PRODUKTRESUMÉ 1. LÄKEMEDLETS NAMN. Cabergoline Sandoz 1 mg tabletter Cabergoline Sandoz 2 mg tabletter 2. KVALITATIV OCH KVANTITATIV SAMMANSÄTTNING

Transkript

1 PRODUKTRESUMÉ 1. LÄKEMEDLETS NAMN Cabergoline Sandoz 1 mg tabletter Cabergoline Sandoz 2 mg tabletter 2. KVALITATIV OCH KVANTITATIV SAMMANSÄTTNING Cabergoline Sandoz 1 mg tabletter: Varje tablett innehåller 1 mg kabergolin. Cabergoline Sandoz 2 mg tabletter: Varje tablett innehåller 2 mg kabergolin. Hjälpämne(n) med känd effekt Cabergoline Sandoz 1 mg tabletter: Varje tablett innehåller 75,4 mg vattenfri laktos. Cabergoline Sandoz 2 mg tabletter: Varje tablett innehåller 150,8 mg vattenfri laktos. För fullständig förteckning över hjälpämnen, se avsnitt LÄKEMEDELSFORM Tablett. Cabergoline Sandoz 1 mg tabletter: vita, ovala, icke-dragerade tabletter med brytskåra och märkta C 1 på ena sidan. Cabergoline Sandoz 2 mg tabletter: vita, ovala, icke-dragerade, bikonvexa tabletter med brytskåra och märkta C 2 på ena sidan. Tabletterna kan delas i två lika stora doser. 4. KLINISKA UPPGIFTER 4.1 Terapeutiska indikationer Behandling av Parkinsons sjukdom: Om behandling med en dopaminagonist övervägs, är kabergolin indicerat som andrahandsbehandling till patienter som ej tolererar eller ej svarar på monoterapi med en icke-ergotalkaloid eller som tilläggsbehandling till levodopa plus dopa-dekarboxylashämmare i behandling av tecken och symtom på Parkinsons sjukdom. Behandling ska inledas under övervakning av läkare med erfarenhet av behandling av Parkinsons sjukdom. Nyttan av fortsatt behandling ska omvärderas regelbundet med avseende på risken för fibrotiska reaktioner och hjärtklaffpåverkan (se avsnitt 4.3, 4.4 och 4.8). 4.2 Dosering och administreringssätt Dosering Maximal dos är 3 mg kabergolin per dag. Vuxna och äldre patienter Som förväntat för dopaminagonister, tycks dos-responsförhållandet för såväl önskad effekt som biverkningar vara beroende av individuell sensitivitet. Optimering av dosen ska göras genom långsam initial dostitrering från startdoser på 0,5 mg ( de novo -patienter) och 1 mg (patienter på L-dopa) dagligen. För patienter, som redan står på levodopa, kan denna dosering gradvis minskas medan doseringen av kabergolin ökas, till dess att optimal dosbalans har uppnåtts. Med hänsyn till

2 substansens långtidsverkande egenskaper, ökas dosen långsamt med 0,5-1 mg varje vecka (inledande veckor) eller varannan vecka, upp till optimal dygnsdos. Den rekommenderade terapeutiska dosen är 2 till 3 mg kabergolin/dag som tilläggsbehandling till levodopa/karbidopa. Hela dygnsdosen tas vid ett dostillfälle. Pediatrisk population Säkerhet och effekt av kabergolin har inte undersökts hos barn och ungdomar, då Parkinsons sjukdom inte berör denna åldersgrupp. Användning hos patienter med lever- eller njurfunktionsnedsättning Användning hos patienter med grav leverfunktionsnedsättning eller med terminal njursvikt, se avsnitt 4.4. Administreringssätt För peroral administrering. För att minska risken för gastrointestinala biverkningar rekommenderas att kabergolin tas i samband med måltid vid samtliga terapeutiska indikationer. 4.3 Kontraindikationer Överkänslighet mot kabergolin, andra ergotalkaloider eller mot något hjälpämne som anges i avsnitt 6.1. Anamnes på lung-, perikardie- eller retroperitonealfibros. För långtidsbehandling: Bevis på valvulopati i hjärtat fastställd genom ekokardiografi före behandling (se avsnitt Fibros/hjärtklaffpåverkan och möjliga relaterade kliniska tecken). 