BILAGA I PRODUKTRESUMÉ

Transkript

1 BILAGA I PRODUKTRESUMÉ 1

2 1. LÄKEMEDLETS NAMN ISENTRESS 400 mg filmdragerade tabletter 2. KVALITATIV OCH KVANTITATIV SAMMANSÄTTNING Varje filmdragerad tablett innehåller 400 mg raltegravir (som kalium). Hjälpämne: Varje tablett innehåller 26,06 mg laktosmonohydrat. För fullständig förteckning över hjälpämnen, se avsnitt LÄKEMEDELSFORM Filmdragerad tablett. Rosa, oval tablett, märkt med 227 på ena sidan. 4. KLINISKA UPPGIFTER 4.1 Terapeutiska indikationer ISENTRESS är indicerat i kombination med andra antiretrovirala läkemedel för behandling av humant immunbristvirus (HIV-1) hos behandlingserfarna vuxna patienter med tecken på HIV-1-replikering trots pågående antiretroviral behandling. Denna indikation baseras på säkerhet- och effektdata från två dubbelblinda placebokontrollerade studier som pågick under 24 veckor på behandlingserfarna patienter (se avsnitt 5.1). 4.2 Dosering och administreringssätt Behandling ska initieras av läkare som har erfarenhet av att behandla HIV-infektion. ISENTRESS bör användas i kombination med andra aktiva antiretrovirala läkemedel (ART) (se avsnitt 4.4 och 5.1). Dosering Vuxna Den rekommenderade dosen av ISENTRESS är 400 mg, två gånger dagligen, med eller utan föda. Påverkan av föda på absorptionen av raltegravir är oviss (se avsnitt 5.2). Det är inte rekommenderat att tugga, krossa eller dela tabletterna. Äldre Det finns begränsad erfarenhet av användning av ISENTRESS hos äldre (se avsnitt 5.2). ISENTRESS bör därför användas med försiktighet hos denna population. Barn och ungdomar Säkerheten och effekten för patienter under 16 år har inte fastställts (se avsnitt 5.1 och 5.2). Nedsatt njurfunktion Ingen dosjustering krävs för patienter med nedsatt njurfunktion (se avsnitt 5.2). Nedsatt leverfunktion Ingen dosjustering krävs för patienter med lätt till måttligt nedsatt leverfunktion. Säkerheten och effekten av ISENTRESS har inte fastställts hos patienter med allvarliga underliggande 2

3 leversjukdomar. ISENTRESS bör därför användas med försiktighet hos patienter med allvarligt nedsatt leverfunktion (se avsnitt 4.4 och 5.2). Administreringsväg Oral 4.3 Kontraindikationer Överkänslighet mot den aktiva substansen eller mot något hjälpämne. 4.4 Varningar och försiktighet Patienten ska informeras om att aktuell antiretroviral behandling inte botar HIV och inte har visats förhindra överföring av HIV till andra personer genom kontakt via blod eller sexuell kontakt. Lämpliga försiktighetsmått måste vidtas även i fortsättningen. Generellt sågs en betydande inter och intra-personvariabilitet vad gäller farmakokinetiken för raltegravir (se avsnitt 4.5 och 5.2). Högre svarsfrekvens sågs hos patienter med genotypisk sensitivitetspoäng (GSS) > 0. Patienter med GSS eller fenotypisk sensitivitetspoäng (PSS) = 0 hade en högre risk för utveckling av resistens mot raltegravir (se avsnitt 5.1). Raltegravir bör användas i kombination med minst ett annat aktivt läkemedel för att förstärka effekten och minska risken för virologisk svikt och utveckling av resistens mot raltegravir. Säkerheten och effekten av ISENTRESS har inte fastställts hos patienter med allvarliga underliggande leversjukdomar. ISENTRESS bör därför användas med försiktighet hos patienter med allvarligt nedsatt leverfunktion (se avsnitt 4.2 och 5.2). Patienter med en tidigare existerande leverdysfunktion, inkluderande kronisk hepatit, har vid antiretroviral kombinationsbehandling en ökad frekvens av abnormaliteter av leverfunktionen och bör övervakas enligt gällande praxis. Om det finns belägg för en försämrad leversjukdom, ska man hos sådana patienter överväga om behandlingen ska avbrytas eller avslutas. Det finns mycket begränsade data vad gäller användning av raltegravir hos patienter med samtidig infektion med HIV och hepatit B virus (HBV) eller hepatit C-virus (HCV). Patienter med kronisk hepatit B eller C som behandlas med antiretroviral kombinationsterapi löper ökad risk för svåra och potentiellt dödliga leverbiverkningar. Osteonekros Även om etiologin anses vara beroende av flera faktorer (inklusive kortikosteroid-användning, alkoholkonsumtion, svår immunsuppression, högre kroppsmasseindex), har fall av osteonekros rapporterats, främst hos patienter med framskriden HIV-sjukdom och/eller långvarig exponering för antiretroviral kombinationsbehandling. Patienter ska rådas att söka läkare ifall de får ledvärk, stelhet i lederna eller svårighet att röra sig. Immunreaktiveringssyndrom Hos HIV-infekterade patienter med svår immunbrist vid tidpunkten för insättande av antiretroviral kombinationsbehandling kan en inflammatorisk reaktion på asymtomatiska eller kvarvarande opportunistiska patogener uppstå och orsaka allvarliga kliniska tillstånd eller förvärrande av symtom. Vanligtvis har sådana reaktioner observerats inom de första veckorna eller månaderna efter insättandet av antiretroviral kombinationsbehandling. Relevanta exempel är cytomegalovirus-retinit, generella och/eller fokala mykobakteriella infektioner samt pneumoni orsakat av Pneumocystis jiroveci (tidigare kallat Pneumocystis carinii). Varje symtom på inflammation skall utredas och behandling påbörjas vid behov. 3

