PRODUKTRESUMÉ. Tablett. Vita, ovala, icke-dragerade tabletter med brytskåra och märkta C 1/2 på ena sidan.

Transkript

1 PRODUKTRESUMÉ 1. LÄKEMEDLETS NAMN Cabergoline Sandoz 0,5 mg tabletter 2. KVALITATIV OCH KVANTITATIV SAMMANSÄTTNING Varje tablett innehåller 0,5 mg kabergolin. Hjälpämne med känd effekt: Varje tablett innehåller 75,9 mg vattenfri laktos. För fullständig förteckning över hjälpämnen, se avsnitt LÄKEMEDELSFORM Tablett. Vita, ovala, icke-dragerade tabletter med brytskåra och märkta C 1/2 på ena sidan. Tabletten kan delas i två lika stora doser. 4. KLINISKA UPPGIFTER 4.1 Terapeutiska indikationer Hämning/suppression av laktation av medicinska skäl. Hyperprolaktinemiska tillstånd. Prolaktinproducerande hypofysadenom. Idiopatisk hyperprolaktinemi. Behandlingen bör inledas av en lämplig specialist eller efter konsultation med en specialist. 4.2 Dosering och administreringssätt Dosering Maximal dos är 3 mg kabergolin per dag. Vuxna Behandling av hyperprolaktinemiska tillstånd Rekommenderad initial dos är 0,5 mg kabergolin per vecka, som engångsdos (0,5 mg) eller uppdelat på två (0,25 mg vardera) tillfällen under veckan (t.ex. måndag och torsdag). Veckodosen ska ökas gradvis, företrädesvis med 0,5 mg kabergolin per vecka i intervaller om en månad, tills optimalt terapisvar uppnåtts. Underhållsdosen ligger vanligtvis på 1 mg kabergolin per vecka men kan variera mellan 0,25 mg till 2 mg kabergolin per vecka. Doser på upp till 4,5 mg kabergolin per vecka har använts till patienter med hyperprolaktinemi. Beroende på patientens tolerans, ges veckodosen som en dos eller uppdelad på två eller flera doseringstillfällen per vecka. Uppdelning av veckodosen på flera doseringstillfällen rekommenderas då högre doser än 1 mg kabergolin per vecka ges, eftersom toleransen av doser som överskrider 1 mg kabergolin som en enstaka veckodos endast har utvärderats hos några få patienter. Patienten ska utvärderas under doshöjningen för att fastställa den lägsta dos som ger effekt. 1

2 Hämning av laktation Kabergolin ska administreras inom 24 timmar post-partum. Rekommenderad dos är 1 mg kabergolin som en engångsdos. Suppression av varaktig laktation Rekommenderad terapeutisk dosregim är 0,25 mg (en halv 0,5 mg-tablett) var 12:e timme i två dagar (total dos 1 mg). För att minska risken för postural hypotension hos ammande kvinnor som får suppressionsbehandling mot varaktig laktation ska denna dosregim inte överskridas. Nedsatt lever- eller njurfunktion Beträffande användning till patienter med nedsatt lever- eller njurfunktion, se avsnitt 4.4. Pediatrisk population Säkerhet och effekt för kabergolin för barn och ungdomar i ålder under 16 år har inte fastställts. Äldre Som en följd av de indikationer för vilka denna styrka av kabergolin för närvarande används, är erfarenheten av användning hos äldre ytterst begränsad. Tillgängliga data indikerar inte någon särskild risk. Administreringssätt Kabergolin ska tas peroralt. För att minska risken för gastrointestinala biverkningar, bör kabergolin tas i samband med måltid vid samtliga behandlingsindikationer. 4.3 Kontraindikationer Överkänslighet mot den aktiva substansen eller mot något hjälpämne som anges i avsnitt 6.1. Anamnes på lung-, perikardie- eller retroperitonealfibros. Långtidsbehandling: Bevis på valvulopati i hjärtat fastställd genom ekokardiografi före behandling (se avsnitt 4.4 Fibros/hjärtklaffpåverkan och möjliga relaterade kliniska tecken). Risk för postpartum-psykos. 