Ännu bättre cancervård

Transkript

1 Cervixcancerprevention Primär HPV screening, dysplasier och det nya vårdprogrammet HPV vaccination Kristina Elfgren Med Dr överläkare Kvinnokliniken Karolinska Universitetssjukhuset Ordförande i C-ARG-SFOGs arbetsgrupp för cervixcancerprevention Ännu bättre cancervård

2 Jävsdeklaration Var 1e prövare i Gardasilstudien. Erhållit ersättning och föreläsararvoden från SPMSD samt Cellabb.

3 Figure 5 Cervical cancer, global map showing estimated age-standardized (world standard) incidence rate per 100,000 in 2008 (all ages). Based on GLOBOCAN Forman, D. et al. Vaccine Volume 30, Supplement F12 - F23.

4 Age-Standardised Rate per 100, Malawi Mozambique Comoros Zambia Zimbabwe Tanzania Swaziland Burundi Bolivia Guyana Madagascar Uganda Mali Rwanda Senegal Kenya Guinea Lesotho Suriname Fiji 37.8

5 Cervixcancer i Sverige 973 fall (25/ ) 1965 Extrapolerat till dagens befolkning Mortalitet 319 fall (8,5/ ) 484 fall (8,4/ ) 2012 Mortalitet 139 fall 2,6/( )

6 Incidensen av Cervixcancer i olika åldrar har minskat betydligt i Sverige sedan 70 talet (SoS statistikdatabas)

7 Cervixcancer bland screenade och icke screenade kvinnor Andrae et al JNCI ,5% av alla fall och 83% av avancerade stadier återfinns bland icke screenade kvinnor Släpp sidfält här Släpp sidfält här 200 Summa av N 200 Summa av N FigoStad 120 II+ IB IA 80 FigoSt II+ IB IA åldersklass yrs yrs Cancer bland screenade kvinnor Cancer bland icke screenade kvinnor Äldersklass

8

9 HPV: Ett DNA virus med 2 kapsid proteiner (L1 + L2) välkarakteriserat genom och oncogener Kapsid: L1 + L2 proteiner =50nm Genom: 8kb, DNA

10 Humant papillomvirus 1. HPV saknar DNA polymeras. 2. HPV aktiverar celldelning för att få tillgång till cellens DNA polymeras (prb & p53). 3. Vid en kvardröjande HPV infektion ges tid för cellulära mutationer. 4. Cellulära mutationer och HPV tillsammans ökar risken för cancer.

11

12 The role of co-factors in cervical cancer development Sexual behaviour (+) Hygiene (+) Condom use (-) Circumcision (-) Smoking (+) Parity (+) OC use (+) HIV (+) Other STIs (+) NORMAL HPV infection CIN1 LSIL CIN2+ CIN3 HSIL INVASIVE CANCER HPV genotypes HPV variants Multiple types Viral load Viral integration Where HIV = human immunodeficiency virus; HPV = human PapillomaVirus; OC = oral contraceptive; STD = sexually transmitted infection. 1. Castellsague et al. J Natl Cancer Inst Monogr 2003;31: Castellsague et al. Virus Res 2002;89: Castellsague et al. N Engl J Med 2002;346:

13 HPV infektionens naturalförlopp i cervix En HPV-infektion varar vanligtvis 13 till 20 månader % av alla infektioner läker ut inom loppet av två år. Inom 1 år 1-5 år Upp till årtionden Kvarstående infektion CIN 2/3 Initial HPVinfektion Livmoderhalscancer CIN 1 Utläkt HPV infektion Bild adapterad från: CDC The Pink Book, Course Textbook -12th Edition (April 2011). 5 13

14 HPV och Cervixcancer HPV återfinns i nästan alla cervixcancrar (99.8%) och i de flesta dysplasier (80-90%). Persisterande HPV infektion anses vara en NÖDVÄNDIG FAKTOR för utveckling av cervixcancer Av detta följer att utan infektion m HPV förväntar man sig ingen cancerutveckling Detta är anledningen till att testning för HPV och HPVvaccination kan användas i cervixcancerpreventionen.

15 HPV type-specific distribution in 2855 cervical cancer cases (IARC studies) HPV 16 HPV 18 HPV 45 HPV 31 HPV 33 HPV 52 HPV 58 HPV 35 HPV 59 HPV 56 HPV 39 HPV 51 HPV 73 HPV 68 HPV 66 HPV X Other types % HPV type-specific infections among HPV + women (single and multiple infections together)

16 Världens vanligaste STI- ett tecken på sexuell kompetens Uppskattningsvis 50% av världens sexuellt aktiva befolkning har haft en HPV infektion kvinnor har en HPV relaterad sjukdom(vårtor, dysplasi, cancer) Bosch 2009 Livstidsrisken att få en HPV infektion 79% Syrjänen Majoriteten-upp till 90% läker ut inom 2år 5-10% av kvinnor äldre än 35 år har en persisterande HPV infektion I Sverige 6,8% (Swedescreen data 1990 tal)

17 Riskfaktorer för HPV infektion tidig coitusdebut <15 år (Patricia trial) >3 sexpartners senaste året (Patricia trial) många sexualpartners (själv eller partner) anamnes på annan STI (Patricia trial) använder inte kondom långvarigt p-piller bruk (Patricia trial) upprepade grav.(signif. i multivariat analys i studie av Kjellberg et el Br J Cancer 2000) rökning( signif/dosberoende i Kjellberg et al)

18 Förekomst av genital HPV hos kvinnor Åldersrelaterad prevalens av cervikal HPV hos kvinnor. 1 Bild adapterad från Kjaer et al Ålder * Consecutive liquid-based cytology samples were collected from the Dept of Pathology at the Copenhagen University Hospital, DK to ( n= ) 1. Kjær S. et al. Int J Cancer 2008;123(8):

19 Age-specific HPV prevalence, % 19 Age-specific HPV prevalence in regions among women with normal 30 cytology Africa South and Central America Europe North America Asia 0 < > 54 Age group, years Bosch FX, et al. Vaccine 2008; 26S:K1 K16.

20 Förekomst av genital HPV hos män Åldersrelaterad prevalens av genital HPV (oavsett typ) hos män.* 1 Ålder Bild adapterad från tabell 5, Giuliano et al * Specimens from the coronal sulcus, glans penis, shaft, and scrotum. n=1 160 men from Brazil, Mexico and United States. No significant differences in overall HPV prevalence were observed by age, regardless of country examined. 1. Giuliano A.R. et al. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev. 2008;17(8):

21 HPV associerade cellförändringar i cervix ny terminologi NORMAL LSIL HSIL TUMOR (hnrnp A2/B1)

22 HSIL/ CIN 2, CIN 3 Obehandlad CIN 2 går i regress i % av fallen. 35 % progredierar till CIN 3 och 5 % till cancer. CIN 3 går i regress i % av fallen, och % progredierar till cancer I en studie från Nya Zeeland där kvinnor med histopatologisk CIN 3 lämnats obehandlade: 11 % utvecklade cancer inom 5 år, 17 % inom 10 år och 31 % inom 30 år. Av de 92 kvinnor som hade persisterande CIN 3 i 24 månader, utvecklade 50 % cancer.

23 Cervixcancer är: -en sexuellt överförd infektion -en mycket ovanlig komplikation till en persisterande högriskhpv infektion!

24 Sekundär prevention har flera steg: Screening med cytologi Bygger på att screeningprovet upprepas flera ggr under livet. Kolposkopi, biopsi Beslut om behandling Kirurgisk behandling Surveillance: Follow up e behandling Återgång till screeningen

25 Hur mycket har vi förebyggt? Och vad har vi missat? Symtom, ej deltagit Symtom, känd atypi Symtom, normal screening Screeningupptäckta Förebyggda 03/03/2017 Bengt Andrae 25

26 Resultat av Auditen 4273 cxca fall Bengt Andrae 1,2 et al Kvinnor med två neg smear inom rek screeningintervall hade 7 ggr lägre risk för skivepitelcancer jmfrt med kvinnor som inte screenats. (IRR = 0.14, CI = 0.13 to 0.16). Även risken för adenocarcinom (IRR = 0.40, CI = 0.32 to 0.49) minskade Riskminskningen för avancerad cancer (IRR = 0.10, CI = 0.09 to 0.13) var ssk stor. 12% av all cancer inträffar bland kvinnor med upprepade normala cytologier En stor del av dessa är screeningupptäckta mikroinvasiva cancerfall 03/03/2017 Bengt Andrae

27 Vårdkedjan

28 Primärvård Cytologi Patologi Virologi Gynekologi Epidemiologi RCC Norr RCCcheferna i samverkan RCC Örebro- Uppsala RCC Stockholm - Gotland Nationell Arbetsgrupp Cervixcancerprevention Expertgrupp Equalis RCC Sydost RCC Väst Styrgrupp Nationellt kvalitetsregister RCC Syd Analysregister Processregister

29 Diagnosprofil av cellprov % av cellproverna bedömdes som normala Knappt 9% skivepitelförändringar ASCUS 4,6% CIN1 2,7%. Misstänkt höggradig dysplasi ASC-H 0,2% CIN2 0,9% CIN3 0,46% 0,2 % körtelcellsförändringar 0,1 % oklar celltyp Skivepitelca 0,02% Adenocarcinom 0.05%

30 Övergång från cellprovtagning med primär testning för cytologi till cellprovtagning med primär testning för HPV vid screening för livmoderhalscancer

31 Incidence of CIN 3+ per 10,000 CIN3+ risk efter dubbel cyt-/hpv- och efter HPV- Joint European HPV screening study (24300 women) (Dillner et al, BMJ 2008) 90 cyt hpv- cyt-/hpv Time in months since intake testing

32 European guidelines Redan 2008 rekommenderades användning i välkontrollerade randomiserade studier inom primärscreening Nya rekommendationer2015 rekommenderar HPV testning som primär metod i organiserade program. Bör ha startat vid 35åå men ej före 30åå. rekommendation att självtest kan användas för kvinnor som inte kan nås för annan provtagning och i så fall med stringent utvärdering och kvalitetskontroll

33 European guidelines HPV test som används i primärscreening skall ha validerats och ha reproducerbar hög sensitivitet för CIN2+ och CIN3+ lesioner och minimal detection av kliniskt irrelevant transient HPV infektion primär HPV screening bör införas koordinerat med adekvat resurstilldelning och vid införande regelbundet kvalitetskontrolleras.