4.4 Varningar och försiktighet Generellt Som med andra ergotderivat ska kabergolin ges med försiktighet till personer med svår kardiovaskulär sjukdom, hypotension, Raynauds syndrom, magsår eller gastrointestinal blödning. Effekten av alkohol på toleransen för kabergolin är för närvarande inte känd. Kabergolin ska ges med försiktighet till patienter med anamnes på allvarlig, i synnerhet psykotisk, mental sjukdom. Nedsatt leverfunktion: Lägre doser av kabergolin ska övervägas till patienter med svår leverinsufficiens. Vid jämförelse med friska frivilliga och personer med lindrigare form av leverinsufficiens har en ökad AUC observerats hos patienter med svår leverinsufficiens (Child-Pugh klass C) som fått en engångsdos om 1 mg. Postural hypotension Postural hypotension kan förekomma efter administrering av kabergolin, särskilt de första dagarna med kabergolinadministrering. Försiktighet ska iakttas när kabergolin ges samtidigt med andra läkemedel med känd blodtryckssänkande effekt. Fibros/hjärtklaffpåverkan och möjliga relaterade kliniska tecken Fibrotisk och serös inflammatorisk förändring såsom lungsäcksinflammation, pleurautgjutning, pleurafibros, pulmonell fibros, perikardit, perikardiell utgjutning, hjärtklaffpåverkan involverande en eller flera klaffar (aorta, mitral och trikuspidal) eller retroperitoneal fibros har inträffat efter långtidsbehandling med ergotderivat med agonistisk verkan på serotonin 5HT 2B receptorn, såsom kabergolin. I vissa fall förbättrades symtom på och manifestationer av hjärtklaffpåverkan efter utsättande av kabergolin. Onormalt förhöjd SR har observerats vid pleurautgjutning/fibros. Vid onormalt förhöjd SR utan någon klinisk förklaring rekommenderas lungröntgenundersökning. Bestämningar av kreatininhalten i serum

3 kan också användas som hjälpmedel vid diagnos av fibrostillstånd. Efter diagnostisering av pleurautgjutning/lungfibros eller hjärtklaffpåverkan, har utsättning av kabergolinbehandlingen rapporterats förbättra tecken och symtom (se avsnitt 4.3). Hjärtklaffpåverkan har satts i samband med kumulativa doser. Patienterna ska därför behandlas med lägsta effektiva dos. Vid varje återbesök bör nyttan av fortsatt behandling vägas mot riskerna för att avgöra om fortsatt behandling med kabergolin är lämplig. Innan långtidsbehandling påbörjas: Alla patienter måste genomgå kardiovaskulär utredning, innefattande ekokardiografi, för att utreda om det finns möjlig asymtomatisk klaffsjukdom. Det är även lämpligt att utföra baseline-utredningar av SR eller andra inflammatoriska markörer, lungfunktion/lungröntgen och njurfunktion innan behandlingen inleds. Det är inte känt om behandling med kabergolin kan försämra den underliggande sjukdomen hos patienter med klaffläckage. Om fibrotisk klaffsjukdom upptäcks ska patienten inte behandlas med kabergolin (se avsnitt 4.3). Under långtidsbehandling: Fibrotiska förändringar kan ha en smygande debut och patienterna ska regelbundet följas upp gällande manifestationer på progressiv fibros. Under behandling ska därför följande tecken och symtom uppmärksammas: Pleuropulmonell sjukdom såsom dyspné, andfåddhet, ihållande hosta eller bröstsmärta. Njurinsufficiens eller förträngning av uretär eller kärl i buken som kan uppträda med smärta i ländryggen/flanken och ödem i nedre extremiteterna, såväl som resistens i buken eller ömhet som kan vara indikation på retroperitoneal fibros. Hjärtsvikt, fall av valvulär och perikardiell fibros har ofta manifesterats som hjärtsvikt. Klaffibros (och konstriktiv perikardit) ska därför uteslutas om sådana symtom uppträder. Lämplig klinisk diagnostisk uppföljning av eventuell fibrotisk förändring är nödvändig. Efter inledande behandling måste ett nytt ekokardiogram tas inom 3-6 månader. Därefter ska en av efterföljande undersökning med ekokardiografi anpassas individuellt genom lämplig klinisk utredning med särskild betoning på ovan nämnda tecken och symtom. Ekokardiografi ska dock genomföras åtminstone var sjätte till tolfte månad. Behandling med kabergolin ska avbrytas om ett ekokardiogram visar nytillkommet eller förvärrat klaffläckage, förtjockning eller stenos av hjärtklaff eller fibrotisk klaffsjukdom (se avsnitt 4.3). Behovet av annan klinisk utvärdering (t ex kroppsundersökning, inklusive hjärtauskultation, röntgenundersökning, datortomografi) bestäms från fall till fall. Ytterligare undersökningar, såsom mätning av SR och serumkreatinin, bör utföras om nödvändigt för att ge stöd vid diagnostik av fibrotiska