4.4 Varningar och försiktighet Allmänt Data beträffande säkerhet och effekt vid användning av kabergolin hos patienter med njur- och leversjukdomar är begränsade. I likhet med andra ergotderivat, bör kabergolin ges med försiktighet till patienter med svår kardiovaskulär sjukdom, hypotoni, Raynauds syndrom, magsår eller gastrointestinal blödning, eller med allvarlig psykisk sjukdom i anamnesen, särskilt psykotisk sjukdom. Effekterna av alkohol när det gäller allmän tolerans av kabergolin är för närvarande okända. Symtomgivande hypotoni kan uppträda med kabergolin, särskilt när det tas tillsammans med andra läkemedel med känd blodtryckssänkande effekt. Övervakning av behandlingen med regelbundna blodtryckskontroller rekommenderas under de första 3-4 dagarna efter behandlingsstart. Hämning/suppression av fysiologisk laktation Kabergolin bör inte användas av kvinnor med graviditetshypertoni, t.ex. preeklampsi eller hypertoni efter förlossning, om inte den potentiella nyttan bedöms vara större än de möjliga riskerna. För att minska risken för postural hypotension hos ammande kvinnor som får suppressionsbehandling mot varaktig laktation ska en engångsdos om 0,25 mg kabergolin inte överskridas (se avsnitt 4.2). 2

3 Behandling av hyperprolaktinemi Eftersom hyperprolaktinemi med amenorré/galaktorré och infertilitet kan vara förknippat med hypofystumörer är en fullständig utredning av hypofysen indicerad för att undersöka orsaken till hyperprolaktinemin innan behandling med kabergolin sätts in. Månatlig kontroll av serumprolaktinnivåerna rekommenderas eftersom normalisering av serumprolaktinnivåerna vanligen observeras inom två till fyra veckor efter det att effektiv behandlingsdos har uppnåtts. Efter utsättande av kabergolin observeras vanligen återfall av hyperprolaktinemi. Kvarstående sänkning av prolaktinnivåerna har emellertid noterats under flera månader hos vissa patienter. Kabergolin återställer ovulation och fertilitet hos kvinnor med hyperprolaktinemisk hypogonadism. Innan behandling med kabergolin påbörjas ska graviditet uteslutas. Klinisk erfarenhet av behandling vid graviditet är fortfarande begränsad och produkten har en lång halveringstid. Som en försiktighetsåtgärd rekommenderas därför att kvinnorna efter uppnådd regelbunden ovulation avslutar behandlingen med kabergolin en månad före planerad graviditet. Graviditet är möjlig innan menstruation återinträtt. Graviditetstest rekommenderas därför minst var 4:e vecka under perioden med amenorré och, så snart menstruation återinträtt, varje gång en menstruation är försenad med mer än 3 dygn. Kvinnor som inte vill bli gravida ska rekommenderas att använda en mekanisk preventivmetod under behandlingen med kabergolin och efter avslutad behandling tills anovulation återinträder. Som försiktighetsåtgärd ska kvinnor som blir gravida kontrolleras avseende tecken på hypofysförstoring, eftersom befintliga hypofystumörer kan tillväxa under graviditet. Fibros/hjärtklaffpåverkan och möjliga relaterade kliniska tecken Fibrotisk och serös inflammatorisk förändring såsom lungsäcksinflammation, pleurautgjutning, pleurafibros, pulmonell fibros, perikardit, perikardiell utgjutning, hjärtklaffpåverkan involverande en eller flera klaffar (aorta, mitral och trikuspidal) eller retroperitoneal fibros har inträffat efter långtidsbehandling med ergotderivat med agonistisk verkan på serotonin 5HT 2B receptorn, såsom kabergolin. I vissa fall förbättrades symtom på och manifestationer av hjärtklaffpåverkan efter utsättande av kabergolin. Onormalt förhöjd SR har observerats vid pleurautgjutning/fibros. Vid onormalt förhöjd SR utan någon klinisk förklaring rekommenderas därför lungröntgenundersökning. Bestämningar av kreatininhalten i serum kan också användas som hjälpmedel vid diagnos av fibrostillstånd. Efter diagnostisering av pleurautgjutning/lungfibros eller hjärtklaffpåverkan, har utsättning av kabergolinbehandlingen rapporterats förbättra tecken och symtom (se avsnitt 4.3). Hjärtklaffpåverkan har satts i samband med kumulativa doser. Patienterna ska därför behandlas