2 KVALITATIV OCH KVANTITATIV SAMMANSÄTTNING En tablett innehåller metoprololtartrat 50 mg, 100 mg respektive 200 mg

Transkript

1 PRODUKTRESUMÉ 1 LÄKEMEDLETS NAMN Metoprolol 1A Farma Retard 50 mg depottabletter Metoprolol 1A Farma Retard 100 mg depottabletter Metoprolol 1A Farma Retard 200 mg depottabletter 2 KVALITATIV OCH KVANTITATIV SAMMANSÄTTNING En tablett innehåller metoprololtartrat 50 mg, 100 mg respektive 200 mg För fullständig förteckning över hjälpämnen, se avsnitt LÄKEMEDELSFORM Depottablett Depottabletten på 50 mg kan delas i två lika stora doser. 4 KLINISKA UPPGIFTER 4.1 Terapeutiska indikationer Hypertoni. Palpitationsbesvär utan organisk hjärtsjukdom. 4.2 Dosering och administreringssätt Metoprolol 1A Farma Retard ges en gång per dygn, företrädesvis på morgonen. För att minska variabiliteten bör dosintag ske på ett standardiserat sätt i förhållande till måltid. Depottabletterna skall sväljas tillsammans med minst ett halvt glas vätska. Depottabletterna får inte tuggas eller krossas. Depottabletterna på 100 mg och 200 mg skall sväljas hela. Depottabletterna på 50 mg är delbara. Dosen bör anpassas individuellt och justeras så att bradykardi undviks. Följande gäller som riktlinjer: Hypertoni: mg en gång dagligen. Om 100 mg ej ger önskad effekt, kan dosen kombineras med andra blodtrycksänkande medel, i första hand diuretika eller kalciumantagonister av dihydropyridintyp, eller ökas. Palpitationsbesvär utan organisk hjärtsjukdom: 100 mg en gång dagligen. Vid behov kan dosen ökas. Nedsatt njurfunktion Eliminationshastigheten påverkas i ringa grad av njurfunktionen och dosjustering behövs därför ej vid nedsatt njurfunktion. Nedsatt leverfunktion

2 Vanligtvis kan Metoprolol 1A Farma Retard ges i samma dos till patienter med levercirros som till patienter med normal leverfunktion. Endast vid tecken på mycket gravt nedsatt leverfunktion (t ex shunt-opererade patienter) bör en reduktion av dosen övervägas. Äldre Dosökning ska ske med försiktighet. Pediatrisk population Erfarenheten vid behandling av barn med Metoprolol 1A Farma Retard är begränsad. 4.3 Kontraindikationer Icke kompenserad hjärtinsufficiens. Kardiogen chock. Sjuk sinusknuta. Svår störning i den perifera arteriella cirkulationen. AV-block av grad II och III. Kliniskt betydelsefull bradykardi (hjärtfrekvens <45-50/min.) eller hypotension. Obehandlat feokromocytom (se avsnitt 4.4). Svår bronkialastma eller kronisk obstruktiv sjukdom. Överkänslighet mot den aktiva substansen eller mot något hjälpämne som anges i avsnitt 6.1; överkänslighet mot andra betablockerare (korsöverkänslighet mellan betablockerare kan förekomma). Patienter med akut hjärtinfarkt med puls under slag/minut, PR-intervall > 0,24 sekunder, systoliskt blodtryck < 100 mmhg och/eller svår hjärtsvikt. 4.4 Varningar och försiktighet Gravt nedsatt njurfunktion. Svåra, akuta sjukdomstillstånd med metabolisk acidos. Kombinationsbehandling med digitalis. Patienter med obstruktiva lungsjukdomar bör inte behandlas med betablockerare, inklusive metoprolol. Om det ändå anses nödvändigt att behandla patienter med bronkialastma eller andra kroniskt obstruktiva lungsjukdomar ska detta ske med försiktighet. Adekvat bronkdilaterande terapi ska ges samtidigt, och eventuellt kan dosen av bronkdilaterande beta2- stimulerare behöva ökas. Diabetespatienter bör varnas att betablockerare, inklusive metoprolol, kan maskera takykardi som förekommer i samband med hypoglykemier Metoprolol bör ej ges till patienter med latent eller manifest hjärtinsufficiens utan samtidig behandling av denna. Om patienten får progressiv bradykardi (puls under slag/minut), bör doseringen gradvis minskas eller behandlingen gradvis avslutas (se avsnitt 4.3). Metoprolol bör användas med försiktighet till patienter med AV-block I, eftersom AV-överledningsstörningen kan förvärras under behandling med metoprolol