förändringar. Hypotoni Symtomatisk hypotoni kan uppträda inom 6 timmar efter administrering av kabergolin. Försiktighet bör iakttas vid kombination med andra läkemedel som har blodtryckssänkande effekt. På grund av dess halveringstid kan hypotensiva effekter kvarstå några dagar efter avslutad behandling. Monitorering av behandlingen med regelbundna kontroller av blodtrycket rekommenderas under de 3-4 första dagarna efter initiering av behandlingen. Somnolens/plötslig sömnattack Kabergolin har förknippats med somnolens och plötsliga sömnattacker hos patienter med Parkinsons sjukdom. Plötsligt insomnande under dagliga aktiviteter, i vissa fall utan varningssignaler, har rapporterats. Patienterna måste informeras om detta och uppmanas att iaktta försiktighet vid bilkörning

4 eller hantering av maskiner under behandling med kabergolin. Patienter som har uppvisat somnolens och/eller en plötslig sömnattack måste avstå från bilkörning och hantering av maskiner under behandling med kabergolin. (se avsnitt 4.7). Dosreduktion eller utsättande av behandlingen kan också övervägas (se avsnitt 4.7). Impulskontrollstörningar Patienterna ska regelbundet kontrolleras avseende utveckling av impulskontrollstörningar. Patienter och vårdare ska informeras om att beteendemässiga symtom på impulskontrollstörningar, såsom spelmani, ökad libido, hypersexualitet, tvångsmässigt slöseri/köpbegär, hetsätning och tvångsätning kan uppträda hos patienter som behandlats med dopaminagonister, däribland kabergolin. Dosminskning/gradvis utsättning ska övervägas om sådana symtom utvecklas. Njurinsufficiens Inga övergripande skillnader i farmakokinetiken av kabergolin har observerats hos personer med måttlig till svår njursjukdom. Farmakokinetiken har inte studerats hos patienter med terminal njursvikt eller hos patienter som erhåller hemodialys; dessa patienter ska behandlas med försiktighet. Övrigt Detta läkemedel innehåller laktos. Patienter med något av följande sällsynta ärftliga tillstånd bör inte ta detta läkemedel: galaktosintolerans, total laktasbrist eller glukos-galaktosmalabsorption. 4.5 Interaktioner med andra läkemedel och övriga interaktioner Samtidig användning av icke-dopaminerga agonister för behandling av Parkinsons sjukdom (t.ex. selegilin, amantadin, biperiden, trihexyfenidyl) tilläts i kliniska studier för patienter som fick kabergolin. I studier där farmakokinetiska interaktioner av kabergolin med L-dopa eller selegilin undersöktes observerades inga interaktioner. Ingen information föreligger beträffande tänkbara interaktioner mellan kabergolin och andra ergotalkaloider. Därför rekommenderas inte långtidsbehandling med kabergolin i kombination med dessa läkemedel. Försiktighet Interaktion med andra blodtryckssänkande läkemedel bör beaktas. Farmakokinetiska interaktioner med andra läkemedel kan inte predikteras baserat på tillgänglig kunskap om kabergolins metabolism. Eftersom kabergolin verkar genom direkt stimulering av dopaminreceptorer, bör det inte användas samtidigt med läkemedel som har dopaminantagonistisk verkan (t.ex. fentiaziner, butyrofenoner, tioxantener, metoklopramid) eftersom dessa kan minska behandlingseffekten av kabergolin. I likhet med andra ergotderivat bör kabergolin inte användas tillsammans med makrolidantibiotika (t.ex. erytromycin) på grund av ökad systemisk tillgänglighet av kabergolin, 4.6 Fertilitet, graviditet och amning Graviditet Det finns inga adekvata och välkontrollerade studier av användning av kabergolin i gravida kvinnor. Djurstudier har inte visat på teratogen effekt men embryotoxicitet och minskad fertilitet observerades med farmakodynamisk aktivitet (se avsnitt 5.3). I en tolv år lång observationsstudie av graviditetsutfall efter behandling med kabergolin finns information om 256 graviditeter. Sjutton av dessa 256 graviditeter (6,6 %) resulterade i svåra medfödda missbildningar eller i missfall. Det finns information om 23/258 spädbarn som hade totalt 27 neonatala abnormiteter, både svåra och lindriga. Muskuloskeletala missbildningar var den vanligaste neonatala abnormiteten (10), följt av abnormiteter hos hjärta och lungor (5). Det finns ingen information om perinatala tillstånd eller långsiktig utveckling hos spädbarn som exponerats för