4 Försiktighet bör iakttas vid samtidig administrering av ISENTRESS med starka inducerare av uridindifosfat glukuronosyltransferas (UGT) 1A1 (t ex rifampicin). Rifampicin sänker plasmakoncentrationen av raltegravir. Påverkan på effekten av raltegravir är inte känd. Om samtidig administrering med rifampicin inte går att undvika, kan en fördubbling av dosen av ISENTRESS övervägas (se avsnitt 4.5). Myopati och rabdomyolys har rapporterats. Förhållandet mellan dessa händelser och ISENTRESS är dock inte känt. Försiktighet ska iakttas hos patienter som tidigare haft myopati eller rabdomyolys eller som har predisponerande faktorer inklusive andra läkemedel som förknippas med dessa tillstånd (se avsnitt 4.8). I de kliniska studierna fanns en något högre förekomst av cancer hos behandlingserfarna HIVinfekterade patienter i raltegravirgruppen jämfört med den grupp som enbart erhöll optimerad bakgrundsterapi. Det finns för närvarande otillräckligt med data för att kunna utesluta möjligheten att raltegravir kan förknippas med en risk för cancer (se avsnitt 4.8). ISENTRESS innehåller laktos. Patienter med något av följande sällsynta ärftliga tillstånd bör inte använda detta läkemedel: galaktosintolerans, total laktasbrist eller glukos-galaktosmalabsorption. 4.5 Interaktioner med andra läkemedel och övriga interaktioner Raltegravir är inte ett substrat av cytokrom P450-enzymerna (CYP), hämmar inte CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 eller CYP3A och inducerar inte CYP3A4. Raltegravir är ingen hämmare av UDP-glukuronosyltransferaserna (UGT:er) 1A1 och 2B7, och raltegravir hämmar inte P-glykoproteinmedierad transport. Baserat på dessa uppgifter förväntas ISENTRESS inte påverka farmakokinetiken hos läkemedel som är substrat av dessa enzymer eller P- glykoprotein. Baserat på in vivo- och in vitro-studier, elimineras raltegravir huvudsakligen genom metabolism via UGT1A1-medierad glukuronidering. En betydande inter- och intra-personvariabilitet vad gäller farmakokinetiken har setts med raltegravir. Följande information avseende läkemedelsinteraktion baseras på det geometriska medelvärdet, effekten hos en individuell patient kan inte exakt förutspås. Effekten av raltegravir på farmakokinetiken hos andra läkemedel I interaktionsstudier hade raltegravir ingen kliniskt betydelsefull effekt på farmakokinetiken hos tenofovir eller midazolam. Effekten av andra läkemedel på farmakokinetiken hos raltegravir Då raltegravir i huvudsak metaboliseras via UGT1A1, bör försiktighet iakttas vid samtidig administrering av ISENTRESS med potenta UGT1A1-inducerare (t ex rifampicin). Rifampicin sänker plasmakoncentrationen av raltegravir. Påverkan på effekten av raltegravir är inte känd. Om samtidig administrering med rifampicin inte går att undvika kan dock en fördubbling av dosen av ISENTRESS övervägas (se avsnitt 4.4). Påverkan av andra starka inducerare av läkemedelsmetaboliserande enzymer, såsom fenytoin och fenobarbital, på UGT1A1 är inte känd. Andra mindre potenta inducerare (t.ex efavirenz, nevirapin, rifabutin, glukokortikoider, johannesört eller pioglitazon) kan användas med den rekommenderade dosen av ISENTRESS. Samtidig administrering av ISENTRESS med läkemedel som är kända för att vara potenta UGT1A1- hämmare (t.ex atazanavir) kan öka plasmanivåerna av raltegravir. Vidare kan tenofovir öka plasmanivåerna av raltegravir, mekanismen för denna effekt är dock inte känd (se tabell 1). I de kliniska studierna använde en stor del av patienterna atazanavir och/eller tenofovir, vilka båda är läkemedel som resulterar i ökningar av plasmanivåerna för raltegravir, i optimerad bakgrundsterapi. 4