3 Metoprolol bör användas med försiktighet för behandling av patienter med perifera cirkulationsstörningar i artärerna (t.ex. Raynauds syndrom, och claudicatio intermittens), då behandlingen med betablockerare kan försvåra sådana tillstånd (se avsnitt 4.3). Om man vet eller misstänker att patienten har feokromocytom, måste metoprolol alltid ges i kombination med en alfablockerare och först efter att behandlingen med alfablockerare har påbörjats (se avsnitt 4.3). Äldre patienter bör behandlas försiktigt. Om blodtrycket eller pulsen sjunker alltför mycket, kan blodförsörjningen till kroppens vitala organ sjunka till en otillräcklig nivå. Betablockerare kan maskera symtom på tyreotoxikos. Inför operation ska narkosläkaren informeras om att patienten behandlas med betablockerare. Det rekommenderas inte att dessa patienter avbryter behandlingen med betablockerare inför operation. Om Metoprolol 1A Farma Retard skall utsättas inför ett kirurgiskt ingrepp, bör detta vara genomfört minst 48 timmar före ingreppet utom i särskilda fall, t ex tyreotoxikos och feokromocytom. Behandling med metoprolol bör inte avslutas plötsligt, särskilt om det gäller patienter med ischemisk hjärtsjukdom. För att förhindra försvårad angina pectoris bör dosen minskas under minst 2 veckors tid och vid behov bör ersättande behandling insättas samtidigt. Metoprolol kan öka såväl känsligheten för allergener som allvarligheten av anafylaktiska reaktioner. Adrenalinbehandling i normaldos ger inte alltid önskad behandlingseffekt hos patienter som står på betablockerare. Hos patienter med Prinzmetals angina kan antalet och omfattningen av angina-anfall öka, vilket beror på alfa-receptormedierad sammandragning av kranskärlen. Förhållandevis selektiva beta 1 -receptorblockerare, t.ex. metoprolol, kan användas för behandling av sådana patienter, men detta måste ske med stor försiktighet. 4.5 Interaktioner med andra läkemedel och övriga interaktioner Metoprolol är ett CYP2D6-substrat. Läkemedel som hämmar CYP2D6 kan påverka plasmakoncentrationen av metoprolol. Exempel på hämmare av CYP2D6 är kinidin, amiodaron, terbinafin, celecoxib, propafenon, ritonavir, difenhydramin och vissa antidepressiva läkemedel, t.ex. paroxetin, fluoxetin, sertralin, bupropion eller antipsykotika som klorpromazin.vid insättande av dessa läkemedel hos patienter som behandlas med metoprolol kan dosen metoprolol behöva sänkas. Följande kombinationer med metoprolol bör undvikas: Barbitursyraderivat: Barbiturater (undersökt för pentobarbital) inducerar metabolismen av metoprolol genom enzyminduktion. Propafenon: När propafenon insattes på fyra patienter, som redan behandlades med metoprolol, steg plasmakoncentrationerna av metoprolol 2-5-faldigt och två patienter fick biverkningar typiska för beta-blockerare. Interaktionen bekräftades i försök på åtta friska försökspersoner. Interaktionen beror sannolikt på att propafenon, likt kinidin, hämmar metabolismen av