34 Socialstyrelsens modell för bedömning införande och uppföljning av Nationella screeningprogram Initiering enskilda och organisationer Sos bedömning + Beslut Vetenskapligt underlag enligt kriterier experter Sakkunnig grupp bedömer underlaget Nationella screeningrådet bedömmer SoS beslut - avdelningschef Ja vidare underlag enligt kriterier - experter Nationella screeningrådet Remissversion Beslut SoS generaldirektör Slutlig rekommendation Nat screeningrådet +SoS Slutgiltigt beslut SoS generaldirektör

35 SBU:s expertgrupp Jan Adolfsson (SBU) Charlotte Deogan Joakim Dillner Agneta Andersson-Ellström Sven-Ove Hansson Pär Sparén Björn Strander

36 Vetenskapligt underlag från SBU- systematisk litteraturgenomgång : HPV testning som cancerprevention Biverkningar- fysiska och psykologiska Namn Sammanhang

37 SBU -vetenskapligt underlag Jämförelse HPV-Cytologi HPV-test för kvinnor över 30 år ger högre sensitivitet och lägre specificitet för CIN2+ än cytologi Endast underlag för triage med cytologi Otillräckligt underlag för att värdera hemtest Ökad sensitivitet kan omsättas i längre intervall eller ökat skydd

38 SBU - vetenskapligt underlag HPV testning och triage med cytologi reducerar risken att utveckla invasiv cervixcancer inom 6,5 år med 40% hos kvinnor i screningåldrarna. För kvinnor som är HPV negativa vid första testen är risk-reduktionen större Effekten verkar vara större för adenocarcinom än skivepitelcancer Namn Sammanhang

39 Vetenskapligt underlag Det finns inget som tyder på att HPV testning är mer effektivt för att hitta cervixcancer och förstadier till detta i åldrarna yngre än 30 år Testning med HPV verkar skapa mer oro än testning med cytologi. Denna oro förefaller minska med tiden.

40 Sakkunniggrupp Björn Strander (ordf) Ann-Sofie Almqvist Bengt Andrae Julia Bak Karin Bergmark Christer Borgfeldt Lena Brisman Gudrun Broberg Pia Collberg Kristina Elfgren Peter Horal Margareta Jacobsson Lisbeth Liest Siv Lundmark Anna Palmstierna Sven Törnberg

41 Expertgruppens förslag HPV-testning är fördelaktigt om den högre sensitiviteten används för ökat skydd mot cervixcancer Programmet måste designas så att det minimerar de psykologiska bieffekterna. Välfungerande kvalitetsregister och monitorering av kvalité avgörande Namn Sammanhang

42 Förslagets effekter 50 ( 100) st färre fall av cervicax cancer (SBU) 60 färre fall(ihe) Kostnadsbesparing ( ) 20% fler kolposkopier Namn Sammanhang

43 Modifierat förslag co-testning(hpv+cytologi vid ett tillfälle Cyt HPV Increased sensitivity Quality assurance Ökad kostnad (ca kr) 300 fler kolposkopier

44 Kostnadseffektivitet HPV-strategin är kostnadsbesparande Mindre kostnad för befolkningen Mindre kostnad för sjukvården (3 milj) Fler dysplasier kommer att upptäckas och behandlas Antalet kolposkopier ökar från till (22%) Motsvarar ung 1 ytterligare kolpo/ arbetsdag/ medelstort landsting

45 Tidsram/Förutsättningar: Beslut 17 juni 2015 gäller i princip nu. De första landstingen har startat 2017 Örebro, Skåne Stockholm ( startade i studieform 2012) och Uppsala (2013) Förutsättningar Nationellt vårdprogram Kvalitetsregister IT-stöd för processen Kommunikationsplan med utbildning för patienter, barnmorskor och gynekologer Kvalitetssäkrad Virologi HPV Tester Virologisk kompetens

46 Nationellt vårdprogram för cervixcancerprevention Godkänt av RCC i samverkan 20 januari Finns på Cancercentrum.se eller SFOGs hemsida, SFOG.se

47 Provtagning Cellproverna inom GCK bör tas av barnmorskor inom ramen för mödrahälsovårdens uppdrag. Provtagaren bör ha goda insikter inom området. (Kunskapsmål för barnmorskor redovisas i kapitel 22 Utbildning av nyckelgrupper inom gynekologisk cellprovskontroll.) Provtagaren bör på ett tryggt och tydligt sätt kunna kommunicera om HPV-infektioner, cellförändringar och cervixcancer samt GCK och rutiner vid eventuella avvikelser. Enligt Socialstyrelsens rekommendation bör vätskebaserad metod användas. Självtest för HPV bör inte användas som primär screeningmetod. Provtagaren bör vara väl förtrogen med tekniken vid provtagning och använda provtagningsverktygen enligt anvisningar. Goda hygienrutiner bör eftersträvas för att minimera risken för kontamination. Provtagaren bör ha engångshandskar på båda händerna. Provtagningsmaterial bör inte i något led hanteras utan handskar. Tvåportionsprov från portioytan och cervixkanalen bör användas vilket innebär att provtagning under portio (bakre fornix) inte rekommenderas. Självhållande spekulum bör användas. Självprovtagning med HPV-test bör användas som alternativt erbjudande till kvinnor som under lång tid ej deltagit i GCK. Nationella cellprovsremisserna bör användas. (Se kapitel 12.2 Cytologisk diagnostik samt bilaga 12:1.) Elektroniska remisser rekommenderas. Om kvinnan är gravid ska detta tydligt framgå av remissen så att provet kan hanteras skyndsamt på laboratoriet.

48 Triage:Kvinnor år primär cytologi analys

49 Handläggning av övriga avvikelser Ej bedömbart cyt Detta gäller både vid primärscreening med cytologi och när cytologin är triageanalys vid positiv HPV. Ej bedömbart prov cyt: Första gången Kallelse till nytt GCK-prov. Ej bedömbart prov cyt: Andra gången i rad Kolposkopi inom 3 månader. Ej bedömbart HPV Ej bedömbart prov HPV Kallelse till nytt GCK-prov. Endocervikala celler saknas hos kvinna i kontrollfil efter behandling Endocervikala celler saknas: Första gången Kallelse till nytt prov inom screeningorganisationen. Endocervikala celler saknas: Andra gången Kolposkopi inom 3 månader.

50 Triage: Kvinnor år primär HPV analys

51 Första screeningprovet efter 40 års ålder

52 Kontrollfil HPV-positiva I kontrollfilen inkluderas alla kvinnor 30 års ålder som testar positivt för HPV, såväl utanför som i screening. Inklusion sker oavsett ev. samtidig cytologisk diagnos. Kvinnan utgår ur Kontrollfil HPV-positiva när hon har en negativ HPVanalys. Isåfall - åter till GCK (3 eller 7 år). Utgår ur Kontrollfil HPV-positiva: Om persisterande HPV-positiv vid något prov taget 2,5 år efter inklusion i Kontrollfil HPV-positiva x2: Kolposkopi inom 3 månader.

53 Krav på vårdenhet dysplasiansvarig gynekolog som stöder verksamhetschefen i att mottagningen har rätt kompetens och utrustning. Vederbörande bör ha ett specifikt uppdrag. Arbetet bör organiseras i team och det bör finnas minst en dysplasibarnmorska eller dysplasisköterska med god kunskap om gällande vårdprogram, god erfarenhet av cellprovtagning och av att bemöta kvinnor med cellförändringar. Utrustningen bör vara genomtänkt och modern. Möjlighet till bilddokumentation av kolposkopiska fynd bör finnas och patienten bör kunna följa undersökningen på bildskärm om hon så önskar. Bildlagring bör vara integrerad med journalsystemet. Enheten bör delta i lokalt vårdkedjearbete och i multidisciplinära konferenser.

54 Krav på kolposkopist Subspcialitet specialiserad verksamhet med tydliga professionella krav. P.g.a.risker vid både överbehandling och underbehandling samt behovet av att rationellt och patientsäkert hantera ett ökande antal kvinnor med avvikelser. Utredning och behandling bör ske av gynekologer med utbildning och erfarenhet i kolposkopi, d.v.s. en kolposkopist. Miniminivå för utbildning är en tredagarskurs motsvarande SFOG:s vidareutbildningskurser eller SK-kurs i kolposkopi. Kolposkopisten bör initialt ha deltagit i eller under handledning ha utfört 20 kolposkopiundersökningar. Vederbörande bör kolposkopera minst 50 kvinnor med avvikande cellprover per år. Vid behandling av dysplasi bör läkaren vara kolposkopist och göra minst 25 behandlingar per år.

55 Dokumentation i patientjournalen vid kolposkopi En strukturerad journalmall bör tas fram nationellt. Följande bör dokumenteras(och i förekommande fall rapporteras till kvalitetsregister via inmatning eller cytologremiss): Skälet till att patienten remitterades. Cytologisk och virologisk diagnos som föranledde utredningen (indexprov). Screeninghistorik och avvikande fynd i cervix. fullständig/ofullständig kolposkopi, dvs. vilken typ av TZ som förelåg: helt, delvis eller icke synlig squamous columnar juncion (SCJ). Lesionens utbredning endocervikalt och/eller vaginalt. Kolposkopiska fynd. Swedescore. Kolposkopiskt intryck låggradig/höggradig lesion eller tecken på invasion. Klockslag där biopsier tagits. Vid uppföljning med cellprovtagning hos dysplasibarnmorska bör kolposkopisten ge tydlig ordination och planera handläggning vid olika utfall av provsvar.

56

57 Skivepitelmetaplasi Miljömässiga orsaker Mekanisk irritation Kronisk Inflammation ph förändringar - lägre ph Hormonella förändringar

58 Transformationszon

59 . Swedescore. 5 %-ig ättikslösning bör ligga kvar på portio minst en minut innan scoring. Applikation av jod ingår i undersökningen poäng talar för HSIL. 4 poäng talar mot HSIL. Poäng Acetoupptag 0 eller transparent Slöjigt Stearinfläck Kanter 0 eller diffusa Oregelbundna, flikiga, skarpa. Satelliter. Regelbundna, skarpa eller nivåskillnad Kapillärmönster Fint, regelbundet Saknas Grovt eller bisarra kärl Storlek < 5 mm 5 15 mm eller 2 kvadranter > 15 mm, 3 4 kvadranter eller endo cervikalt oavgränsbar Jodupptag Brunt Svagt gult eller spräckligt Kanariegult

60 Utvärdering av endocervix Om >tre månader sedan föregående cytologprov -ta ett nytt (HPV 16 talar för ett mer aktivt förhållningssätt) Det finns ingen metod för endocervikal diagnostik som uppfyller alla krav. Cytobrush har i flera studier visat sig ha likvärdig eller bättre sensitivitet än curettage (ECC), men studierna är små och sensitiviteten för båda metoderna varierar (40 95 %) Curettage är mer smärtsamt och ger oftare otillräckligt material och har därför liten plats i utredningar. Borstprov har givit bra resultat efter formalinfixering men metoden är oprövad i Sverige. Ingen av metoderna når ner i körtelkryptor och för helt säker diagnostik är man hänvisad till excision.