5 kabergolin intrauterint. Baserat på nyligen publicerad litteratur har prevalensen av svåra medfödda missbildningar i den allmänna populationen rapporterats vara 6,9 % eller mer. Frekvensen av medfödd abnormitet varierar mellan olika populationer. Det är inte möjligt att exakt fastställa om det föreligger en ökad risk eftersom ingen kontrollgrupp ingick. Preventivmedelsanvändning rekommenderas under behandling med kabergolin. Kabergolin ska endast användas under graviditet om det är tydligt indicerat och efter en korrekt bedömning av nytta i förhållande till risk. På grund av läkemedlets långa halveringstid och begränsade data om exponering i uterus ska kvinnor som planerar att bli gravida sluta ta kabergolin en månad före planerad befruktning. Om en kvinna blir gravid under behandlingen ska behandlingen avbrytas så snart graviditeten bekräftats för att minska fostrets exponering för läkemedlet. Som en försiktighetsåtgärd ska kvinnor som blir gravida övervakas för att upptäcka tecken på hypofysförstoring, eftersom expandering av redan existerande hypofystumörer kan förekomma under graviditeten. Fertilitet Kabergolin återställer ägglossning och fertilitet hos kvinnor med hyperprolaktemi med hypogonadism: eftersom graviditet kan uppträda innan menstruationscykeln normaliserats, rekommenderas graviditetstest i förekommande fall under den menstruationsfria perioden och när menstruationen återkommit, varje gång en menstruation är försenad med mer än 3 dagar. Patienter som inte önskar bli gravida ska rekommenderas att använda tillförlitligt icke-hormonellt preventivmedel under behandlingen med kabergolin och i minst 4 veckor efter utsättandet. Amning Kabergolin och/eller dess metaboliter passerar över i mjölken hos råttor. Uppgift saknas om huruvida kabergolin utsöndras i modersmjölk, men hämning/suppression av laktationen förväntas med tanke på att kabergolin är en dopaminagonist. Mödrar ska rådas att inte amma under behandling med kabergolin. 4.7 Effekter på förmågan att framföra fordon och använda maskiner Kabergolin sänker blodtrycket, vilket kan sätta ned reaktionsförmågan hos vissa patienter. Detta bör beaktas då skärpt uppmärksamhet krävs, t.ex. vid bilkörning eller hantering av maskiner. I inledningsskedet av behandlingen bör patienter iaktta försiktighet vid aktiviteter som kräver snabb och korrekt reaktion. Patienter som behandlas med kabergolin och uppvisar somnolens och/eller plötsliga sömnattacker måste informeras om att avstå från bilkörning och andra aktiviteter, där sänkt uppmärksamhet kan utsätta dem själva eller andra för risk för allvarlig skada eller död (t.ex. hantera maskiner), tills dess att sömnattackerna eller somnolensen har upphört (se avsnitt 4.4 Somnolens/plötslig sömnattack). 4.8 Biverkningar Följande biverkningar har observerats och rapporterats under behandling med kabergolin med följande er: mycket vanliga ( 1/10), vanliga ( 1/100, <1/10), mindre vanliga ( 1/1 000, <1/100), sällsynta ( 1/10 000, <1/1 000), mycket sällsynta (<1/10 000), ingen känd (kan inte beräknas från tillgängliga data). MedDRAs klassificering av Frekvens Biverkningar organsystem Immunsystemet Mindre vanliga Överkänslighetsreaktion

