When our remote senses fail to work. Claes Möller Professor em / Överläkare Örebro

Transkript

1 When our remote senses fail to work Claes Möller Professor em / Överläkare Örebro

2 When our remote senses fail to work Despair I went to the doctor and he told me that I would go deaf and blind. He does not know why, not when, but it might be in the near future. Then the doctor abruptly left the room. No, not my hearing, not my vision!!!! It is not fair! How could God do this to me? Why wasn t I told until I was grown up? Somebody help me!!!!

3

4

5 1+1=3 Att vara dövblind: stora krav på motivation och omgivning att lära andra kommunikationssätt Dövblindhet är ett kommunikationshandikapp i vidaste bemärkning

6 Hur många i Sverige? Dövblindhet < 65 år 2000 Dövblindhet > 65 år 10000? Medfödd dövblindhet 500 Usher syndrom 700

7 Do I have a patient with a problem??

8 Does this child have a syndrome?

9

10 Some deafblind syndromes (>100) Usher Alström Charge RTDS (Brown-Vialetto-van Laere syndrome) And many others

11 A genetic journey 1987-? Charles Usher Most common syndromal hearing loss/deafness From past to present and the future

12 Usher syndrome 1987 hearing loss with RP no other symptoms autosomal recessive. two or more clinical types? hopefully only one or maybe two genes involved Bill Kimberling Richard Smith

13 When we started the search for Usher genes 1987

14 1989 How many clinical Types? Type 1: Profound hearing loss (deaf). Early onset RP. Balance problems. Type 2: Moderate to severe hearing loss (hard of hearing) RP evident in their eraly teens No balance problems Type 3?? Finland Progressive hearing loss. Progressive balance problems RP evident in their early teens

15

16 Swedish searching for sugar man Usher type Number Genetic diagnos DNA available Usher data base Type Type Type Unspec. 4

17 Retinitis pigmentosa

18 What we see

19 What a person with Usher sees

20 1990 How we found the gene for USH 2a Café Norrköping Familjen Fransson i Småland

21 responsible Nature Defective myosin VIIA gene for Usher syndrome type 1 B Well et al.1995 (23 namn) Science Mutation of a Gene Encoding a Protein with Extracellular Matrix Motifs in Usher Syndrome Type IIa James D. Eudy*, Michael D. Weston*, SuFang Yao, Denise M. Hoover, Heidi L. Rehm, Manling Ma-Edmonds, Denise Yan, Iqbal Ahmad, Jason J. Cheng, Carmen Ayuso, Cor Cremers, Sandra Davenport, Claes Moller, Catherine B. Talmadge, Kirk W. Beisel, Marta Tamayo, Cynthia C. Morton, Anand Swaroop, William J. Kimberling, Janos Sumegi 1998

22 To make a very long story short Genetic subtype Locus Gene Protein USH 1B 11q13.5 MYO7A myosin VIIA USH 1C 11p15 USH 1C harmonin USH 1D 10q21-22 CDH23 cadherin USH 1E 21q21 USH 1F 10q21-22 PCDH15 protocadherin 15 USH 1G 17q24-25 SANS USH1H 15q22-23 USH1J 15q23-25 CIB2 USH1K 10p11-q21 USH 2A 1q32-42 USH 2A usherin USH 2B 3p23-24 USH 2C 5q14.3-q21 VLGR1 g-protein USH 3 3q21-q25 Clarin

23 Samantha et al 2017

24 Complex machinery. Usher interactome Like a construction crane? Cargo transport?

25 Health and people with Usher syndrome Moa Wahlquist

26 Alström syndrom

27 Någonstans i Sverige Född En dotter Anna 4200 g

28 Anna 2 år Svår synnedsättning Retinitis pigmentosa? Blir Anna blind??

29

30 Anna 5 år Öra, hg, trh ua Hörselnedsättning - måttlig Hörapparat Kommer Anna att bli döv också?? Varför, vad, kris i familjen

31 Anna 12 år Döv - blind Påbörjat punktskrift - sent och svårt Diabetes, njur- och leversjukdom Kortväxt, fetma, infektioner

32 Hörsel

33 Kardiomyopati kortandad ödem trötthet Svårigheter att motionera

34 fetma kardiomyopati diabetes Hörselnedsättning ALSTRÖM SYNDROM Njure bukspottkörtel lever Synnedsättning RP blind

35 Alström (2018) I världen > 2000 I Sverige 20 kända (4 döda) Ålder : 3-45 år De flesta blinda vid 14år Autosomal recessiv Genen : ALMS1 Kromosom 2p13 Ciliär gen För tidig död

36 Riboflavin transporter deficiency syndrome RFVT1,2,3 = Brown-Vialetto Laere syndrome BVVLS

37 Hörsel Börjar i barnaåren Progressiv Auditiv neuropati Svårigheter att förstå ord CI kan hjälpa

38 Opticusatrofi synnerven centralt seende färgseende börjar tidigt (barn) snabb progress stor variation

39 Hjärnan Nervsystemet Ataxi-ostadighet Försämrad känsel Svaghet i muskler Övre delen av kroppen vanligare Andning Magnetkamera normal Kognition normal

40 Genetik Autosomal recessiv Kromsom 8q Gen = SLC52A2 transporterar vitamin B2 Riboflavin in i celler Deltar i cellernas energiproduktion kolhydrat-, fett- och proteinförbränningen en av kroppens viktigaste antioxidanter Speciellt viktig för nervceller

41 Behandling Ge mycket stora doser vit B2 Hitta ny transportväg in i nervceller 70 pat rapporterade Lovande resultat Kan minska progress Kanske förhindra för tidig död Mer studier behövs Tidig diagnos helt avgörande

42 CHARGE 1: nyfödda Mutationer i CHD7 genen Stor gen olika mutationer Vanligen spontana mutationer

43 Colobom

44 Hjärta andningsvägar matstrupe hjärtmissbildningar matstrupe-luftstrupe- Hjärtinkompensation

45 Atresi bakre näsöppningar gomspalt mm

46 Retardation Tillväxt-mentalt Bidragande faktorer Hörsel-synnedsättning Balansproblem Hjärnmissbildningar Andning Ätsvårigheter Svårt sjuka barn

47 Genitalia Underutveckling Missbildning Underproduktion könshormoner Kortväxt

48 Ear-hörsel Missbildningar Ytte- mellan-innerörat Hörselnerven Centrala hörselbanor Balansorgan missbildade Stora variationer Lätt hörselnedsättning-dövhet

49 orpus callosum-dysgenesi örsämrat samarbete mellan hjärnhalvor

50 Är CHARGE något speciellt? Stor variabilitet Många organdysfunktioner Dövblindhet-utveckling lärande Impressiv hörselförmåga bättre än expressiv verbal förmåga Teckenkommunikation viktig Habilitering syn-hörsel-taktil

51 Genetisk diagnos idag Olika tekniker

52 Klonade djur är förutsättning för behandling Samantha et al 2017

53 By permissionulfendahl 2010 Gene therapy humans USH1 b have started DNA för Protein X Protein X bildat från den infekterade cellen Virusvektor med genen för Protein X Cellkärna Målcell

54 1+1=3 Att bli gravt syn- och hörselskadad ställer stora krav på motivation hos den drabbade och hans omgivning att vilja lära andra kommunikationssätt Dövblindhet är ett kommunikationsproblem i vidaste bemärkning

55 Morsning och Good Bye!!