61 Handläggning: - utifrån diagnos i HPV-positivt screeningprov En grundläggande princip för både screeningen och den kliniska uppföljningen är att kvinnor med hrhpv-infektion bör genomgå kolposkopi vart tredje år när övriga undersökningsfynd är normala. Kvinnor med positiv HPVanalys bör därför inte släppas till GCK innan de har testat negativt, om inte detta krav kan tillgodoses genom screeningen. HPV-positiva kvinnor i screeningsystemet ska ingå i Kontrollfil HPV-positiva och bli kallade för screening vart tredje år efter senaste cellprov, vare sig provet är taget på gynmottagning eller inom screening och vare sig provet är analyserat för HPV, cytologi eller båda.

62 Cytologiska analysen visar LSILcyt /ASCUS Kolposkopi utförs 3 4 månader efter indexprovet för kvinnor över 27 år. (GRADE ++) Nytt cellprov bör tas. Kolposkopi utförs inom 6 månader från indexprovet för kvinnor år. (GRADE ++) (se kapitel 13 Triage i GCK samt annan handläggning av avvikande prover vid laboratoriet) Om utredningen utfallit normalt, inklusive cytologisk analys, släpps patienten till GCK. Detta sker även om hon är negativ för HPV och har ASCUS eller LSILcyt i den cytologiska analysen. Om kvinnan är fortsatt HPV-positiv men har normal cytologi kvarstår hon i Kontrollfil HPVpositiva. Om hon är positiv för HPV och cytologin visar ASCUS/LSILcyt tas nytt cellprov (analyserat för cytologi och HPV) av barnmorska vid mottagningen efter 1 år. (GRADE +). Om proverna då är normala släpps patienten från mottagningen och återgår till GCK. Om HPV-analysen är positiv men cytologin normal tas nytt dubbelprov på mottagningen om ytterligare 2 år. Vid någon avvikelse då görs kolposkopi. (Se flödesschema 4.) Om px inte tas vid avvikande kolposkopifynd bör detta motiveras i journalen Metaanalys, dos respons men försvagas av att spec. tidsintervall ej studerats Fall kontrollstudie Hög validitet men ännu opublicerad Expertbedömning av risk

63 Cytologiska analysen visar LSIL/ASCUS

64 Bör man alltid ta biopsier? Vid normal kolposkopi vid lätta cellförändringar finns det inte någon generell indikation för biopsier, men biopsier kan tas. Litteraturen här är inte entydig. Flera studier har kunnat påvisa förekomst av CIN 2+ vid normal kolposkopi (Pretorius JLGTD 2012 PMID: ) samtidigt som det är ovanligt vid samtidig förekomst av ASCUS/LSIL- cytologi (127). Flera brittiska studier från centra med tränade kolposkopister har visat att det där är säkert att avstå från biopsi och återföra till 3-årsscreening ( ). Inte heller i en USA-studie fann man några CIN 3+ vid uppföljning av normal kolposkopi, och endast 2 % CIN 3+ vid biopsi av acetovithet som kolposkopiskt inte bedömdes vara orsakad av dysplasi (121). Skäl som talar för s.k. blinda biopsier är förhöjd risk för HSIL på grund av anamnes, HPV 16 eller kolposkopist med måttlig eller begränsad erfarenhet. Observera att om patienten har en persisterande HPV-infektion, d.v.s. var HPV-positiv även vid förra screeningtillfället, ökar risken betydligt att hon har HSIL ca 60 % (131). Hon bör då handläggas motsvarande HSILcyt (se nedan).

65 Persistent HPV-infektion med normal cytologi HPV-infektion som persisterat 3 år med normal eller avvikande cytologi bör utredas med kolposkopi inom 3 månader efter att HPV-positivt cellprov nr 2 är taget (GRADE +++) Provexcision (px) bör ingå i utredningen. (GRADE ++) Om utredningen utfaller normalt återgår kvinnan till GCK (blir kvar i Kontrollfil HPV-positiva). Observationsstudier med stark effekt; viss osäkerhet beträffande optimala tidsintervall (balans effekt/kostnad/biverkningsrisk) Observationsstudier med prediktiva värden jämförbara med HSIL

66 Persisterande HrHPV infektion HPV-infektion som persisterat 6 år med normal cytologi bör utredas med kolposkopi inom 3 månader efter indexprovet (HPV-positivt cellprov nr 3). Flera biopsier bör tas, även vid normal kolposkopi. Vid kolposkopiskt fynd som motsvarar HSIL kan excision utföras utan biopsitagning. Vid ofullständig kolposkopi (TZ typ 3) bör excision göras, oavsett kvinnans ålder. Om utredningen utfaller normalt återgår kvinnan till GCK med övervakning i Kontrollfil HPV-positiva.

67 Persisterande HPV-infektion >2,5 år. Blå box är fynd/tillstånd. Grön box är åtgärd. Diskrepans mellan px och kolpo ska värderas särskilt. Schemat förutsätter adekvat kolposkopi med TZ typ 1 eller 2.

68 Management of women with Human Papillomavirus (HPV) persistence detected in organized HPV screening: Long-term follow-up of randomised clinical trial Kristina Elfgren, Senior Consultant 1 ; K Miriam Elfström, Research Fellow 4 ; Pontus Naucler, Research Fellow 3, Lisen Arnheim-Dahlström, Associate Professor 2 ; and Joakim Dillner, Professor 2,4 AJOG mars 2017 Alla kvinnor med normal cytologi och kolposcopi som kom för uppföljning, med persisterande HPV infektion kom att utveckla CIN2+ inom 6 år liksom 56% av dem som inte kom för uppföljning usk men följdes i register Kvinnor med HPV persistens som blir HPV negativa har ingen mätbar risk för CIN2 Viktigt att alla kvinnor med kontinuerlig HPV persistens inte tappas bort under uppföljningen

69 28% of cytology-negative, HPV-positive women had an undiagnosed CIN 2/3 (Kristina Elfgren et al, Am. J. Ob. Gyn., 193, (2005)) Ectocervical histopathology Intervention group: HPV persistence Population based Controls All HPV+ Benign 50 (50 %) 79 (83.2 %) 4+1* Koilocytosis 7 (7.0 %) 5 (5.3 %) 0 Atypia 1 (1.0 %) 1 (1.1 %) 0 CIN 1 12 (12.0 %) 6 (6.3 %) 0 CIN 2 12 (12.0 %) 1 (1.1%) 0 CIN 3 16 (16 %) 1 (1.1 %) 1* Missing diagnosis 2 (2.0 %) 2 (2.1 %) 0 Total

70 Stockholmsstudien fas Ia Check-out -test vid 60 års ålder. HPV test först, cytologi endast om HPV+ Endast HPV-negativa utgår ur screeningprogrammet. Handläggning av HPV-positiva: upprepat HPV-test månader senare. Remittering till kolposkopi om persistens.. Studiedesign: Randomisering 1:1 till HPV-LBC eller LBC-HPV.

71 Screening cohort Women years of age, living in Stockholm and Gotland County Primary HPV N: women invited: N: women participating: 5979 Primary Cytology N: women invited: N: women participating: 6087 Positive HPV-test Negative HPV-test Back to Screening programme Routine management Cytology Triage Cytology negative Cytology positive Routine management Repeat HPV testing 1 year later Positive HPV test Referred to Colposcopy Negative HPV test Back to Screening programme 03/03/2017 Elfgren 71

72 Sammanfattning Primär HPV screening accepterades väl av kvinnorna och båda studiearmarna uppvisade samma deltagande. Kolposkopi av cyt neg/ HPV++ kvinnor i åldern år resulterade, för histologiskt verifierad CIN 2+, i PPV 23% (18/79). PPV för CIN2+ om HPV 16 persistens var 42% Atrofiskt vaginal epitel och vanligt förekommande TZ typ 3 är utmaningar vid kolposkopi av den här gruppen kvinnor Vi använde endocervical cytologi, blinda biopsier och diagnostisk konisering samt riskbedömning vilket förefaller vara en adekvat handläggning i denna grupp. 3 mars 2017 Elfgren 72

73 Cytologiska analysen visar: HSILcyt eller ASC-H Kolposkopi utförs inom 3 månader från indexprov. HSIL/ASC-H ska alltid leda till PAD. Antingen tas px eller görs en excision. Behandling kan utföras utan biopsi om det kolposkopiska fyndet överensstämmer med HSIL, ex. Swedescore 8.

74 Cytologiska analysen visar: HSILcyt eller ASC-H

75 Cytologiska analysen visar: (Misstanke om) Skivepitelcancer Kolposkopi ska utföras utan dröjsmål Om excision är lämplig att göra och kan utföras direkt bör sådan göras, annars multipla px Operatören bör palpera i samband med kolposkopin. Denna palpation ersätter inte senare ev. palpation i narkos för stadieindelning

76 Cytologiska analysen visar: Körtelcellsatypi eller Atypi i celler av oklar/annan celltyp Kolposkopi inom 3 månader från indexprov oavsett HPV-status Kolposkopin görs av en särskilt erfaren kolposkopist Biopsier tas från TZ och från endocervix tas prov med cytologi eller curette, även om kolposkopifyndet är negativt. Är kvinnan över 40 år rekommenderas ultraljud och endometriebiopsi. Om fynden är normala görs förnyad kolposkopi och ny endocervikal provtagning efter 1 år. Därefter cellprov med analys för cytologi och HPV efter 1 år samt ånyo efter ytterligare 2 år lämpligen av en dysplasibarnmorska i kolposkopiteamet. Vid normala prover åter till GCK. (GRADE ++) Rekommendation baserad på risk, dokumenterad i observationsstudier

77 Cytologiska analysen visar: Körtelcellsatypi eller Atypi i celler av oklar/annan celltyp Körtelcellsatypier och Atypi i celler av oklar/annan celltyp är ovanliga i screeningprov potentiellt höggradiga förändringar. De signalerar i hög utsträckning precancerösa förändringar och prevalent cancer, i synnerhet adenocarcinom i cervix och skall kolposkoperas Risken för cancer är störst i års ålder.

78 Cytologiska analysen visar: Körtelcellsatypi eller Atypi i celler av oklar/annan celltyp bör inkludera biopsi. Till skillnad från vid motsvarande handläggning av HSIL så kvarstår förhöjd risk för cancer under flera år även efter negativ utredning med kolposkopi och biopsi. Därför rekommenderas att alla körtelcellsförändringar remitteras till en särskilt erfaren kolposkopist, som även efter en negativ första kolposkopiutredning bör följa patienten med en ytterligare kolposkopi, och därefter cellprov med analys för HPV och cytologi efter 1 år, upprepas efter ytterligare 2 år, vid gynmottagning.