med lägsta effektiva dos. Vid varje återbesök bör nyttan av fortsatt behandling vägas mot riskerna för att avgöra om fortsatt behandling med kabergolin är lämplig. Innan långtidsbehandling påbörjas: Alla patienter måste genomgå kardiovaskulär utredning, innefattande ekokardiografi, för att utreda om det finns möjlig asymtomatisk klaffsjukdom. Det är även lämpligt att utföra baseline-utredningar av SR eller andra inflammatoriska markörer, lungfunktion/lungröntgen och njurfunktion innan behandlingen inleds. Det är inte känt om behandling med kabergolin kan försämra den underliggande sjukdomen hos patienter med klaffläckage. Om fibrotisk klaffsjukdom upptäcks ska patienten inte behandlas med kabergolin (se avsnitt 4.3). Under långtidsbehandling: Fibrotiska förändringar kan ha en smygande debut och patienterna ska regelbundet följas upp gällande manifestationer på progressiv fibros. 3

4 Under behandling ska därför följande tecken och symtom uppmärksammas: Pleuropulmonell sjukdom såsom dyspné, andfåddhet, ihållande hosta eller bröstsmärta. Njurinsufficiens eller förträngning av uretär eller kärl i buken som kan uppträda med smärta i ländryggen/flanken och ödem i nedre extremiteterna, såväl som resistens i buken eller ömhet som kan vara indikation på retroperitoneal fibros. Hjärtsvikt, fall av valvulär och perikardiell fibros har ofta manifesterats som hjärtsvikt. Klaffibros (och konstriktiv perikardit) ska därför uteslutas om sådana symtom uppträder. Lämplig klinisk uppföljning av eventuell fibrotisk förändring är nödvändig. Efter inledande behandling måste ett nytt ekokardiogram tas inom 3-6 månader. Därefter ska frekvensen av efterföljande undersökningar med ekokardiografi anpassas individuellt genom lämplig klinisk utredning med särskild betoning på ovan nämnda tecken och symtom. Ekokardiografi ska dock genomföras åtminstone var sjätte till tolfte månad. Behandling med kabergolin ska avbrytas om ett ekokardiogram visar nytillkommet eller förvärrat klaffläckage, förtjockning eller stenos av hjärtklaff (se avsnitt 4.3). Behovet av annan klinisk utvärdering (t.ex. kroppsundersökning, inklusive hjärtauskultation, röntgenundersökning, datortomografi) bestäms från fall till fall. Ytterligare undersökningar, såsom mätning av SR och serumkreatinin, bör utföras om nödvändigt för att ge stöd vid diagnostik av fibrotiska förändringar. Somnolens/plötslig sömnattack Kabergolin har förknippats med somnolens och plötsliga sömnattacker hos patienter med Parkinsons sjukdom. Plötsligt insomnande under dagliga aktiviteter, i vissa fall utan varningssignaler, har rapporterats. Patienterna måste informeras om detta och uppmanas att iaktta försiktighet vid bilkörning eller hantering av maskiner under behandling med kabergolin. Patienter som har uppvisat somnolens och/eller en plötslig sömnattack måste avstå från bilkörning och hantering av maskiner under pågående behandling med kabergolin (se avsnitt 4.7). Dosreduktion och/eller utsättande av behandlingen kan övervägas. Psykiatrisk Patienterna ska regelbundet kontrolleras avseende utveckling av impulskontrollstörningar. Patienter och vårdare ska informeras om att beteendemässiga symtom på impulskontrollstörningar, såsom spelmani, ökad libido, hypersexualitet, tvångsmässigt slöseri/köpbegär, hetsätning och tvångsätning kan uppträda hos patienter som behandlats med dopaminagonister, däribland kabergolin. Dosminskning/gradvis utsättning ska övervägas om sådana symtom utvecklas. Nedsatt njurfunktion Inga skillnader beträffande farmakokinetiken hos kabergolin observerades vid måttlig till svår njursjukdom. Farmakokinetiken hos kabergolin har inte studerats hos patienter med terminal njursvikt, eller hos patienter som erhåller hemodialys. Dessa patienter bör behandlas med försiktighet. Nedsatt