4 metoprolol via cytokrom P450 2D6. Kombinationen torde vara svårhanterlig eftersom propafenon dessutom har betareceptorblockerande egenskaper. Verapamil: I kombination med beta-blockerare (har beskrivits för atenolol, propranolol och pindolol) kan verapamil framkalla bradykardi och blodtrycksfall. Kombinationen bör undvikas särskilt på patienter med hjärtinkompensation. Kalciumantagonister och beta-blockerare har additiva hämmande effekter på AV-överledning och sinusknutefunktion. Inverkan av andra läkemedel på metoprolol Den blodtryckssänkande effekten av metoprolol och andra blodtrycksmediciner är i allmänhet additiv. Patienter som behandlas samtidigt med metoprolol och andra beta-receptorblockerare (t ex ögondroppar), MAO-hämmare eller sympatiska ganglionblockerande medicin bör hållas under noggrann uppsikt. Alkohol: Alkohol kan öka plasmakoncentrationerna av metoprolol. Cimetidin och hydralazin: Plasmakoncentrationen av metoprolol kan stiga vid samtidig administrering av cimetidin eller hydralazin. Följande läkemedel kan öka effekten eller plasmahalten av metoprolol Kalciumblockerare Om metoprolol administreras tillsammans med kalciumkanalblockerare av typen verapamil eller diltiazem måste patienten kontrolleras noga avseende negativa inotropa och kronotropa effekter på hjärtat. Kalciumkanalblockerare av typen verapamil ska inte administreras intravenöst till patienter som står på betablockerare. Antiarytmika: Betablockerare kan förstärka den negativa inotropa effekten av antiarytmika vilket kan resultera i allvarliga hemodynamiska biverkningar hos patienter med nedsatt vänsterkammarfunktion och deras effekt på den atriella överledningstiden. Särskilt hos patienter med redan befintlig sinusknutdysfunktion kan samtidig administrering av amiodaron resultera i additiva elektrofysiologiska effekter såsom bradykardi, sinusarrest och atrioventrikulärt block. Antiarytmika som kinidin, tokainid, prokainamid, ajmalin, amiodaron, flekainid och disopyramid kan förstärka metoprolols effekter på hjärtfrekvens och atrioventrikulär överledning. Amiodaron har en extremt lång halveringstid (ca 50 dagar) vilket innebär att interaktioner kan inträffa lång tid efter utsättning av preparatet. Nitroglycerin: Nitroglycerin kan förstärka den blodtryckssänkande effekten av metoprolol. Narkosmedel: Vissa inhalationsanestetika kan förstärka bradykardi orsakad av betablockerare. Digitalisglykosider:

5 Samtidig användning av digitalisglykosider och metoprolol kan leda till förlängning av den atrioventrikulära överledningstiden och bradykardi. Övervakning av hjärtfrekvens och PRintervall rekommenderas. Följande läkemedel kan minska effekten eller plasmahalten av metoprolol Sympatomimetika: Samtidig administrering av sympatomimetika som adrenalin, noradrenalin, isoprenalin, efedrin, fenylefrin, fenylpropanolamin och xantinderivat och en betablockerare kan orsaka hypertensiva reaktioner. Detta är emellertid mindre sannolikt, då beta 1 -selektiva läkemedel används i terapeutiska doser än då icke-selektiva betablockerare används. Ett tiotal rapporter finns om uttalad hypertension och bradykardi hos patienter behandlade med icke-selektiva beta-blockerare (bl a pindolol och propranolol) som tillförts epinefrin (adrenalin). Dessa kliniska observationer har bekräftats i studier på friska försökspersoner. Det har även föreslagits att epinefrin som tillsats till lokalanestetika kan utlösa dessa reaktioner vid intravasal administrering. Icke steroida antiinflammatoriska/antireumatiska medel (NSAID): Samtidig användning av icke-steroida inflammationshämmande läkemedel, t.ex. indometacin, kan försvaga den blodtryckssänkande effekten av metoprolol. Det är främst indometacin som har studerats. Denna interaktion tycks ej förekomma för sulindak. I en studie avseende diklofenak har ingen sådan interaktion kunnat påvisas. Difenhydramin: Difenhydramin minskar (2,5 gånger) clearance av metoprolol till alfa-hydroximetoprolol hos snabba hydroxylerare via CYP 2D6. Samtidigt förstärks metoprolols effekter. Difenhydramin kan sannolikt hämma metabolismen av andra CYP 2D6-substrat. Rifampicin: Rifampicin kan inducera metabolismen av metoprolol med sänkta plasmahalter som följd. Inverkan av metoprolol på andra läkemedel Antiadrenerga medel Den blodtryckssänkande effekten av betablockerare kan förstärkas av adrenerga alfablockerare Den hypertensiva reaktionen vid plötslig utsättning av klonidin kan förstärkas av betablockerare. Om en patient behandlas med klonidin och metoprolol samtidigt och om behandlingen med klonidin ska avslutas, bör metoprolol avslutas flera dagar innan klonidin avslutas. Diabetesläkemedel och insulin: Diabetespatienter som använder insulin kan få ökad eller utdragen hypoglykemi då de behandlas med betablockerare. Betablockerare kan också motverka den hypoglykemiska effekten av sulfonylureapreparat. Risken för någondera av dessa biverkningar är mindre med beta 1 -selektiva läkemedel, såsom metoprolol, än med icke-selektiva betablockerare. Diabetespatienter som använder metoprolol