79 Cytologiska analysen visar: Körtelcellsatypi eller Atypi i celler av oklar/annan celltyp unga kvinnor och>40 år HPV-negativa körtelcellsförändringar kan påträffas. bör utredas med kolposkopi med biopsier samt ultraljud och endometrieprovtagning eftersom HPV inte alltid kan påvisas i adenocarcinom i cervix körtelcellsförändringar i åldrarna över 40 år i hög utsträckning signalerar endometriecancer. Enligt en metaanalys är risken för cervixcancer dock liten efter HPV-negativa körtelcellsförändringar Vid Atypi av oklart ursprung bör andra lokaler, främst tuba och ovarium, övervägas om utredningen inte påvisar atypi eller cancer i uterus.

80 Cytologiska analysen visar: Körtelcellsatypi eller Atypi i celler av oklar/annan celltyp

81 Cytologiska analysen visar: AIS/Misstanke om adenocarcinom Kolposkopi görs utan dröjsmål av en särskilt erfaren kolposkopist. Hos HPV-negativa kvinnor över 40 års ålder bör ultraljud och endometrieprovtagning utföras. Cylinderexcision bör utföras, i samråd med patienten, om den initiala utredningen inte har påvisat endometriecancer.

82 Cytologiska analysen visar: AIS/Misstanke om adenocarcinom Detta är en ovanlig cytologisk diagnos (171 fall i Sverige 2014 (0,02 % av alla cytologiska prov). Risken för invasiv cancer är hög, ca 70 %. Kolposkopi är svårt. Ofta föreligger samtida skivepitelförändringar som kan värderas kolposkopiskt men körtelcellsförändringar har i sig inga distinkta kolposkopiska tecken. Kolposkopierna bör samlas på få händer. Utredningen bör göras skyndsamt.

83 Två ej bedömbara screeningprover i rad Kolposkopi görs inom 3 månader från att det andra obedömbara provet togs. Flera studier har visat ökat risk för cancer efter ett obedömbart cytologiskt prov

84 Cytologisk skivepitelatypi och ofullständig kolposkopi TZ typ 3 Förutsätter att kolposkopisten har försökt manipulera med vaginaltång, öronpinne och/eller endocervikalt spekulum. Persistent HPV-positiv i 3 år eller mer Om kolposkopin inte påvisar förändring som kan biopseras bör diagnostisk excision utföras. (GRADE ++) Östrogenbehandling alternativt misoprostol kan övervägas för att förbättra kolposkopiundersökningen (se nedan). Vid 6 års HPV-persistens bör excision utföras. (GRADE ++) Rekommendation baserad på kraftig risk i observationsstudier Rekommendation baserad på kraftig risk i observationsstudier

85 Ofullständig kolposkopi allt ifrån en SCJ som är högt belägen och där kolposkopin inte kan säga något om området i närheten, till kolposkopi där merparten av SCJ är synlig och signifikanta lesioner är mycket osannolika. Några mindre studier har visat god effekt av lokalt östrogen där ca % av Ofullständig kolposkopi blir Fullständig, även hos premenopausala kvinnor med 50 µg estradiol vaginalt dagligen i 7 dagar. Även p-piller i 10 dagar har haft god effekt premenopausalt,misoprostol (400 µg vaginalt) har också god effekt i alla åldrar (Cave! tidig graviditet) (141). I kontrollarmen på en studie fick 30 % Fullständig kolposkopi utan behandling (141). Det finns inget underlag för generella riktlinjer. Bedömningen är i första hand klinisk där flera faktorer får vägas in. Diagnostisk excision hos kvinnor i barnafödande ålder bör om möjligt undvikas, i synnerhet som excisioner behöver göras höga vid transformationszon typ 3.

86 Cytologiska analysen visar: LSILcyt/ASCUS Nytt cellprov analyserat för cytologi bör tas vid kolposkopin. Provet kan tas fraktionerat. Kvinnor i barnafödande ålder: Klinisk bedömning men excision bör undvikas. Px kan tas nära yttre modermunnen även om den synliga delen av TZ är normal Kvinnor efter barnafödande ålder: Lokalt östrogen i minst 6 veckor bör prövas. Excision kan övervägas när riskerna för stenos vägts mot risken för cancerutveckling. Flera små randomiserade studier med konsistent effekt

87 Cytologiska analysen visar: HSILcyt/ASC-H Åtgärder enligt ovan för att förbättra kolposkopin bör övervägas. Om kolposkopin inte blir Fullständig bör excision göras. Vid HSIL bör hela transformationszonen undersökas.

88 Rapportering till kvalitetsregister systematisk kvalitetsuppföljning av utredningar och kolposkopiundersökningar. Till Processregistret inom NKCx s.k.cytburken bör följande uppgifter inrapporteras: att en kolposkopiundersökning har gjorts kolposkopistens bedömning av fynd: höggradig lesion/låggradig lesion/inom normala gränser/ofullständig kolposkopi typ av transformationszon totalpoäng enligt Swedescore. Inrapportering sker via cytologremiss (se bilaga) när cytologprov tas samtidigt som kolposkopin. I annat fall genom direkt inrapportering via formulär i Processregistret.

89 Uppföljning av patient som uteblir Ansträngningar bör göras för att nå patienten och erbjuda ny undersökning. Bland patienter som uteblir ofta är det t.ex. erfarenhetsmässigt vanligt med psykisk ohälsa. Utifrån ett perspektiv om jämlik vård bör upprepade inbjudningar göras, framför allt då risken för kvinnan att inte fullfölja utredning eller behandling bedöms som hög.

90 Incidens atypisk cervixcytologi under graviditet 0,5-7% i olika populationer Demeter 2002, Palle 2000, Murta 2004, Serrati 2008, Seda 2011 Cecilia Kärrberg 4,21% i Västra sjukvårdsregionen Björn Strander, pers. meddelande

91 Incidens av cervixcancer under graviditet 9-45 fall/ graviditeter Palle et al 2000, Duggan et al 1993, Allen et al, 1995, Hacker et al ,1/ förlossningar Norström et al ,6/ förlossningar Kärrberg et al 2015 Ca 3/4 upptäcks vid utredning av atypisk cervixcytologi Jfr.46-69% av cervixcancer under graviditet upptäcks genom cytologprov Sood et al 2002, Norström et al 1997, Hopkins et al 1992

92 Gravida kvinnor Gravida kvinnor Rekommendationer Vid första besöket i mödrahälsovården bör barnmorskan undersöka när föregående prov togs och erbjuda provtagning om det har gått mer än 2,5 år och kvinnan har fyllt 23 år. (GRADE +++)

93 Cervixdysplasi under graviditet Graviditet påskyndar inte utveckling av cervixdysplasi till cervixcancer. Målet med utredning av avvikande prov under graviditet är att utesluta cancer och identifiera höggradiga lesioner, som kan behandlas kort tid efter förlossningen. Tidpunkten för senaste cellprov bör alltid undersökas av barnmorskan vid inskrivning i mödrahälsovården för att identifiera de kvinnor som bör erbjudas provtagning ( ).

94 Utredning av cytologatypi under graviditet Gravida med atypisk cervixcytologi ska snarast utredas med kolposkopi och ev px. Målsättningen vid utredningen är att utesluta cancer. Lugna den gravida kvinnan Optimal tidpunkt -andra trimestern upp till graviditetsvecka p.g.a. evertering av cylinderepitel Coppelson et al, 1966 Campion et al.1993

95 Utredning vid blödning och symtom under graviditet Vid vaginal blödning som inte har obstetrisk orsak bör cellprov med analys för cytologi och HPV tas och analyseras snarast. Om HPV-analysen är positiv eller kvinnan har cytologisk atypi görs kolposkopi och eventuellt px. Vid upprepad blödning bör kvinnan kolposkoperas även vid negativt HPV-test (199, 200). Makroskopiska tumörsuspekta cervixförändringar ska utredas skyndsamt av gynekolog, med cellprov med dubbelanalys, kolposkopi och riktade cervixbiopsier (199, 200).

96 Initial utredning av avvikande cellprov under graviditet Utredning bör göras av kolposkopist med vana och kunskap att utreda gravida. Optimal tidpunkt är graviditetsvecka (GRADE ++) Swedescore rekommenderas vid kolposkopisk utredning. (GRADE +++) Biopsi med kolposkopiskt riktade px samt slyngbiopsi innebär liten risk för blödning och graviditetskomplikationer, men excision ska endast göras vid misstanke om cancer. (GRADE +++) Observationsstudier Flera observationsstudier med stark effekt Flera tydliga observationsstudier

97 Utredning av cytologatypi under graviditet Kliniska problem Cervix normala kolposkopiska utseende ändras under graviditet p.g.a.: ökad förekomst av omogen metaplasi evertering av körtelepitel decidualisering ökad vaskularitet och ödem i stromat hypertrofi av cervix

98 Utredning av cytologatypi under graviditet Kliniska problem Dysplastiska lesioner hos gravida kan överskattas såväl som underskattas Economos 1993, Baldauf 1995, Woodrow 1998 Svårt att vid kolposkopiskt skilja normalt cervixepitel från atypiskt epitel och mikroinvasiv cancer Coppleson 1966, Campion 1993, Baldauf 1995, Apgar 1998, Viktigt med van kolposkopist!! Hunter 2008, Origoni 2014 Konisering bör undvikas under graviditet p.g.a. blödningsrisk, obstetriska komplikationer Averette 1980, Hannigan 1992, Robinson 1997, Schaefer 2011 Eventuell behandling av dysplasi kan vänta till efter graviditeten Hunter 2008, Fader 2010, Origoni 2014 Cancer, särskilt mikroinvasiv cancer, kan förbises under graviditet om inte biopsier tas Benedet, 1987 Bakri,1990, Nahas 1993

99 Fortsatt uppföljning under graviditet Rekommendationer Vid höggradig skivepiteldysplasi bör uppföljning ske i graviditetsvecka med cytologprov och kolposkopi. (GRADE ++)

100 Fortsatt uppföljning under graviditet Vid misstanke om cancer (mikroinvasiv och invasiv cancer) bör diskussion föras med gynekologisk tumörkirurg och obstetriker vid multidisciplinär konferens inför diagnostisk provtagning (220, 221).