6 Psykiska störningar Centrala och perifera nervsystemet Mindre vanliga Ingen känd Hallucinationer, sömnstörningar, ökad libido, förvirring Vanföreställningar, psykotisk störning Aggression, hypersexualitet, spelmani. Huvudvärk, somnolens, yrsel/vertigo, dyskinesi Hyperkinesi Sömnattacker, synkope, tremor Mindre vanliga Ingen känd Ögon Ingen känd Synnedsättning Hjärtat Mycket vanliga Hjärtklaffpåverkan (inklusive klaffläckage) och relaterade förändringar (perikardit och perikardiell utgjutning) Blodkärl * Kärlkramp Kabergolin utövar i allmänhet en blodtryckssänkande effekt hos patienter som långtidsbehandlas; postural hypotension Mindre vanliga Erytromelalgi Ingen känd Digital vasospasm Andningsvägar, bröstkorg Dyspné och mediastinum Mindre vanliga Pleurautgjutning, pulmonell fibros Mycket sällsynta Fibros (inklusive pleurafibros) Ingen känd Andningsstörningar, andningssvikt, pleurit, bröstsmärta Magtarmkanalen Mycket vanliga Illamående Förstoppning, dyspepsi, gastrit, kräkningar Lever och gallvägar Mindre vanliga Onormal leverfunktion Hud och subkutan vävnad Mindre vanliga Hudutslag Ingen känd Alopeci Muskuloskeletala systemet Ingen känd Benkramper och bindväv Allmänna symtom och/eller Mycket vanliga Perifert ödem symtom vid administreringsstället Asteni Undersökningar Mindre vanliga Ingen känd * Vid samtidig behandling med levodopa Ödem, trötthet Onormala leverfunktionsvärden, sänkt hemoglobin, hematokrit och/eller röda blodkroppar (>15 % jämfört med utgångsvärdet) Ökning av kreatininfosfokinas Impulskontrollstörningar Patologiskt spelberoende, ökad libido, hypersexualitet, tvångsmässigt slöseri/köpbegär, hetsätning och tvångsmässigt ätande kan förekomma hos patienter som behandlas med dopaminagonister såsom kabergolin (se avsnitt 4.4.). Rapportering av misstänkta biverkningar

7 Det är viktigt att rapportera misstänkta biverkningar efter att läkemedlet godkänts. Det gör det möjligt att kontinuerligt övervaka läkemedlets nytta-riskförhållande. Hälso- och sjukvårdspersonal uppmanas att rapportera varje misstänkt biverkning(se detaljer nedan). Läkemedelsverket Box Uppsala Överdosering Symtom på överdosering skulle sannolikt vara de som följer av överstimulering av dopaminreceptorer, t.ex. illamående, kräkningar, magbesvär, postural hypotension, blodtrycksfall förvirring/psykos eller hallucinationer. Understödjande åtgärder ska vid behov vidtas för att avlägsna läkemedel som inte absorberats och för att upprätthålla blodtrycket. Dessutom kan administrering av dopaminantagonister vara tillrådligt. 5. FARMAKOLOGISKA EGENSKAPER 5.1 Farmakodynamiska egenskaper Farmakoterapeutisk grupp: Dopaminagonist ATC-kod: N04BC06 Kabergolin är en syntetisk ergotalkaloid och ett ergolinderivat med långverkande dopaminagonistiska och prolaktinhämmande egenskaper. Central dopaminerg effekt via D 2 -receptorstimulering erhålls med doser som är högre än de doser som sänker nivåerna av serumprolaktin. Kontrollerade kliniska studier har visat att kabergolin är effektivt vid en genomsnittsdos efter dostitrering av 4 mg/dag (upp till 5-6 mg kabergolin/dag i olika studier). På grund av risken för hjärtklaffsfel och liknande tillstånd (perikardit och perikardiell utgjutning) borde dosen dock inte överstiga 3 mg kabergolin/dygn. Kabergolin reducerar dagliga fluktuationer i motorisk prestationsförmåga hos patienter med Parkinsons sjukdom som behandlas med levodopa/karbidopa. Karbergolin i monoterapi har, hos nydiagnostiserade patienter, visats ge klinisk förbättring i något lägre än levodopa/karbidopa. Vad gäller de endokrina effekter av kabergolin som inte är relaterade till den prolaktinhämmande effekten, bekräftar tillgängliga data från människor resultaten från djurförsök, vilka indikerar att testsubstansen har en mycket selektiv verkningsmekanism utan någon effekt på den basala sekretionen av andra hypofyshormoner eller kortisol. De farmakodynamiska effekterna av kabergolin som ej är korrelerade till den terapeutiska effekten relateras enbart till blodtryckssänkning. Den maximala hypotensiva effekten av kabergolin som singeldos uppträder vanligtvis under de första 6 timmarna efter intag och är dosberoende både vad gäller maximal blodtrycksminskning och. 5.2 Farmakokinetiska egenskaper Absorption Efter en peroral dos absorberas kabergolin snabbt från magtarmkanalen, och maximal plasmakoncentration uppnås efter 0,5-4 timmar. Samtidigt födointag tycks ej påverka absorptionen eller dispositionen. Distribution Proteinbindningsgraden in vitro är % vid koncentrationer av 0,1-10 ng/ml kabergolin.