6 bör dock följas med avseende på glukoskontroll. Dosen av perorala antidiabetika kan behöva justeras för patienter som får beta-blockerare Lidokain: Metoprolol kan minska lidokainclearancen, vilket kan förstärka effekten av lidokain. 4.6 Fertilitet, graviditet och amning Graviditet Då det inte förekommer några välkontrollerade studier med gravida, får metoprolol endast användas under graviditet om nyttan för modern överstiger risken för embryot/fostret. Betablockerare minskar genomblödningen i placenta och kan orsaka fosterdöd och prematur förlossning. Intrauterin tillväxtretardation har observerats efter långtidsadministrering till gravida med mild till måttlig hypertoni. Betablockerare har rapporterats orsaka utdragen förlossning och bradykardi hos foster och nyfödd. Det har också rapporterats om hypoglykemi, hypotension, ökad bilirubinhalt och hämmat svar på anoxi hos det nyfödda barnet. Metoprololbehandling ska avbrytas timmar före beräknad förlossning. Om detta inte är möjligt ska det nyfödda barnet övervakas under timmar post partum för tecken och symtom på betablockering (t ex hjärt- och lungkomplikationer). Betablockerare har inte visat potentiell teratogenicitet hos djur men minskar blodflödet i navelsträngen, tillväxtretardation, minskad benbildning och ökad förekomst av foster- och postnatal död. Amning Metoprolol koncentrationen i bröstmjölk är ungefär tre gånger högre än den som funnits i moderns plasmakoncentration. Även om risken för biverkningar hos det ammade barnet verkar vara låg vid intag av terapeutiska doser av läkemedlet (förutom hos långsamma metaboliserare) bör det ammade barnet observeras angående tecken på betablockad. Fertilitet Metoprolols effekter på människans fertilitet har inte studerats. Metoprololtartrat påverkade spermatogenesen hos hanråttor vid terapeutiska doser, men hade i fertilitetsstudier på djur, där mycket högre doser användes, ingen effekt på konceptionsfrekvensen. 4.7 Effekter på förmågan att framföra fordon och använda maskiner Då yrsel och trötthet kan förekomma vid behandlingen med metoprolol bör detta beaktas när skärpt uppmärksamhet krävs t.ex. vid bilkörning eller användning av maskiner. 4.8 Biverkningar Biverkningar förekommer hos ca 10% av patienterna och är oftast dosrelaterade. Blodet och lymfsystemet Trombocytopeni

7 Psykiska störningar Centrala och perifera nervsystemet Ögon Öron och balansorgan Hjärtat Mindre vanliga ( 1/1 000, <1/100): Blodkärl Andningsvägar, bröstkorg och mediastinum Mindre vanliga ( 1/1 000, <1/100): Depression, mardrömmar, sömnstörningar, minnesstörningar, konfusion, nervositet, oro, nedsatt koncentrationsförmåga Personlighetsstörningar, hallucinationer Yrsel, huvudvärk Parestesi Synstörningar, torra ögon och/eller ögonirritation Tinnitus och, vid doser som är större än de rekommenderade, hörselstörningar Bradykardi Övergående försämring av hjärtsvikt Hjärtsvikt, palpitationer, förlängd AVöverledningstid, hjärtarytmier Ortostatisk hypotension (ibland med svimning), perifer kyla i extremiteter Försämring av Raynauds syndrom Kallbrand hos patienter med svåra störningar i den perifera cirkulationen sedan tidigare Andnöd vid fysisk ansträngning (andfåddhet) Bronkospasm Magtarmkanalen Lever och gallvägar Snuva Illamående, kräkningar, buksmärtor Diarré eller förstoppning, smakförändringar Muntorrhet Transaminasstegring