leverfunktion Lägre doser ska övervägas till patienter med svår leverinsufficiens som långtidsbehandlas med kabergolin. Vid jämförelse med friska frivilliga och personer med lindrigare form av leverinsufficiens har en ökning av AUC observerats hos patienter med svår leverinsufficiens (Child-Pugh klass C) som fått en engångsdos om 1 mg. Postural hypotension Postural hypotension kan uppträda efter administrering av kabergolin, särskilt under de första dagarna med administrering av kabergolin. Försiktighet ska iakttas när kabergolin ges samtidigt med andra läkemedel med känd blodtryckssänkande effekt. Övrigt Detta läkemedel innehåller laktos. Patienter med något av följande sällsynta ärftliga tillstånd bör inte använda detta läkemedel: galaktosintolerans, total laktasbrist eller glukos-galaktosmalabsorption. 4

5 4.5 Interaktioner med andra läkemedel och övriga interaktioner Samtidig användning rekommenderas ej Förhöjda plasmanivåer av bromokriptin har setts vid kombination med makrolidantibiotika (t.ex. erytromycin). Effekter på kabergolins plasmanivåer vid samtidig administrering av makrolidantibiotika är inte studerat. Kombinationen bör undvikas, då den eventuellt kan resultera i förhöjda plasmanivåer av kabergolin. Eftersom kabergolin verkar genom direkt stimulering av dopaminreceptorer, bör kombination ej ske med läkemedel som har dopaminantagonistisk verkan (t.ex. fentiaziner, butyrofenoner, tioxantener, metoklopramid), eftersom dessa kan minska den terapeutiska effekten av kabergolin. Det finns ingen information beträffande eventuella interaktioner mellan kabergolin och andra ergotalkaloider. Därför rekommenderas inte långtidsbehandling med kabergolin i kombination med dessa läkemedel. Försiktighet Interaktion med andra blodtryckssänkande läkemedel bör beaktas. Inga farmakokinetiska interaktioner med L-dopa eller selegilin har setts i studier på patienter med Parkinsons sjukdom. Farmakokinetiska interaktioner med andra läkemedel kan inte förutses baserat på tillgänglig kunskap om kabergolins metabolism. 4.6 Fertilitet, graviditet och amning Graviditet Det finns inga adekvata och välkontrollerade studier av användning av kabergolin i gravida kvinnor. Djurstudier har inte visat på teratogen effekt men embryotoxicitet och minskad fertilitet observerades i samband med farmakodynamisk aktivitet (se avsnitt 5.3). I en tolv år lång observationsstudie av graviditetsutfall efter behandling med kabergolin finns information om 256 graviditeter. Sjutton av dessa 256 graviditeter (6,6 %) resulterade i svåra medfödda missbildningar eller i missfall. Det finns information om 23/258 spädbarn som hade totalt 27 neonatala abnormiteter, både svåra och lindriga. Muskuloskeletala missbildningar var den vanligaste neonatala abnormiteten (10), följt av abnormiteter hos hjärta och lungor (5). Det finns ingen information om perinatala tillstånd eller långsiktig utveckling hos spädbarn som exponerats för kabergolin intrauterint. Baserat på nyligen publicerad litteratur har prevalensen av svåra medfödda missbildningar i den allmänna populationen rapporterats vara 6,9 % eller mer. Frekvensen av medfödd abnormitet varierar mellan olika populationer. Det är inte möjligt att exakt fastställa om det föreligger en ökad risk eftersom ingen kontrollgrupp ingick. Kabergolin passerar över placenta hos råttor. Det är inte känt om detta även sker hos människor. På grund av den begränsade erfarenheten av kabergolin vid graviditet bör kabergolin sättas ut inför planerad graviditet. Om patienten skulle bli gravid under pågående behandling ska kabergolin omedelbart sättas ut. Under graviditeten ska dessa patienter noggrant följas med avseende på eventuell graviditetsinducerad hypofysförstoring. Graviditet bör fortsätta att förhindras