5 Den säkerhetsprofil som sågs hos patienter som använde atazanavir och/eller tenofovir var generellt likartad den som sågs hos patienter som inte använde dessa läkemedel. Dosjustering krävs därför inte. Samtidig administrering av ISENTRESS med omeprazol hos friska försökspersoner ökar plasmanivåerna av raltegravir. Effekten av ökande ph i magen avseende absorptionen av raltegravir hos HIV-infekterade patienter är oviss. ISENTRESS ska således användas med läkemedel som ökar magens ph (t ex protonpumpshämmare och H2-antagonister) endast då detta inte går att undvika. Tabell 1 Farmakokinetiska interkationsdata Läkemedel uppdelade efter behandlingsområde Interaktion (mekanism, om känd) ANTIRETROVIRALA LÄKEMEDEL Proteashämmare (PI) atazanavir /ritonavir raltegravir AUC 41% (raltegravir 400 mg två gånger raltegravir C 12h 77% dagligen) raltegravir C max 24% Rekommendationer avseende samtidig administrering Ingen dosjustering krävs för ISENTRESS. ritonavir (raltegravir 400 mg engångsdos) tipranavir /ritonavir (raltegravir 400 mg två gånger dagligen) (UGT1A1 hämning) raltegravir AUC 16% raltegravir C 12h 1% raltegravir C max 24% raltegravir AUC 24% raltegravir C 12h 55% raltegravir C max 18% Ingen dosjustering krävs för ISENTRESS. Ingen dosjustering krävs för ISENTRESS. (UGT1A1 induktion) Icke-nukleosida omvända transkriptashämmare (NNRTI) efavirenz raltegravir AUC 36% (raltegravir 400 mg engångsdos) raltegravir C 12h 21% raltegravir C max 36% (UGT1A1 induktion) Nukleosida/nukleotida omvända transkriptashämmare tenofovir raltegravir AUC 49% (raltegravir 400 mg två gånger raltegravir C 12h 3% dagligen) raltegravir C max 64% Ingen dosjustering krävs för ISENTRESS. Ingen dosjustering krävs för ISENTRESS eller tenofovirdisoproxilfumarat. (mekanismen för interaktionen är inte känd) tenofovir AUC 10% tenofovir C 12h 13% tenofovir C max 33% ANTIMIKROBIELLA LÄKEMEDEL Läkemedel mot mykobakterier rifampicin (raltegravir 400 mg engångsdos) raltegravir AUC 40% raltegravir C 12h 61% raltegravir C max 38% (UGT1A1 induktion) Rifampicin minskar plasmanivåerna av ISENTRESS. Då samtidig administrering av ISENTRESS med rifampicin inte går att undvika, kan en fördubbling av dosen av 5