101 Uppföljning efter förlossning Uppföljning med cellprov med analys för cytologi, kolposkopi och eventuell biopsi vid utbredd HSIL bör ske 6 8 veckor efter förlossningen. I övriga fall bör kontroll med cellprov med dubbelanalys, kolposkopi och eventuell biopsi göras 3 6 månader efter förlossningen. Eventuell behandling görs därefter. (GRADE +++)

102 Naturalförlopp hos cervixdysplasi i samband med graviditet Regress av cervixdysplasi: Progress av cervixdysplasi: Yost et al, 1999: 70% ( CIN3) Palle et al, 2000: 25% (alla grader av CIN) Coppola et al, 1997: 8% (CIN3) Ackermann et al, 2006: 34% (CIN3) Kärrberg et al, 2013: 33% (alla grader av CIN), 26 % (CIN3) Cubo-Abert et al, 2012: 4% (progress av CIN) Coppolillo et al, 2012: 13% (progress till cancer) Palle et al, 2000: 28% ( progress av CIN) Yost et al, 1999: Ingen progress till cancer Fader et al, 2010: Ingen progress till cancer Kaplan et al, 2006: 11 % progress till mikroinvasiv cancer Kärrberg, 2013: 12,5% progress (alla dysplastiska förändringar) 2,4% progress till cancer

103 Konklusion Screeninghistorik penetreras i tidig graviditet, cytologprov tas enligt riktlinjer Swede Score kan användas på gravida vid utredning Konisering - endast vid misstanke om cancer Slyngbiopsi och px vid utredning - låg risk för blödningskomplikationer och obstetriska komplikationer Stor andel av dysplastiska förändringar i regress post partum

104 Kvinnor med immunsuppression Immunsupprimerade kvinnor med dysplasi bör skötas på kvinnoklinik av specialist med särskild kompetens inom området. Samverkan med behandlande läkare för grundsjukdomen, t.ex infektionsläkare eller reumatolog, bör ske. Kvinnor som diagnostiseras med hiv bör snarast remitteras för cellprovtagning, vanligen till kvinnoklinik med särskild kompetens i omhändertagandet av kvinnor som lever med hiv. Fortsatt screening bör ske här, enligt riktlinjer. Läkare som behandlar kvinnor med sjukdomar där immunhämmande behandling ska sättas in bör fråga kvinnan om hon tagit cellprov enligt screeningrutinen, och om detta är oklart rekommendera kvinnan att kontakta gynekolog- eller barnmorskemottagning.

105 Kvinnor med nedsatt immunförsvar pga. infektion med humant immunbristvirus (hiv), kontinuerlig immunsuppressiv behandling, t.ex i samband med transplantation, SLE eller andra orsaker löper ökad risk att utveckla dysplasi och cervixcancer. Dessa kvinnor bör undersökas och kontrolleras hos en gynekolog med vana att handlägga kvinnor med dessa tillstånd. Det är vanligt med multifokal dysplasi, d.v.s. i cervix, vagina, vulva, perinealt och perianalt. Behandlingen av dysplasin och uppföljningsplanen får ofta individualiseras. Ett samarbete med de läkare som behandlar kvinnans grundsjukdom är viktig så att kvinnans immunförsvar kan optimeras.

106 Kvinnor som lever med HIV i Sverige 2395 kvinnor lever med HIV i Sverige idag 2116 heterosexuellt smittade 115 IVDU/missbrukare Christina Carlander, Karolinska Institutet

107 Screening av kvinnor som lever med hiv Screening av kvinnor som lever med hiv bör ske på gynekologmottagning med särskild erfarenhet av och kompetens i omhändertagandet av dessa kvinnor. Kvinnor som lever med hiv bör screenas inom samma åldrar som hivnegativa kvinnor, d.v.s (70) år. Kvinnor som lever med hiv som är i screeningåldrarna och har välkontrollerad hiv-infektion, negativ HPV-analys och negativ cytologi vid första undersökningen kan screenas med cellprov med rutinanalyser vart 3:e år. Dock kan riskfaktorer såsom rökning och onkogena HPV-infektioner motivera tätare screeningintervall. Detta gäller även i de äldre screeningåldrarna (70) år. Övriga hiv-infekterade kvinnor screenas varje år. För att hinna före en kommande kallelse till GCK bör kvinnor under 50 år få kallelse till kontroll på kliniken med 30 månaders intervall. Dubbeltestning med cellprov för HPV och cytologi bör även ske hos kvinnor som lever med hiv vid ca 40 års ålder.

108 Utredning Kvinnor som lever med hiv med HPV-positivt LSIL/HSIL bör utredas på sedvanligt vis enligt vårdprogrammet. Kolposkopisten bör dock vara särskilt uppmärksam på eventuella multifokala förändringar. Kvinnor som lever med hiv som testar positivt för HPV och har normal cytologi bör ta nytt prov efter ett år. Kvinnor som lever med hiv med persisterande HPV-infektion eller fynd av HPV 16 vid ett tillfälle bör remitteras för kolposkopi.

109 Kvinnor som lever med hiv har oftare multipla HPV-infektioner Har oftare HPV-persistens och CIN 2+ svarar sämre på sedvanlig behandling än icke hiv-infekterade. Screening för cervixcancer av dessa kvinnor har därför under lång tid rekommenderats ske 1 2 ggr/år på en mottagning särskilt inriktad på denna patientgrupp, oftast på kvinnoklinik. Man har då kunnat se en minskad incidens av CIN 3. Bland screeningdeltagare är incidensen av cervixcancer inte heller förhöjd jämfört med hiv-negativa

110 Handläggning och behandling Samråd med behandlande infektionsläkare rekommenderas för ställningstagande till hur fortsatt antiretroviral behandling (ART) ska utformas. Kvinnor som lever med hiv med HSIL handläggs enligt vårdprogrammet. Kvinnor som lever med hiv med LSIL bör erbjudas aktiv exspektans. Nytt cellprov med dubbelanalys och kolposkopi efter ett år. Bör följas årligen med kolposkopi. Ställningstagande till behandling efter individuell bedömning.

111 Uppföljning efter utredning och behandling Kvinnor som lever med hiv som behandlats för dysplasi bör inte remitteras till Kontrollfil efter behandling. Uppföljning efter behandling bör ske livet ut. För kvinnor som lever med hiv och har dysplasianamnes, även annan än HSIL, kan provtagning livet ut övervägas.

112 Indikatorsjukdom för hiv Kvinnor med okänd hiv-status och konstaterad HSIL bör erbjudas hiv-test. Kvinnor med återkommande behandlingskrävande dysplasi och/eller multipla lesioner bör erbjudas hiv-test.

113 Organtransplanterade Gynekologisk bedömning inklusive genomgång av screeninghistorik bör göras innan transplantation. Efter transplantation bör gynekologisk undersökning, inklusive cellprovtagning, göras vart tredje år, livslångt hos specialkunnig gynekolog, företrädesvis vid kvinnoklinik. För att hinna före en kommande kallelse från GCK bör kallelser till kontroll på kliniken utgå med 30 månaders intervall för kvinnor som är under 50 år. Vid cervixdysplasi handläggs kvinnan enligt rekommendationerna i vårdprogrammet, av specialkunnig gynekolog företrädesvis vid kvinnoklinik. Vid multifokal dysplasi bör kvinnan behandlas och kontrolleras hos specialkunnig gynekolog i samråd med behandlande läkare, t.ex. transplantationskirurg. Risk för dysplasi tidsberoende, 3-10ggr ökad.

114 Stamcellstransplanterade Före transplantation: Inför stamcellstransplantation bör gynekologisk bedömning inklusive värdering av screeninghistorik göras. Cellprov för analys av HPV och cytologi bör alltid tas. Om kvinnan är HPV-negativ och har normal cytologi innan transplantation bör hon kontrolleras hos gynekolog var tredje år livslångt. För att hinna före en kommande kallelse till GCK bör kallelser till kontroll på kliniken utgå med 30 månaders intervall. Cervixdysplasi bör handläggas enligt vårdprogrammet och behandlas innan transplantation. Efter transplantation: Om kvinnan är HPV-positiv utan cellatypi bör kolposkopi och nytt cellprov utföras ca 12 månader efter transplantation av specialkunnig gynekolog, företrädesvis vid kvinnoklinik. Om kvinnan är fortsatt HPV-positiv eller har dysplasi bör samråd göras med gynekolog med särskild kunskap om dysplasi hos immunsupprimerade kvinnor. Dysplasi behandlas enligt vårdprogrammet av specialkunnig gynekolog.

115 Övriga immunsupprimerande tillstånd Kvinnor med reumatologiska sjukdomar (251, 252), systemisk lupus erytematosus (252, 253) samt inflammatoriska tarmsjukdomar har i vissa fall en ökad risk att utveckla cervixdysplasi och cervixcancer. Ssk under immunsupprimerande behandling.evidens saknas för att kunna rekommendera särskilda screeningrutiner för dessa kvinnor När immunsupprimerande behandling sätts in bör behandlande läkare fråga kvinnan om hon tagit cellprov enligt screeningrutin, om detta är oklart rekommendera kvinnan att kontakta gynekolog- eller barnmorskemottagning. Om kvinnan har normalt cellprov kan hon fortsätta kontrolleras inom gynekologisk cellprovskontroll (GCK). Utredning och behandling av avvikande prover i GCK sker enligt vårdprogrammet. Det kan med fördel göras av gynekolog med särskild kunskap om dysplasi hos immunsupprimerade kvinnor, i samråd med behandlande läkare.

116 Kvinnor med cervixdysplasi bör rekommenderas att inte röka. (GRADE +++) Rökning ökar risken för att utveckla HSIL och cervixcancer. Risken ökar med tiden och är dubblerad för rökare jämfört med icke-rökare. Efter rökstopp minskar risken Hos rökare persisterar HPV-infektion dubbelt så ofta som hos kvinnor som aldrig rökt Detta ger inte underlag för att rekommendera differentierad handläggning för rökare

117 Det är aldrig för sent att sluta röka. Rökstopp eller >75% neddragning minskade den kolposkopiskt definierade lesionens storlek ( CIN1/ASCUS) med minst 20% 23/28(82%) i gruppen som slutade eller drog ner antalet cigaretter 13/47(28%) i gruppen som fortsatte röka (Szarewski et al Lancet 1996)

118 HANDLÄGGNING EFTER UTREDNING SOM VISAR DYSPLASI Syftet med behandling är att ta bort precancerösa lesioner för att hindra progress till cancer. Men olika dysplastiska lesioner och HPV-typer har olika tendens till progress respektive regress (142, 143). Faktorer hos kvinnan påverkar hennes risk att utveckla cancer (144). Behandling, men även lesionen i sig, kan öka risken för förtidsbörd och sena missfall. Flera riskfaktorer för cervixdysplasi och förtidsbörd är gemensamma varför detta är svårtolkat ( ). Beslut om aktiv exspektans eller behandling tas av kolposkopisten i samråd med patienten. En förutsättning för aktiv exspektans är att kvinnan förväntas kunna följa den rekommenderade kontrollplanen. Viktigast vid beslut om handläggning är histopatologisk diagnos mot bakgrund av cytologiska och kolposkopiska fynd, HPV-status, kvinnans ålder, framtida fertilitetsönskemål och eventuell immunsupprimerande sjukdom eller behandling.