8 Hud och subkutan vävnad Muskuloskeletala systemet och bindväv Reproduktionsorgan och bröstkörtel Allmänna symtom och/eller symtom vid administreringsstället Mindre vanliga ( 1/1 000, <1/100): Undersökningar Ingen känd frekvens (kan inte beräknas från tillgängliga data): Leverinflammation Hudutslag (i form av nässelutslag, eller psoriasiforma eller dystrofiska hudförändringar), överkänslighetsreaktioner från huden Fotosensitivitet, ökad svettning, håravfall, försvårad psoriasis Muskelkramper Ledinflammation (artrit) Störd libido och potens, Peyronies sjukdom Trötthet Bröstsmärtor Ödem Viktökning Ökning av triglyceridkoncentrationen i blodet, sänkning av HDL-kolesterolkoncentrationen i blodet Rapportering av misstänkta biverkningar Det är viktigt att rapportera misstänkta biverkningar efter att läkemedlet godkänts. Det gör det möjligt att kontinuerligt övervaka läkemedlets nytta-riskförhållande. Hälso- och sjukvårdspersonal uppmanas att rapportera varje misstänkt biverkning (se detaljer nedan). Läkemedelsverket Box Uppsala Överdosering Toxicitet 7,5 g till vuxen gav letal intoxikation. 100 mg till 5-åring gav efter ventrikeltömning ej några symtom. 450 mg till 12-åring samt 1,4 g till vuxen gav måttlig, 2,5 g till vuxen gav allvarlig, 7,5 g till vuxen gav mycket allvarlig intoxikation.

9 Symtom Hjärt-kärlsymtomen är viktigast, men i vissa fall, speciellt hos barn och ungdomar, kan CNSsymtom och andningsdepression dominera. Bradykardi, AV-block I-III, QT-förlängning (enstaka fall), asystoli, blodtrycksfall, dålig perifer genomblödning, hjärtinkompensation, kardiogen chock. Andningsdepression, apné. Övrigt: Trötthet, omtöckning, medvetslöshet, finvågig tremor, kramper, svettningar, parestesier, bronkospasm, illamående, kräkningar, eventuellt oesofagusspasm, hypoglykemi (särskilt hos barn) eller hyperglykemi, hyperkalemi. Njurpåverkan. Övergående myastent syndrom. Samtidigt intag av alkohol, antihypertensiva läkemedel, kinidin eller barbiturater kan förvärra patientens tillstånd. De första tecknen på överdosering kan ses 20 minuter till 2 timmar efter intag. Effekterna av en massiv överdos kan kvarstå i flera dygn trots att koncentrationerna i plasmat sjunker. Behandling Om befogat ventrikeltömning, kol. OBS! Atropin (0,25-0,5 mg i.v. till vuxna, mikrog/kg till barn) bör ges före ventrikeltömningen (pga risk för vagusstimulering). Intubation och respiratorbehandling bör ske på mycket vid indikation. Adekvat volymsubstitution. Glukosinfusion. EKG-övervakning. Atropin 1,0-2,0 mg i.v. eventuellt upprepat (främst mot vagala symtom). Vid myokarddepression: Infusion av dobutamin eller dopamin samt kalciumglubionat 9 mg/ml, ml. Glukagon mikrog/kg i.v. under 1 min följt av infusion kan också prövas liksom amrinon. I vissa fall har tillägg av epinefrin (adrenalin) varit effektivt. Infusion av natrium (-klorid eller -bikarbonat) vid breddökande QRS-komplex och arytmier. Eventuellt pacemaker. Vid cirkulationsstillestånd i samband med överdosering kan återupplivningsåtgärder under flera timmar vara befogat. Vid bronkospasm eventuellt terbutalin (via injektion eller inhalation). Symtomatisk terapi. Efter överdosering kan samma symtom som vid plötsligt avslutande av betablockerare uppkomma (se avsnitt 4.4). 5 FARMAKOLOGISKA EGENSKAPER 5.1 Farmakodynamiska egenskaper Farmakoterapeutisk grupp: Beta-receptorblockerande medel, ATC-kod: C07AB02 Metoprolol är en beta 1 -selektiv receptorblockerare, vilket innebär att metoprolol påverkar hjärtats beta 1 -receptorer i lägre doser än som behövs för att påverka beta 2 -receptorer i perifera kärl och bronker. Metoprolol saknar beta-stimulerande effekt och har ringa membranstabiliserande effekt. Betablockerare har negativ inotrop och kronotrop effekt. Behandling med metoprolol minskar effekten av katekolaminer i samband med fysisk och psykisk belastning och ger lägre hjärtfrekvens, hjärtminutvolym och blodtryck. Vid stresstillstånd med förhöjd frisättning av adrenalin från binjurarna förhindrar metoprolol inte den normala fysiologiska kärldilatationen. I terapeutiska doser har metoprolol mindre kontraherande effekt på bronkialmuskulaturen än icke selektiva beta-blockerare. Denna egenskap möjliggör behandling av patienter med bronkialastma eller annan uttalad obstruktiv lungsjukdom med metoprolol i kombination med beta 2 -receptorstimulerare. Metoprolol påverkar insulinfrisättning och kolhydratmetabolism i mindre utsträckning än icke selektiva beta-blockerare och kan därför ges även till patienter med diabetes mellitus. Den