6 Läkemedel uppdelade efter behandlingsområde SEDERANDE LÄKEMEDEL midazolam (raltegravir 400 mg två gånger dagligen) LÄKEMEDEL MOT ULCUS omeprazol (raltegravir 400 mg engångsdos) Interaktion (mekanism, om känd) midazolam AUC 8% midazolam C max 3% raltegravir AUC 321% raltegravir C 12 h 146% raltegravir C max 415% Rekommendationer avseende samtidig administrering ISENTRESS övervägas (se avsnitt 4.4). Ingen dosjustering krävs för ISENTRESS eller midazolam. Dessa resultat tyder på att raltegravir inte är en inducerare eller hämmare av CYP3A4. Raltegravir förväntas således inte påverka farmakokinetiken för läkemedel som är substrat av CYPA34. Samtidig administrering med protonpumpshämmare eller andra läkemedel mot ulcus kan öka plasmanivåerna av raltegravir. Använd inte ISENTRESS med läkemedel som ökar magens ph såvida detta inte går att undvika. 4.6 Graviditet och amning Graviditet Det finns inga adekvata data från användning av raltegravir hos gravida kvinnor. Djurstudier har visat reproduktionstoxicitet (se avsnitt 5.3). Den potentiella risken för människor är okänd. ISENTRESS bör inte användas under graviditet. Antiretroviralt graviditetsregister Ett antiretroviralt graviditetsregister har upprättats i syfte att följa patienter och foster i samband med oavsiktligt intag av ISENTRESS. Läkare uppmuntras att anmäla patienter till detta register. Amning Det är inte känt om raltegravir utsöndras i modersmjölk. Raltegravir utsöndras dock i mjölken hos lakterande råttor. Hos råttor resulterade en dos om 600 mg/kg/dag till modern i en genomsnittlig koncentration av den aktiva substansen i mjölken som var omkring tre gånger så hög som i moderns plasma. Amning rekommenderas inte vid behandling med ISENTRESS. Dessutom rekommenderas att HIV-infekterade mödrar inte bör amma sina barn på grund av risken för postnatal överföring av HIV. 4.7 Effekter på förmågan att framföra fordon och använda maskiner Inga studier har genomförts avseende effekten av ISENTRESS på förmågan att framföra fordon och använda maskiner. Yrsel har dock rapporterats hos vissa patienter under behandlingar innehållande ISENTRESS, vilket kan påverka vissa patienters förmåga att framföra fordon och använda maskiner (se avsnitt 4.8.). 6

7 4.8 Biverkningar Behandlingserfarna Säkerhetsbedömningen av ISENTRESS för behandlingserfarna patienter är baserad på sammantagna säkerhetsdata från tre randomiserade kliniska studier. I dessa studier användes den rekommenderade dosen av ISENTRESS 400 mg två gånger dagligen i kombination med optimerad bakgrundsterapi (OBT) för 507 patienter i jämförelse med 282 patienter som fick placebo i kombination med OBT. Under den dubbelblinda behandlingen uppgick den totala uppföljningen till 332,2 patientår i gruppen som fick ISENTRESS 400 mg två gånger dagligen respektive 150,2 patientår i placebogruppen. För patienter i armen som behandlades med ISENTRESS 400 mg två gånger dagligen + OBT, respektive komparatorarmen placebo + OBT, var de vanligast rapporterade biverkningarna (>10 % i vardera grupp) av alla intensiteter och oavsett orsakssammanhang: diarré hos 16,6 % respektive 19,5 %, illamående hos 9,9 % respektive 14,2 % samt huvudvärk hos 9,7 % respektive 11,7 %, feber hos 4,9 % respektive 10,3 % av patienterna. I denna sammantagna analys uppgick andelen behandlingsavbrott på grund av biverkningar till 2,0 % hos patienterna som fick ISENTRESS + OBT jämfört med 1,4 % hos patienterna som fick placebo + OBT. Kliniska biverkningar, som av prövarna bedömdes vara av lätt, måttlig eller svår intensitet, kausalt relaterade till något av läkemedlen i kombinationsterapin, som inträffade vid en numeriskt högre grad hos de behandlingserfarna patienterna (507) som fick ISENTRESS + OBT jämfört med patienter som fick placebo + OBT (282) med en incidens >1%, visas nedan per systemorganklass. Frekvenserna definieras som vanliga ( 1/100 till <1/10) och mindre vanliga ( 1/1000 till <1/100). Systemorganklass Biverkan Frekvens Centrala och perifera yrsel vanlig nervsystemet Öron och balansorgan vertigo vanlig Magtarmkanalen buksmärtor, flatulens, obstipation vanlig Hud och subkutan vävnad klåda, förvärvad lipodystrofi, vanlig hyperhidros Muskuloskeletala systemet och bindväv artralgi vanlig Allmänna symtom och/eller symtom vid administreringsstället trötthet, asteni vanlig Kliniskt viktiga (allvarliga och/eller svåra) biverkningar som uppträdde hos vuxna patienter som fick ISENTRESS + OBT i de tre randomiserade kliniska studierna presenteras nedan. Systemorganklass Biverkan Frekvens Hjärtat hjärtinfarkt mindre vanligt Blodet och lymfsystemet anemi, neutropeni mindre vanligt Centrala och perifera allodyni, huvudvärk mindre vanligt nervsystemet Magtarmkanalen buksmärta, flatulens, gastrit, kräkningar mindre vanligt Njurar och urinvägar toxisk nefropati, nefritiskt syndrom, mindre vanligt njursvikt, kronisk njursvikt, njurtubulär nekros Muskuloskeletala systemet och muskelspasm, smärta i extremiteter. mindre vanligt bindväv Metabolism och nutrition hypertriglyceridemi mindre vanligt Infektioner och infestationer herpes simplex mindre vanligt 7