119 Medicinska risker med behandling Det finns i observationsstudier evidens för ett samband mellan konisering och prematurbörd. Vid slyngexcision är risken dubblerad, men när studiegruppen begränsas till kvinnor med histopatologisk dysplasi och excisionslängd (tidigare benämning konhöjd ) < 10 mm som jämförs med kvinnor som gjort en biopsi och har dysplasi, har man hittills inte kunnat påvisa någon riskökning (145, 147, 150). Vid excisionslängd > 10 mm ökar risken. I en stor studie är riskökningen 6 % per mm ökning av excisionslängden över 12 mm (151). Upprepade slyngexcisioner ökar risken för prematurbörd tre till fyra gånger ( ). En metaanalys tyder på ökad risk för sena missfall efter excisionsbehandling, ingen ökning för tidiga missfall och inget samband med svårighet att bli gravid efter behandling (146). Postoperativ blödning och infektion förekommer. Cervixstenos kan bli ett problem under uppföljning (155, 156)och orsaka instängd blödning med smärtor hos menstruerande kvinnor och möjligen också dölja symtomgivande blödning vid eventuell endometriecancer. Se kapitel 19 Bieffekter av cervixscreening.

120 Rutiner på mottagningen Kontroller vid aktiv exspektans som innefattar kolposkopi och behandling bör göras av gynekolog med utbildning i kolposkopi, d.v.s. en kolposkopist. Kontroller vid aktiv exspektans som inte innefattar kolposkopi bör av kostnadsskäl göras av barnmorska efter ordination av kolposkopist som ansvarar för handläggningen. Alla kvinnor som behandlas bör först ha genomgått utredning med kolposkopi. Behandling av dysplasi bör göras på mottagning i lokalanestesi, eventuellt med sedering. Utvalda fall kan behöva behandling på operationsavdelning, eventuellt i narkos. Alla dysplasibehandlingar bör rapporteras till Processregistret inom Nationella kvalitetsregistret för cervixcancerprevention. Det gäller även hysterektomi där cervixdysplasi varit en indikation eller upptäcks en passent. Excision som led i utredning av avvikande cellprov bör rapporteras som dysplasibehandling.

121 Histopatologisk LSIL Histopatologisk LSIL går i regress utan behandling inom 2 5 år i 60 80% av fallen och progredierar sällan till cancer (157). Det finns få prospektiva studier som undersöker hur snabbt histopatologisk LSIL progredierar. I en studie utvecklades 6 % till CIN 2+ inom 12 månader och 12 % inom 36 månader med en mediantid på 25 månader. Ingen utvecklades till cancer (158). I en annan studie utvecklades 10,3 % till CIN 2+ och ingen till cancer inom 12 månader (159). Det finns inga studier som jämför olika kontrollintervall, vad som ska ingå i kontrollerna och hur länge man vid persistens kan vänta med behandling utan att riskera att kvinnan utvecklar cancer mellan kontrollerna.

122 Histopatologisk LSIL Kvinnor med histopatologisk LSIL bör kontrolleras med kolposkopi och cellprov med dubbelanalys med 24 månaders intervall vid persisterande LSIL (GRADE ++). Vid normal kolposkopi, normal cytologi och negativ HPV-analys återgår patienten till GCK. Behandling kan väljas vid avslutat barnafödande och persisterande LSIL, särskilt om kvinnan röker (GRADE +). Rekommendation baserad på risk rapporterad från observationsstudier Expertbedömning av risk

123 Histopatologisk HSIL/CIN 2 och HSIL/CIN 3 Histopatologisk HSIL hos kvinnor som är 25 år eller äldre bör behandlas. (GRADE ++++) Histopatologisk HSIL som bedöms motsvara CIN 3 hos kvinnor yngre än 25 år bör behandlas. (GRADE ++++). Histopatologisk HSIL som bedöms motsvara CIN 2 hos kvinnor yngre än 25 år bör handläggas med aktiv exspektans (GRADE ++). Kontroller bör göras med kolposkopi, cellprov med dubbelanalys och eventuellt px med 12 månaders intervall. Vid normal kolposkopi, ev. px och cytologisk analys bör cellprov med dubbelanalys tas av dysplasibarnmorska efter 12 månader. Vid cytologisk avvikelse görs ny kolposkopi. Vid endast positiv HPV-analys tas nytt prov med dubbelanalys efter ytterligare 12 månader. Vid kvarstående HPV-positivitet görs ny kolposkopi. Vid normala prover under uppföljningen, inklusive HPV-analys, kan patienten direkt återgå till GCK. Vid CIN 2 som persisterar 24 månader är behandling att föredra. (GRADE +) Behandling bör göras efter histopatologisk verifikation, men kan göras vid cytologisk HSIL om kolposkopibilden motsvarar HSIL. (GRADE ++)

124 HSIL Histopatologisk HSIL inkluderar CIN 2 och CIN 3, vilka skiljer sig vad gäller regressionstendens. Obehandlad CIN 2 går i regress i % av fallen. 35 % progredierar till CIN 3 och 5 % till cancer. CIN 3 går i regress i % av fallen, och % progredierar till cancer (144, 145, 160). I en studie från Nya Zeeland där kvinnor med histopatologisk CIN 3 lämnats obehandlade, hade - 11 % utvecklat cancer inom 5 år, 17 % inom 10 år och 31 % inom 30 år. Av de 92 kvinnor som hade persisterande CIN 3 i 24 månader, utvecklade 50 % cancer (160).

125 Expektativ behandling av HSIL/CIN 2 Under 25 års ålder är incidensen hög för CIN 2, men låg för cervixcancer (157). Regressionsfrekvensen vid histopatologisk CIN 2 är högre än hos äldre (157). Fyra studier som gjorts på kvinnor yngre än 25 år med histopatologisk CIN 2 som handlagts med aktiv exspektans har visat att % går i regress inom 24 månader. Ingen kvinna utvecklade cancer i någon av studierna (161). I en prospektiv studie följdes 95 kvinnor mellan 13 och 24 år med histopatologisk CIN % gick i regress på 1 år, 63 % på 2 år och 68 % på 3 år. Efter 3 år hade 15 % progredierat till CIN 3 (109). Det finns mycket få studier om aktiv exspektans av CIN 2 hos kvinnor över 25 år. I en prospektiv randomiserad studie där aktiv exspektans jämförts med behandling ingick även äldre kvinnor. 44 % av fallen med CIN 2 gick i total regress på 12 månader med en genomsnittlig tid på 8,3 månader. 23 % progredierade till CIN 3, de flesta vid 9 månaders kontroll. Ingen progredierade till cancer på 12 månader. Kontroller gjordes med kolposkopi och cytologi var tredje månad. Alla som progredierade diagnostiserades med kolposkopi (162). Liksom för LSIL finns inga randomiserade studier som jämför olika kontrollintervall, vad som ska kontrolleras och hur länge man kan vänta med behandling vid persistens.

126 Behandling av skivepiteldysplasi Vid behandling av TZ typ 1 bör låg excision (6 9 mm) göras (GRADE +++). Slyngexcision bör väljas av kostnadsskäl. Vid behandling av TZ typ 2 bör excisionen göras så hög att hela lesionen tas bort mot endocervix (GRADE ++++). Slyngexcision bör väljas av kostnadsskäl. Vid behandling av TZ typ 3 bör hög excision (> 15 mm) göras. (GRADE +++) Vid dysplasi centralt med tydlig gräns mot en utbredd låggradig lesion kan man hos kvinnor som inte avslutat sitt barnafödande, välja att resecera den höggradiga lesionen och destruera den perifera för att spara vävnad. (GRADE +) Vid dysplasi till resektatets rand, bör reoperation inte göras utan föregående verifikation av kvarvarande dysplasi. (GRADE +++) Vid kvarstående dysplasi efter behandling bör reexcision göras. Hysterektomi kan väljas vid kvarstående dysplasi efter upprepade behandlingar om patienten har avslutat sitt barnafödande. (GRADE +)

127 Behandling Målet är att avlägsna lesionen helt på ett sådant sätt att bedömningen av histopatologi och radikalitet blir optimal. Excision bör därför göras under kolposkopisk kontroll (163), och vid hysterektomi bör vagina undersökas med jod för att undvika kvarvarande lesion postoperativt. Excisionens längd bör vara minst 6 mm för att excidera dysplasi i kryptor. Endocervikalt prov rekommenderas inte rutinmässigt vid excision av skivepiteldysplasi, men vid tveksamhet om radikalitet kan px vid endocervikal resektionsrand tas eller cervixabrasio göras. Borstprov för cytologi från endocervix rekommenderas inte vid excision då kriterier för bedömning saknas. En metaanalys om kvarvarande skivepiteldysplasi efter excision visade dysplasi i 18 % när resektionsränder inte var fria och i 3 % vid fria resektionsränder (164).

128 Histopatologisk adenocarcinoma in situ Vid AIS bör hög excision (GRADE ++++) med valfri metod (+++) och preparatet i ett stycke göras av erfaren operatör. Efter att excisionen gjorts bör cervixabrasio göras (++). Vid histopatologisk AIS krävs en excision med fria resektionsränder för att utesluta invasiv cancer. Först därefter kan man ta beslut om man ska avstå från ytterligare behandling eller om patienten ska genomgå enkel hysterektomi. (GRADE +++) Om HPV under uppföljning efter excision kvarstår positivt bör hysterektomi rekommenderas efter avslutat barnafödande. (GRADE ++) Om kvinnan har avslutat sitt barnafödande kan hysterektomi väljas om ingen AIS fanns i resektionsrand vid excisionen. (GRADE +++)

129 AIS AIS är svårare att kolposkopiskt identifiera än HSIL och kan finnas högt upp i cervikalkanalen. 15 % är multifokala. AIS i resektionsrand är en viktig prediktor för kvarvarande invasiv cancer. En metaanalys från 2014 av 35 studier visar 16,5 % restdysplasi och 0,6 % invasiv cancer om AIS inte finns i resektionsrand, och 49,3 % restdysplasi och 5,9 % cancer om AIS finns i resektionsrand (165). Efter excision återfinns AIS hos 3 % av kvinnor där AIS inte finns i resektionsrand och hos 17 % av de som har AIS i resektionsrand (165, 166). Vid retrospektiva jämförelser mellan knivkon, laserkon och slyngexcision, ger slyngexcision signifikant högre frekvens excisioner med AIS i resektionsrand, men vid excisioner utan AIS i resektionsrand är frekvensen restdyplasi jämförbar (167). Om cervixabrasio görs efter att konen tagits ut, ökar möjligheten att förutsäga risken för kvarvarande dysplasi (168). Vid konservativt behandlad AIS är positivt HPV-test under uppföljning den mest signifikanta oberoende prediktorn för progress till cancer (169).