under minst 4 veckor efter utsättning av kabergolin. Kabergolin återställer ovulation och fertilitet hos kvinnor med hyperprolaktinemi med hypogonadism: eftersom graviditet kan inträffa innan mensen återuppträder, rekommenderas graviditetstest i förekommande fall under den menstruationsfria perioden och, då mensen har återuppträtt, varje gång en menscykel försenas i mer än tre dagar. Kvinnor som inte önskar bli gravida bör rådas att använda effektivt icke-hormonellt antikonceptionsmedel under behandling med kabergolin samt efter utsättandet. Som en försiktighetsåtgärd ska kvinnor som blir gravida övervakas för eventuella tecken 5

6 på hypofysförstoring, eftersom expansion av existerande hypofystumörer kan uppstå under havandeskapet. Kabergolin ska endast användas under graviditet om detta är tydligt indicerat och efter en korrekt bedömning av nytta i förhållande till risk. (Se avsnitt 4.4 Varningar och försiktighet Behandling av hyperprolaktinemi). På grund av läkemedlets långa halveringstid och begränsade data beträffande exponering i livmodern ska kvinnor som planerar att bli gravida avbryta behandlingen med kabergolin en månad före den planerade graviditeten. Om kvinnan blir gravid under behandlingen, ska kabergolin sättas ut så snart graviditeten bekräftats för att begränsa fostrets exponering för läkemedlet. Amning Kabergolin ska inte ges till kvinnor med hyperprolaktinemiska tillstånd som väljer att amma sina barn eftersom det hämmar mjölkproduktionen. Uppgift saknas om huruvida kabergolin utsöndras i modersmjölk, men kabergolin och/eller dess metaboliter passerar över i mjölken hos råttor. Mödrar ska rådas att inte amma under behandling med kabergolin. 4.7 Effekter på förmågan att framföra fordon och använda maskiner I början av behandlingen bör patienter iaktta försiktighet vid aktiviteter som kräver snabb och korrekt reaktion. På grund av den blodtryckssänkande effekten kan reaktionsförmågan hos vissa patienter nedsättas, vilket bör beaktas då skärpt uppmärksamhet krävs, t.ex. vid bilkörning eller vid användning av maskiner. Patienter som behandlas med kabergolin och uppvisar somnolens och/eller plötsliga sömnattacker måste informeras om att avstå från bilkörning och andra aktiviteter, där sänkt uppmärksamhet kan utsätta dem själva eller andra för risk för allvarlig skada eller död (t.ex. hantering av maskiner), tills dess att attackerna eller somnolensen har upphört (se avsnitt 4.4 Somnolens/plötslig sömnattack). 4.8 Biverkningar Biverkningarna är i regel dosberoende och kan minskas genom att dosen sänks successivt. Hämning av laktation Biverkningar uppträder hos cirka 14 % av patienterna. st är hypotoni (12 %), yrsel (6 %) och huvudvärk (5 %). Vid långtidsbehandling ökar biverkningsfrekvensen till cirka 70 %. Följande biverkningar har observerats och rapporterats under behandling med kabergolin med följande frekvenser: mycket vanliga ( 1/10), vanliga ( 1/100, <1/10), mindre vanliga ( 1/1 000, <1/100), sällsynta ( 1/10 000, <1/1 000), mycket sällsynta (<1/10 000), ingen känd frekvens (kan inte beräknas från tillgängliga data). MedDRA organsystemklass Hjärtat Frekvens Mycket vanliga Biverkningar Hjärtklaffpåverkan (inklusive klaffläckage) och relaterade förändringar (perikardit och perikardiell utgjutning) Bröstsmärta 6