8 Skador och förgiftningar och oavsiktlig överdosering mindre vanligt behandlingskomplikationer Immunsystemet överkänslighet för läkemedel, annan mindre vanligt överkänslighet* Lever och gallvägar hepatit mindre vanligt * överkänslighet sågs hos 2 patienter behandlade med ISENTRESS. Behandlingen avbröts och vid återinsättande kunde patienterna återuppta läkemedlet. Förekomst av cancer, varav flera var återkommande, rapporterades hos behandlingserfarna patienter som påbörjade behandling med ISENTRESS och OBT. Typerna och svårighetsgraderna av de specifika cancersjukdomarna var som man kan förvänta i en population med svår immunbrist (många hade CD4-cellantal under 50 celler/mm 3 och de flesta hade AIDS-diagnos sedan tidigare). Bland cancerformerna fanns Kaposis sarkom, lymfom, skivepitelkarcinom, hepatocellulärt karcinom och analcancer. De flesta av patienterna hade andra riskfaktorer för cancer, däribland tobaksbruk, papillomavirus och en aktiv hepatit B-virusinfektion. Det är inte känt om dessa cancerdiagnoser var förknippade med användningen av ISENTRESS (se avsnitt 4.4). Onormala kreatininkinasvärden, grad 2-4, sågs hos personer som behandlades med ISENTRESS (se tabell 2). Myopati och rabdomyolys har rapporterats. Förhållandet mellan dessa händelser och ISENTRESS är dock inte känt. Försiktighet ska iakttas hos patienter som tidigare haft myopati eller rabdomyolys eller som har predisponerande faktorer inklusive andra läkemedel som förknippas med dessa tillstånd (se avsnitt 4.4). Fall av osteonekros har rapporteras, främst hos patienter med kända riskfaktorer, framskriden HIV-sjukdom och/eller långvarig exponering för antiretroviral kombinationsbehandling (CART). Frekvensen av dessa är okänd (se avsnitt 4.4). Patienter med samtidig infektion av hepatit B och/eller hepatit C I fas III-studierna tilläts patienter med samtidig infektion av kronisk aktiv hepatit B- och/eller hepatit C (N = 113/699 eller 16,2 %: HBV=6 %, HCV=9 %, HBV+HCV=1 %) att delta förutsatt att ASAT, ALAT och alkaliska fosfataser inte visade värden högre än 5 gånger den övre gränsen för normalvärdet. Generellt sett var säkerhetsprofilen för ISENTRESS hos patienter med samtidig infektion av hepatit B- och/eller hepatit C-virus likartad den för patienter utan samtidig infektion av hepatit B- och/eller hepatit C-virus. Onormala laboratorievärden, grad 2 eller högre, som utgjorde en försämring jämfört med utgångsvärdet för ASAT, ALAT eller totalt bilirubin sågs hos 26 %, 27 % respektive 12 % av raltegravirbehandlade personer med samtidig infektion, jämfört med 9 %, 8 % respektive 7 % av övriga raltegravirbehandlade personer. Onormala laboratorievärden Några utvalda onormala laboratorievärden (grad 2 4), vilka representerar en försämring från utgångsvärdet och som sågs hos behandlingserfarna patienter visas i Tabell 2. 8