130 Åtgärder för att minska per- och postoperativa komplikationer Vid excisionsbehandling bör vasopressinanalog användas i kombination med lokalanestesi. (GRADE ++++) Vid större excisioner kan tranexamsyra användas postoperativt. (GRADE ++++) Vid beslut om excisionsbehandling kan östrogenbehandling diskuteras med postmenopausala kvinnor. (GRADE +) Flera RCT i systematisk review Flera RCT i systematisk review Observationsstudie av begränsad kvalitet

131 komplikationer En Cochrane-review från 2013 har analyserat 12 randomiserade studier om interventioner att förhindra blödning vid behandling av cervixdysplasi. Den visade att vasopressin i kombination med lokalanestesi signifikant reducerar risken för blödning som kräver sutur eller ytterligare vasopressin för hemostas. Tranexamsyra reducerar signifikant risken för sekundär, men inte primär blödning efter excisionsbehandling med kniv eller laser. Suturer minskar risken för blödning, men ökar risken för svårigheter vid uppföljning på grund av ökad risk för cervixstenos och ofullständig kolposkopi vid uppföljning. Monsels lösning eller pasta (järnsulfat) används världen över för hemostas, och pastan har visat sig lika effektiv som fulguration av sårhålan med kulelektrod (170, 171). (Det senare är en metod som inte bör användas mer än selektivt för enstaka blödande kärl.) Inga studier har återfunnits för andra hemostatiska substanser. Cervixstenos efter konisering är vanligare hos post- än premenopausala kvinnor. Det finns mycket litet underlag för rekommendationer om östrogenbehandling för att förebygga cervixstenos. En liten retrospektiv studie har visat att risken för en postmenopausal kvinna att utveckla cervixstenos efter laserkon är signifikant lägre om hon har HRT (hormone replacement therapy) än om hon inte har det (172). Det finns inget underlag för att ge rekommendationer om lokal östrogenbehandling.

132 Omhändertagande av excisionspreparat Det finns ingen internationell standard för hur preparaten ska monteras inför formalinfixering. Små och tunna slyng- eller laserpreparat uppvisar ofta termiska skador i resektionsytorna. För att optimera radikalitetsbedömning rekommenderas följande metod: Preparatet monteras på korkplatta med resektionskanten nedåt för att inte deformeras under fixeringen. Om kompletterande perifera slyngpreparat tas nålas de på korkplattan tillsammans med den centrala excisionen. Avvikande kolposkopifynd kan markeras med annan knappnålsfärg som anges på remiss. Inre excision ( hatt ) monteras på separat korkplatta med övre resektionsrand mot plattan. Relation till yttre excision beskrivs i PADremiss. Knivkoner kan suturmärkas och skickas omonterade om de är stora och symmetriska, annars monteras de enligt ovan. (Se också kapitel 12.3 Histopatologisk undersökning) Mätning av excisionspreparat Rekommendationer Excisionslängd och preparatvolym bör mätas på ofixerat preparat av operatören och rapporteras till Processregistret inom Nationella kvalitets registret för cervixcancerprevention (GRADE +++) (se bilaga 16:1). Starka samband i observationsstudier beträffande effekt och biverkningsrisk

133 UPPFÖLJNING EFTER DYSPLASIBEHANDLING Uppföljning på gynmottagning för att utesluta kvarstående dysplasi test of cure Efter behandling av skivepiteldysplasi: Cellprov tas med analys av HPV och cytologi (dubbelanalys) 6 månader postoperativt. (GRADE ++++) Efter behandling av adenocarcinoma in situ (AIS): Cellprov tas med analys av HPV och cytologi (dubbelanalys) vid 6 månader och 18 månader postoperativt. (GRADE +) Om klinisk misstanke finns att behandlingen av dysplasin varit ofullständig kan uppföljningen ske med cellprov med dubbelanalys efter 4 månader. Uppföljningsproven tas lämpligen av barnmorska. Om endocervikala celler saknas i uppföljningsprovet ska cellprovet tas om. Efter hysterektomi pga. dysplasi: Cytologprov med dubbelanalys från vaginaltoppen efter 6 månader. (GRADE +) och 5 år

134 Bakgrund: Uppföljning efter behandling av dysplasi sker för att utesluta kvarstående dysplasi och HPV-infektion samt för att upptäcka nytillkommen dysplasi. Kvarstående dysplasi beror på ofullständig behandling av dysplastiska förändringar. Förändringar upptäckta under de första två åren efter behandlingen betraktas generellt som kvarstående. Uppföljande besök på mottagningen syftar till att utesluta kvarstående dysplasi. Kvinnor som en gång har utvecklat höggradig dysplasi har under resten av livet en ökad risk att få ny dysplasi, och livstidsrisken för cervixcancer är fördubblad jämfört med hela befolkningen. Incidens och dödlighet i cervixcancer ökar kraftigt när kvinnorna blir äldre (13, 174, 175). Detta motiverar särskild långtidsuppföljning i kontrollfil av dessa kvinnor.

135 Uppföljning efter behandling

136 Utfall av Test-of-cure negativ HPV och normal cytologi: Kvinnan remitteras till Kontrollfil efter behandling. negativ HPV och ASCUS/LSILcyt: Kontroll med ny dubbelanalys inom ytterligare 6 månader. Vid avvikelse i andra dubbelanalysen efter behandling kallas patienten för kolposkopi. negativ HPV och HSILcyt/ASC-H: Kolposkopi inom 3 månader efter att provet togs. Ny dubbelanalys. Biopsi av synliga förändringar. positiv HPV och normalt cellprov: Kontroll med ny dubbelanalys inom ytterligare 6 månader. Vid avvikelse kallas patienten för kolposkopi. positiv HPV och ASCUS/LSILcyt/HSILcyt: Kolposkopi inom 3 månader efter att provet togs. Ny dubbelanalys. Biopsi av synliga förändringar. Beträffande att tillägg av HPV test i uppföljningen ökar säkerheten; flertal konsistenta observationsstudier med stark effekt Expertbedömning Expertbedömning

137 Uppföljning i Kontrollfil efter behandling för att finna nytillkomna förändringar Patienter med behandlad HSIL eller AIS bör remitteras till Kontrollfil efter behandling. Detta innebär uppföljning vart 3:e år inom screeningprogrammet med cellprov för analys av HPV och cytologi (dubbelanalys). Kontrollerna fortsätter upp till hög ålder tills kvinnan, i samråd med provtagande barnmorska, beslutar avsluta dem. (GRADE +++) Observationsstudier av mycket hög risk om screening upphör

138 Bakgrund - uppföljning Den ökade långtidsrisken för cancer hos kvinnor som behandlats för höggradig dysplasi motiverar långtidsuppföljning (13). Den bör ske i kontrollfil inom screeningorganisationen. Kvinnor remitteras antingen aktivt eller automatiskt till kontrollfil vid histologiskt verifierad HSIL och AIS. Som dysplasi räknas även HSIL eller AIS i biopsi eller abrasiomaterial även om det inte återfunnits vid excision. Kvinnorna i kontrollfilen ingår i GCK, får kallelse till barnmorskemottagning, och möjlighet till ombokning och provtagning sker på samma sätt som för övriga kvinnor i GCK. Endocervikala celler ska föreligga vid uppföljningsprovtagning hos kvinnor som behandlats för dysplasi, annars tas ett nytt prov vid barnmorskemottagning. Vid två prover utan endocervikala celler remitteras kvinnan till gynekologmottagning för förnyad provtagning och eventuellt kolposkopi. Alla prover på kvinnor i kontrollfil ska analyseras för både cytologi och HPV (dubbelanalys). Vid avvikelse i endera analysen remitteras kvinnan till gynekologmottagning för förnyad dubbelanalys inom 6 månader. Vid HSILcyt eller HPV-positivitet och cytologisk avvikelse remitteras kvinnan till kolposkopi (se schema). Kvinnor i kontrollfil kallas till provtagning vart tredje år, oavsett ålder. Ingen generell övre åldersgräns för deltagande i kontroll fastställs i detta vårdprogram då mer kunskap behövs om en eventuell övre åldersgräns. De data som finns för närvarande visar en ökande risk för cancer allteftersom kvinnor åldras. Kvinnan kan i samråd med provtagande barnmorska avsluta kontrollerna när det på grund av ålder, rörelsesvårigheter eller andra orsaker blir besvärligt med provtagningen

139 Kontrollfil efter behandling Alla prover analyseras för både HPV och cytologi (dubbelprov). Om HPV-negativ och cyt-negativ: Nytt dubbelprov efter 3 år. Om antingen HPV-positiv eller cyt-positiv eller både HPV-positiv och cyt-positiv Remiss till gynekologmottagning för vidare handläggning enligt vårdprogrammet.

140 Kostnader för 2000 kvinnor Idag: 1a året inkl lab Kostnad/besök inkl lab: Besök va år enl VP Surveillancefil(SF): 1a år: mån 50%-till SF mån 98% i SF Kostnad/besök inkl lab f 2000 kvinnor: MVC+ RCC Ca 2% kvar hos gyn spec Summa:

141 Skyddande faktorer Skyddande faktorer: Kondom användning (Winer et al., NEJM 2006 ) Manlig omskärelse (Castellsagué et al. NEJM 2002)

142 Antigenet i vaccinerna efterliknar virus men innehåller inget genetiskt material. 1 Bild från Berzofsky J.A. et al. 1 Vaccinerna innehåller rekombinant framställda virusliknade partiklar (VLP) VLP består av ett tomt skal utan genetiskt material 1. Berzofsky J.A. et al J Clin Invest 2004;113: VLP kan därmed inte orsaka sjukdom

143 Anti-HPV response (GMT Levels with 95% CI [log 10 scale]) Demonstration av immunologiskt minne med ytterligare en dos efter 5 år HPV Anamnestic Response Antigen Challenge Months Vaccination Period Y Y Long lived plasma cells for sustained antibody Memory B cells for recall response 1 Olsson SE et al Vaccine 25 (2007)

144 HPV vaccinationsprogram i Sverige Opportunistiskt vaccinationsprogram 2007 Högkostnadsskydd flickor år Över kvinnor vaccinerades 2012 Nationellt vaccinationsprogram Flickor år i årskurs 5 och 6 (skolbaserat, elevhälsan) 2012 Catch-up vaccinationsprogram (SKL) Flickor födda (olika vaccinationsstrategier) 2012 Utökat högkostnadsskydd Unga kvinnor år (opportunistiskt) 1 januari 2013 kostnadsfritt tom 26 i Stockholm

145 Vaccindoser givna i Sverige I Sverige har mer än 1,2 million vaccindoser registrerats I Sverige har ca flickor/unga kvinnor vaccinerats med minst en dos sedan 2006 Från årsskiftet 2014/2015 infördes ett 2-dos schema (0, 6 mån) för flickor upp till 13 år istället för som tidigare 3-dosschema (0, 2, 6 mån) (SOSFS 2006:22)

146 Vaccinering år Barnvaccinationspr ogrammet Skolhälsovård Täckningsgrad Ca 80% år Catch up, inbjudan hem Vaccinations mottagning Ca 50% år Catch up, Annonser och uppsökande Vaccinationsbuss Ca 20%?