7 Mindre vanliga Palpitationer Ingen känd frekvens Angina pectoris Dyspné, pleurautgjutning, fibros (inklusive Mindre vanliga lungfibros), epistaxis Andningsvägar, bröstkorg och Mycket sällsynta Pleurafibros mediastinum Sjukdomar i andningsorganen, andningssvikt, Ingen känd frekvens pleurit, bröstsmärta Mindre vanliga Överkänslighetsreaktion Immunsystemet Nervsystemet. Mycket vanliga: Mindre vanliga Huvudvärk*, yrsel/svindel* Somnolens Övergående hemianopsi, synkope, parestesi Ögon Psykiska störningar Ingen känd frekvens Sömnattack, tremor Ingen känd frekvens Synnedsättning Depression Mindre vanliga Ökad libido Aggression, vanföreställningar, Ingen känd frekvens hypersexualitet, spelmani, psykotisk sjukdom, hallucinationer Blodkärl Kabergolin har i allmänhet en blodtryckssänkande effekt hos patienter som långtidsbehandlas; postural hypotension, värmevallningar** Mindre vanliga Digital vasospasm, svimning Magtarmkanalen Allmänna symtom och symtom vid administreringsstället Lever och gallvägar Hud och subkutan vävnad Mycket vanliga Sällsynta Mycket vanliga Illamående*, dyspepsi, gastrit, buksmärta* Förstoppning, kräkningar** Epigastrisk smärta Asteni***, trötthet Ödem, perifert ödem Mindre vanliga Ingen känd frekvens Onormal leverfunktion Ansiktsrodnad. Mindre vanliga Utslag, alopeci, Muskuloskeletala systemet och bindväv Mindre vanliga Sällsynta Benkramper Kramp i fingrarna Reproduktionsorgan och Bröstsmärta bröstkörtel Undersökningar Asymtomatisk blodtryckssänkning ( 20 mmhg systoliskt och 10 mmhg diastoliskt) 7

8 Mindre vanliga Sänkta hemoglobinvärden har observerats hos kvinnor med amenorré under de första månaderna efter menstruationsblödningarna Ingen känd frekvens Ökat blodkreatininfosfokinas, avvikande leverfunktionsvärden * Mycket vanliga hos patienter som behandlas för hyperprolaktinemiska störningar. hos patienter som behandlas för hämning/suppression av laktation ** hos patienter som behandlas för hyperprolaktinemiska störningar. Mindre vanliga hos patienter som behandlas för hämning/suppression av laktation *** Mycket vanliga hos patienter som behandlas för hyperprolaktinemiska störningar. Mindre vanliga hos patienter som behandlas för hämning/suppression av laktation Övriga biverkningar: Lågt blodtryck ( 20 mmhg systoliskt och 10 mmhg diastoliskt) har rapporterats de första 3-4 dagarna efter en engångsdos på 1 mg kabergolin i postpartumstudier. Biverkningarna visar sig vanligen inom de första två veckorna och avtar eller försvinner därefter. 3 % av patienterna avbröt behandlingen på grund av biverkningar. Störd impulskontroll Patologiskt spelberoende, ökad libido, hypersexualitet, tvångsmässigt spenderande av pengar och tvångsmässigt köpbeteende, hetsätning och tvångsmässigt ätande kan förekomma hos patienter som behandlas med dopaminagonister såsom kabergolin (se avsnitt 4.4). Rapportering av misstänkta biverkningar Det är viktigt att rapportera misstänkta biverkningar efter att läkemedlet godkänts. Det gör det möjligt att kontinuerligt övervaka läkemedlets nytta-riskförhållande. Hälso- och sjukvårdspersonal uppmanas att rapportera varje misstänkt biverkning (se detaljer nedan). Läkemedelsverket Box Uppsala Överdosering Klinisk erfarenhet av överdosering saknas, men baserat på vad som iakttagits hos försöksdjur, kan symtom beroende på överstimulering av dopaminreceptorer förväntas, t.ex. illamående, kräkningar, magbesvär, postural hypotension, blodtrycksfall, förvirring/psykos eller hallucinationer. Understödjande åtgärder ska vid behov vidtas för att avlägsna läkemedel som inte absorberats och för att upprätthålla blodtrycket. Dessutom kan administrering av dopaminantagonister vara tillrådligt. 5. FARMAKOLOGISKA EGENSKAPER 5.1 Farmakodynamiska egenskaper Farmakoterapeutisk grupp: Prolaktinhämmare ATC-kod: G02CB03 8