8 Metabolism I urin är huvudmetaboliten 6-allyl-8β-carboxy-ergoline, som utgör 4-6 % av dosen. Ytterligare tre metaboliter har identifierats i urin och utgör totalt mindre än 3 % av dosen. Metaboliterna har visats vara mycket mindre effektiva än kabergolin när det gäller hämning av prolaktinsekretionen in vitro. Eliminering Halveringstiden för kabergolin är lång; timmar hos friska frivilliga och timmar hos patienter med hyperprolaktinemi. Baserat på halveringstiden för eliminering bör steady-state uppnås efter 4 veckor, vilket bekräftas av den genomsnittliga maximala plasmakoncentrationen av kabergolin efter en singeldos (37 ± 8 pg/ml) och efter en 4 veckors regim med flera doser (101 ± 43 pg/ml) för 0,5 mg kabergolindos. Inom 10 dagar efter administrering återfinns ungefär 18 % i urinen och 72 % i feces. Oförändrat kabergolin i urin utgör 2-3 % av dosen. Linjäritet/Icke-linjäritet Den farmakokinetiska profilen är linjär upp till 7 mg per dag. 5.3 Prekliniska säkerhetsuppgifter Nästan alla de fynd som noterades under serien av prekliniska säkerhetsstudier är en konsekvens av de centrala dopaminerga effekterna eller den långvariga hämningen av prolaktin hos djurarter (gnagare) med en annan specifik hormonfysiologi än människan. Prekliniska säkerhetsstudier av kabergolin indikerar en stor säkerhetsmarginal för substansen hos gnagare och i apor samt avsaknad av teratogen, mutagen och karcinogen potential. 6. FARMAKOLOGISKA EGENSKAPER 6.1 Förteckning över hjälpämnen Vattenfri laktos L-leucin 6.2 Inkompatibiliteter Ej relevant. 6.3 Hållbarhet 2 år. Efter första öppnande: 3 månader. 6.4 Särskilda förvaringsanvisningar Tillslut burken väl. Ljuskänsligt. Fuktkänsligt. 6.5 Förpackningstyp och innehåll Brungul glasburk med PP-lock med värmeförsegling innehållande ett aluminiumlager samt silica torkmedel: 2, 4, 8, 10, 16, 20, 30, 40, 48, 60, 90, 96 och 100 tabletter. Eventuellt kommer inte alla förpackningsstorlekar att marknadsföras.

9 6.6 Särskilda anvisningar för destruktion och övrig hantering Inga särskilda anvisningar. Ej använt läkemedel och avfall ska kasseras enligt gällande anvisningar. 7. INNEHAVARE AV GODKÄNNANDE FÖR FÖRSÄLJNING Sandoz A/S Edvard Thomsens Vej Köpenhamn Danmark 8. NUMMER PÅ GODKÄNNANDE FÖR FÖRSÄLJNING 1 mg: mg: DATUM FÖR FÖRSTA GODKÄNNANDE/FÖRNYAT GODKÄNNANDE Datum för det första godkännandet: Datum för den senaste förnyelsen: DATUM FÖR ÖVERSYN AV PRODUKTRESUMÉN