147 Procent 100 Andel vaccinationer kvinnor födda , data t.o.m Län

148 Procent 100 Andel vaccinationer kvinnor födda , data t.o.m Län

149 Andel vaccinerade % Andel HPV-vaccinerade flickor och kvinnor per födelsekohort per 31 december 2015, hela landet Födelseår Högkostnadsskydd Catch-up Vaccinationsprogram

150 I och med att vi vaccinerar bort infektioner flyttas fokus från själva sjukdomen till eventuella biverkningar 19 maj

151 Antivaccin-kampanjer mot Gardasil Mammor mot Gardasil (USA och Sverige) Radioprogrammet Kaliber årets förvillare 2015 Typiska argument är att det inte finns vetenskapliga bevis för att vaccinet faktiskt fungerar och det orsakar alla möjliga biverkningar till och med livmoderhalscancer. 7 april 2014 Lisen Arnheim Dahlström 151

152 Post-licensure studier av HPV vaccinet Det finns en handfull uppföljningstudier efter vaccinregistreringen ffa från USA Ingen förhöjd risk för biverkningar finns i dessa studier Av de dödsfall som rapporterats kunde inte något kausalsamband återfinnas 11/4/14 Lisen Arnheim Dahlström 152

153 Inga allvarliga oönskade effekter av HPV vacination L Arnheim-Dahlström et al BMJ 2013 Scheller et al flickor år i Sverige och Danmark som vaccinerades m Gardasil ovaccinerade flickor i samma åldersgrupp Ingen ökad risk att få t.ex blodpropp, allvarliga autoimmuna, neurologiska och immunologiska sjukdomar t.ex MS, narkolepsi, anafylaktisk chock (53 sjukdomar studerade) i den vaccinerade gruppen

154 EMA 20 november 2015 Antalet fall av CRPS (Komplext regionalt smärtsyndrom) och POTS (Posturalt Ortostatiskt Tackycardiskt Syndrom)ligger i nivå med vad som förväntas i åldersgruppen. Vetenskapligt stöd saknas för att HPV vacciner orsakar CRPS eller POTS Rekommendationerna för hur vaccinerna ska användas ändras inte. Inga förändringar görs i informationen till förskrivare

155 Konsekvenser av HPV vaccination för screeningprogrammet Vaccination skyddar även dem som inte kommer till screening provtagningarna - den grupp där vi har större delen av vår cxcancer sjuklighet idag

156 Konsekvenser av HPV vaccination för screeningprogrammet Alla som redan utsatts för smitta med HPV 16/18 och alla andra onkogena typer måste fortsätta att screenas Vaccinerade måste fortsätta att screenas med tanke på andra onkogena HPV typer Ger möjlighet i framtiden för individualiserad screening baserad på vaccination och HPV typning

157 Årligt antal fall av olika cancerformer i Sverige och andel orsakad av HPV Cancertyp* Antal fall årligen (Medeltal ) 1 Andel fall orsakade av HPV 1 Andel HPVorsakade fall relaterade till HPV typ 16/18 1 Kvinnor Män Livmoderhals % 2 70% 3 Vagina 32-70% 2 88% 4 Vulva % 2 92% 4 Penis % 2 74% 5 Anus % 2 93% 4 Tonsill % % 6-7 * Koder enligt ICD7; livmoderhals - 171, vagina-1761, vulva-1760, penis-1790, anus-1541, 145-mellansvalg (tonsill), 1. Socialstyrelsen, cancerregistret. (latest access ). 2. De Martel C. et al. Lancet Oncol 2012;13: CDC The Pink Book, Course Textbook -12th Edition (April 2011). (latest access ) 4. De Vuyst H et al. Int J Cancer 2009; 124(7): Anic GM and Giuliano AR. Prev med 2011;53: Näsman et al. Int J Cancer 2009;125(2): Munck-Wikland E. Dalianis T. Onkologi i Sverige 2011;3:

158 Theoretical impact of a vaccine including HPV Types 6, 11, 16 & 18 on HPV related Cervical Disease Decade(s) ICC POTENTIAL REDUCTION 67 71% Years HSIL LSIL 52 60% ~35% Months ASCUS ASCUS: Atypical Squamous Cell of Undetermined Significance L/HSIL: Low/High Grade Squamous Intraepithelial Lesion ICC: Invasive Cervical Cancer ~20-30%

159 Årlig HPV-orsakad sjukdomsbörda i Sverige (utöver cancer) Ca fall av cervikala cellförändringar och ASCUS (atypiska skivepitelceller av okänd betydelse). 1 Knappt 8000 koniseringar. 1,2* Konisering av livmoderhalsen kan öka risken för tidig förlossning 3 ** Förstadier till cancer i vulva och vagina (VIN2/3 resp. VaIN 2/3). 1* Psykologiska komplikationer Knappt fall av kondylom per år. 1 Bland dem som genomgått behandling rapporteras 20-67% recidiv. 4-5 ca 65% av Podofyllotoxin-behandlade blir helt av med sina vårtor Socialstyrelsen. Rapport nr: Socialstyrelsens statistikdatabaser för dagkirurgi och operationer slutenvård (latest visited ) 3. Albrechtsen S.A. et al. Br Med J 2008;337:a Scheinfeld N. Dermatol Online J. 2006;12(3):5 5. Von Krogh G. et al. European J Dermatol 2001;11: SmPC Wartec lösning. Sept 2010 * LDC (Operationer på kvinnliga könsorgan/operationer på cervix uteri/ Cervixresektion) ** Barnet föds innan fullgångna 37 veckor

160 Reduction of CIN 2 or worse Intention to Treat Population - end of study data Kvinnor år 1 HPV 6/11/16/ 18- related Vaccine (n= 8,823) Cases Placebo (n=8,860) Cases Disease reduction (%) 95% CI CIN ( ) CIN ( ) AIS NS 1. Kjær SK et al. Cancer Prev Res 2009

161 Trends in genital warts in Australia July 2007 Dec 2009 Donovan B, et al: Lancet Infect Dis 2011;11:39

162 HPV-prevalens studie 2008 till 2013 (Söderlund-Strand A et al, CEBP, 2014) Anonymiserade prover från klamydiascreening i Skåne analyserades för 16 olika HPV typer 2008, 2012 och 2013 Resultat: Signifikant minskning (40-46%) av HPV 6, 16, 18 åren jfr med 2008, hos yngre kvinnor (14-22 år). Ingen minskning av andra HPV typer, men viss ökning av HPV 52 och 56 (type replacement?) HPV 16-prevalence according to age in genital swab samples with or without urine from women

163 Skyddseffekt mot kondylom (Leval A et al, JNCI 2013) Vaccineffektivitet studerades hos kvinnor år som levde i Sverige Uppföljning i 4,4 år. Data från olika register samkördes bla SCB (befolkningsdata, utbildningsnivå), Patientregistret, SVEVAC och Läkemedelsregistret. Resultat vaccinerades, 90% med läkemedelsförmån, 79% fick tre doser 15 ggr vanligare att flickor med en universitetsutbildad förälder vaccinerades Skyddseffekt mot kondylom var 93% hos flickor yngre än 14 år 76% hos kvinnor yngre än 20 år Ingen effekt hos kvinnor äldre än 22 år

164 HPV vaccination skyddar mot HSIL 22-75% skydd mot HSIL, högre om vaccination före 17åå Herweijer et al 2016 Risk för HSIL födda minskade 80% bland qhpv vaccinerade i Danmark Baldur-Felskov et al 2014

165 Slutsatser Organiserade vaccinationsprogram behövs för framgång - vaccination med högkostnadsskydd ojämlikt och relaterat till föräldrarnas utbildningsnivå Registerstudierna har givit tidiga data som stödjer att HPV vaccinationsprogrammet är effektivt och säkert. Data på skyddseffekten mot kondylom och HSIL visar på vikten av att vaccinera i tidig ålder (10-12 år) innan sexdebut för att få maximal effekt

166 3 eller 2 doser Effektstudierna är gjorda på unga kvinnor 16-26år Doseringsschemat för flickor <16 år gjordes baserat på överbryggande immunogenicitetsstudier där yngre tonåringar hade ggr så höga ak nivåer. (de högsta 9-13 år)

167 2 dos förfarande utvärderades första gången i en studie i Costa Rica och i Kanada -Dobson et al Jmfr ak-nivåerna hos flickor 9-13år 2 dos/3dos Med unga kvinnor 16-26år 3 dos Inte lägre nivåer hos flickor som fick 2 doser Högre ak nivå i platåfasen mån hos flickor som fick 2 doser jmfrt de äldre m 3dos Dock lägre nivåer hos flickor med 2 dos än 3 dos e 2år för HPV 18, e 3år för HPV 6/11

168 NÄR kan vi börja se mätbara effekter av HPV vaccination? Register-Baserad Uppföljning HPV DNA Prevalens minskar Kondylom minskar Cellförändringar minskar Cancer incidens minskar Vaccinationsprogram för fllickor år.

169 P001 published in NEJM (19 feb 2015) 16 9

170 Comparison of 9vHPV Vaccine and qhpv Vaccine qhpv vaccine AAHS 225μg ADJUVANT 6 20μg 11 40μg 16 40μg 18 20μg 9vHPV vaccine AAHS 500μg 6 30μg 11 40μg 16 60μg 18 40μg 31 20μg 33 20μg 45 20μg 52 20μg 58 20μg AAHS =Amorphous aluminum hydroxyphosphate sulfate

171 Relative Contribution of HPV Types in 9vHPV Vaccine to Cervical Cancers Worldwide HPV 16 HPV 18 HPV 45 HPV 31 HPV 33 HPV 52 HPV 58 HPV 16 + HPV 18 70% + HPV 45 + HPV 31 + HPV 33 + HPV 52 + HPV 58 90% Cumulative contribution (%) Among HPV-positive cervical cancers; based on Serrano et al, Infect Agent Cancer, 2012

172