9 Verkningsmekanism Kabergolin är en syntetisk ergotalkaloid och ett ergolinderivat med långverkande dopaminagonistiska och prolaktinhämmande egenskaper. Central dopaminerg effekt via D 2 -receptorstimulering erhålls med doser som är högre än de doser som sänker nivåerna av serumprolaktin. Farmakodynamisk effekt Den prolaktinsänkande effekten är dosberoende, insätter inom 3 timmar och kvarstår i 2-3 veckor. Genom den långvariga effekten är i regel en enda dos tillräcklig för att stoppa igångsättningen av mjölksekretionen. Vid behandling av hyperprolaktinemi normaliseras i regel serumprolaktinnivåerna inom två till fyra veckor efter det att optimal dosering uppnåtts. En betydande prolaktinsänkning kan kvarstå flera månader efter avslutad behandling. När det gäller endokrina effekter hos kabergolin som inte är relaterade till den prolaktinhämmande effekten, bekräftar tillgängliga data från människor de experimentella resultaten från djurförsök som indikerar att testsubstansen har en mycket selektiv verkan utan effekt på basalutsöndring av andra hypofyshormoner eller kortisol. De farmakodynamiska effekterna av kabergolin som inte korreleras till behandlingseffekten gäller endast blodtryckssänkning. Maximal blodtryckssänkande effekt av kabergolin som en enstaka dos, uppstår vanligen under de första 6 timmarna efter intag och är dosberoende såväl när det gäller maximal sänkning som frekvens. 5.2 Farmakokinetiska egenskaper Absorption Efter oral administrering absorberas kabergolin snabbt från magtarmkanalen och maximal plasmakoncentration uppnås inom 0,5 till 4 timmar. Samtidigt födointag verkar ej påverka absorptionen eller dispositionen av kabergolin. Distribution Proteinbindningsgraden in vitro är % vid koncentrationer på 0,1 till 10 ng/ml. Metabolism I urinen är den huvudsakliga metabolit som identifierats 6-allyl-8ß-karboxi-ergolin, som utgör 4-6 % av dosen. Tre ytterligare metaboliter identifieras i urinen, vilka totalt utgör mindre 3 % av dosen. Metaboliterna har visats vara mycket mindre effektiva än kabergolin när det gäller hämning av prolaktinsekretionen in vitro. Eliminering Halveringstiden för kabergolin är lång: (63-68 timmar hos friska frivilliga och timmar hos patienter med hyperprolaktinemi). Med utgångspunkt från halveringstiden för eliminering torde steady-state uppnås efter 4 veckor, vilket bekräftas av genomsnittliga maximala plasmanivåer av kabergolin efter en enstaka dos (37 ± 8 pg/ml) samt efter en 4 veckors regim med flera doser (101 ± 43 pg/ml) för 0,5 mg kabergolindos. Inom 10 dagar efter administrering återfinns ungefär 18 % och 72 % i urinen respektive feces. Mängden oförändrat kabergolin i urinen utgör ca 2-3 % av dosen. 9

10 Linjäritet/icke-linjäritet Den farmakokinetiska profilen är linjär upp till 7 mg per dag. 5.3 Prekliniska säkerhetsuppgifter Nästan alla fynd som noterades under serien med prekliniska säkerhetsstudier utgör en följd av de centrala dopaminerga effekterna eller den långvariga hämningen av prolaktin hos arter (gnagare) med en specifik hormonell fysiologi som skiljer sig från människor. Icke-kliniska säkerhetsstudier av kabergolin indikerar en stor säkerhetsmarginal för detta ämne hos gnagare och apor, samt avsaknad av teratogen, mutagen eller karcinogen potential. 6. FARMACEUTISKA UPPGIFTER 6.1 Förteckning över hjälpämnen Vattenfri laktos L-leucin 6.2 Inkompatibiliteter Ej relevant. 6.3 Hållbarhet 2 år. Efter första öppnande: 3 månader. 6.4 Särskilda förvaringsanvisningar Tillslut burken väl. Ljuskänsligt. Fuktkänsligt. 6.5 Förpackningstyp och innehåll Brungul glasburk med PP-lock med värmeförsegling innehållandes ett aluminiumlager samt kiseldioxidgelkapsel: 2, 4, 8, 30 och 90 tabletter. Eventuellt kommer inte alla förpackningsstorlekar att marknadsföras. 6.6 Särskilda anvisningar för destruktion och övrig hantering Inga särskilda anvisningar. Ej använt läkemedel och avfall ska kasseras enligt gällande anvisningar. 7. INNEHAVARE AV GODKÄNNANDE FÖR FÖRSÄLJNING Sandoz A/S Edvard Thomsens Vej Köpenhamn S Danmark 10

11 8. NUMMER PÅ GODKÄNNANDE FÖR FÖRSÄLJNING DATUM FÖR FÖRSTA GODKÄNNANDE/FÖRNYAT GODKÄNNANDE Datum för det första godkännandet: Datum för det förnyat godkännande: DATUM FÖR ÖVERSYN AV PRODUKTRESUMÉN