10 kardiovaskulära reaktionen vid hypoglykemi, t ex takykardi, påverkas i mindre utsträckning med metoprolol och blodsockernivåns återgång till det normala sker snabbare än för icke selektiva beta-blockerare. Vid hypertoni ger metoprolol en uttalad blodtrycksänkning i såväl liggande som stående ställning. Initialt ger behandling med metoprolol en förhöjning av det perifera kärlmotståndet. Vid långtidsbehandling kan emellertid den uppnådda blodtryckssänkningen hänföras till ett reducerat perifert kärlmotstånd samt en oförändrad hjärtminutvolym. Metoprolol reducerar risken för kardiovaskulär död hos män med måttlig/svår hypertoni. Störningar av elektrolytbalansen förekommer ej. Vid takyarytmier blockeras effekten av förhöjd sympatikusaktivitet och därmed erhålls en lägre hjärtfrekvens framför allt genom minskad automaticitet i pacemakercellerna, men också genom förlängd supraventrikulär överledningstid. Vid hypertonibehandling kan metoprolol vid behov kombineras med andra blodtryckssänkande medel, framför allt diuretika och kalciumantagonister av dihydropyridintyp. 5.2 Farmakokinetiska egenskaper Absorptionen efter peroral tillförsel är fullständig och substansen upptas längs hela magtarmkanalen, även i kolon. Biotillgängligheten för metoprolol efter intag av Metoprolol 1A Farma Retard är 30-40%. Vid samtidigt intag av föda ökar biotillgängligheten vilket resulterar i 40 % högre maximal plasmakoncentration och 18% högre AUC. Metoprolol metaboliseras i levern. Tre huvudmetaboliter har identifierats, dock ingen med beta-blockerande effekt av klinisk betydelse. Metoprolol utsöndras via njurarna i oförändrad form till mindre än 5% i genomsnitt, resterande dos i form av metaboliter. Patientfaktorer: Eliminationshastigheten påverkas i ringa grad av njurfunktionen, och dosjustering behövs därför ej vid nedsatt njurfunktion. Vanligtvis kan metoprolol ges i samma dos till patienter med levercirros som till patienter med normal leverfunktion. Endast vid tecken på mycket gravt nedsatt leverfunktion (t ex shunt-opererade patienter) bör en reduktion av dosen övervägas. Farmakokinetiken för metoprolol påverkas ej av åldern. 5.3 Prekliniska säkerhetsuppgifter Metoprolol har prövats kliniskt i mycket stor omfattning. Relevant information för förskrivaren återfinns i övriga delar av produktresumén. 6 FARMACEUTISKA UPPGIFTER 6.1 Förteckning över hjälpämnen Hypromellos, povidon, Vattenfri kolloidal kiseldioxid, magnesiumstearat 6.2 Inkompatibiliteter Ej relevant 6.3 Hållbarhet 3 år

11 6.4 Särskilda förvaringsanvisningar Inga särskilda förvaringsanvisningar 6.5 Förpackningstyp och innehåll Polyetylen tablettburk Förpackningsstorlekar: 30 st och 100 st Eventuellt kommer inte alla förpackningsstorlekar att marknadsföras. 6.6 Särskilda anvisningar för destruktion och övrig hantering Ej använt läkemedel och avfall ska kasseras enligt gällande anvisningar. 7 INNEHAVARE AV GODKÄNNANDE FÖR FÖRSÄLJNING 1A Farma A/S Edvard Thomsens Vej Köpenhamn S Danmark 8 NUMMER PÅ GODKÄNNANDE FÖR FÖRSÄLJNING 50 mg depottabletter: mg depottabletter: mg depottabletter: DATUM FÖR FÖRSTA GODKÄNNANDE/FÖRNYAT GODKÄNNANDE Datum för det första godkännandet: Datum för den senaste förnyelsen: DATUM FÖR ÖVERSYN AV PRODUKTRESUMÉN