroral administrering av radioaktivt klaritromycin återfanns 70-80% av radioaktiviteten i faeces. Ungefär 20-30% av klaritromycin utsöndras som oförändrad aktiv substans i urinen. Denna andel ökar när dosen ökas. Nedsatt njurfunktion ökar klaritromycin nivåer i plasma, om dosen inte minskas. Total plasmaclearance har beräknats till cirka 700 ml/min, med njurclearance till ca 170 ml/min. Särskilda patientgrupper Nedsatt njurfunktion: Nedsatt njurfunktion leder till förhöjda plasmanivåer av klaritromycin och den aktiva metaboliten i plasma. 5.3 Prekliniska säkerhetsuppgifter 4-veckors-studier på djur, fann att toxiciteten av klaritromycin var relaterad till dos och hur länge behandlingen pågick. I alla arter, observerades de första tecknen på toxicitet i levern, där lesioner sågs inom 14 dagar hos hundar och apor. De systemiska exponeringsnivåer, relaterade till denna toxicitet är inte kända i detalj, men toxiska doser (300 mg/kg/dag) var klart högre än de terapeutiska doser som rekommenderas för människor. Andra vävnader som berörs är magen, tymus och andra lymfvävnader liksom njurarna. På nära terapeutiska doser inträffade konjunktivit och tårflöde endast hos hundar. Vid en dos på 400mg/kg/day utvecklade några hundar och apor grumlad hornhinnan och/eller ödem. In vitro och in vivo studier visade att klaritromycin saknade genotoxisk potential. Reproduktionsstudier har visat på en ökad incidens av spontanabort vid administrering av doser 2 gånger (iv, kanin) och 10 gånger (peroralt, apa) över den kliniska dosen. Doserna kan relateras till moderns toxicitet. Ingen embryotoxisk eller teratogenicitet har noterats i råttstudier. Kardiovaskulära missbildningar observerades hos råtta som behandlats med doser 150 mg/kg/dygn. Hos möss vid doser 70x den kliniska dosen, har gomspalt i varierande incidens (3-30%) rapporterats. Klaritromycin har hittats i mjölk hos digivande djur. I 3 dagar gamla möss och råttor, så fann man LD 50 -värden som var ungefär hälften av dem i vuxna djur. Unga djur presenterade liknande toxicitetsprofiler som vuxna djur trots att förbättrad nefrotoxicitet rapporterats hos neonatala råttor i vissa studier. Små minskningar av erytrocyter, trombocyter och leukocyter har också hittats hos unga djur. Klaritromycin har inte testats för carcinogenicitet. 6 FARMACEUTISKA UPPGIFTER 6.1 Förteckning över hjälpämnen Tablettkärna: mikrokristallin cellulosa kroskarmellosnatrium povidon vattenfri kolloidal kiseldioxid magnesiumstearat. Tablettdragering: hypromellostitandioxid (E171) makrogol