9 Tabell 2 Utvalda onormala laboratorievärden (grad 2 4) som rapporterats för de behandlingserfarna patienterna Laboratorieparameter ISENTRESS (N = 507) Placebo (N = 282) Gräns Blodkemi Totalt serumbilirubin Grad 2 1,6 2,5 x ULN 5,3 % 6,7 % Grad 3 2,6 5,0 x ULN 3,2 % 2,5 % Grad 4 >5,0 x ULN 0,8 % 0,0 % Serumaspartataminotransferas Grad 2 2,6 5,0 x ULN 9,1 % 5,7 % Grad 3 5,1 10,0 x ULN 2,2 % 2,1 % Grad 4 >10,0 x ULN 0,4 % 0,7 % Serumalaninaminotransferas Grad 2 2,6 5,0 x ULN 6,9 % 7,8 % Grad 3 5,1 10,0 x ULN 3,0 % 1,4 % Grad 4 >10,0 x ULN 0,6 % 1,1 % Serumkreatininkinas Grad 2 6,0 9,9 x ULN 2,2 % 1,4 % Grad 3 10,0 19,9 x ULN 2,4 % 1,8 % Grad 4 20,0 x ULN 2,2 % 0,7 % ISENTRESS 400 mg och placebo administrerades med optimerad bakgrundsterapi (OBT). ULN = övre gränsen för normalvärdet. Hos patienter som fick atazanavir och/eller tenofovir uppstod onormala laboratorievärden av grad 2, vilka utgjorde en försämring från utgångsvärdet för ASAT eller ALAT, hos 8,9 % respektive 7,4 % av patienterna behandlade med ISENTRESS jämfört med 3,2 % respektive 6,8 % av patienterna behandlade med placebo. Hos patienter som fick atazanavir och/eller tenofovir uppstod liknande onormala laboratorievärden av grad 3 eller 4 för ASAT eller ALAT hos 2,8 % respektive 3,1 % av patienterna behandlade med ISENTRESS jämfört med 3,2 % respektive 2,3 % av patienterna behandlade med placebo. Hos patienter som fick tipranavir uppstod onormala laboratorievärden av grad 2, vilka utgjorde en försämring från utgängsvärdet för ASAT eller ALAT, hos 14,3 % respektive 9,2 % av patienterna behandlade med ISENTRESS jämfört med 8,9 % respektive 6,7 % av patienterna behandlade med placebo. Hos patienter som fick tipranavir uppstod onormala laboratorievärden av grad 3 eller 4 för ASAT eller ALAT hos 3,1 % respektive 9,2 % av patienterna behandlade med ISENTRESS jämfört med 6,7 % respektive 11,1 % av patienterna behandlade med placebo. 4.9 Överdosering Ingen specifik information finns tillgänglig beträffande behandling vid överdosering med ISENTRESS. I händelse av överdosering är det rimligt att vidta understödjande åtgärder, t.ex att avlägsna ickeabsorberat material från magtarmkanalen, inrätta klinisk övervakning (inklusive elektrokardiogram) samt initiera understödjande behandling om så behövs. Det bör beaktas att raltegravir i klinisk användning tillhandahålls som kaliumsalt. I vilken utsträckning ISENTRESS kan dialyseras är inte känt. 9

10 5. FARMAKOLOGISKA EGENSKAPER 5.1 Farmakodynamiska egenskaper Farmakoterapeutisk grupp: Antivirala läkemedel för systemiskt bruk, Övriga antivirala medel,atc-kod: J05AX08. Verkningsmekanism Raltegravir är ett läkemedel som blockerar integras från att överföra virus-dna och är aktivt mot humant immunbristvirus (HIV-1). Raltegravir hämmar den katalytiska aktiviteten hos integras, ett HIV-kodat enzym som krävs för virusreplikering. Hämning av integras förhindrar den kovalenta infogningen, eller integreringen, av genomet i värdcellsgenomet. HIV-genom som inte integreras kan inte styra produktionen av nya infektiösa viruspartiklar. När integreringen hämmas hindras därför virusinfektionen från att spridas. Antiviral aktivitet in vitro Vid koncentrationerna 31 ± 20 nm resulterade raltegravir i 95 % hämning (IC 95 ) av HIV-1-replikering (i förhållande till en obehandlad, virusinfekterad kultur) i humana T-lymfoidcellkulturer som infekterats med den cellinjeanpassade HIV-1-varianten H9IIIB. Vidare hämmade raltegravir viral replikering i kulturer med mitogenaktiverade, humana, perifera, mononukleära celler i blodet som infekterats med olika, i huvudsak kliniska isolat av HIV-1, inklusive isolat som var resistenta mot hämmare av omvänt transkriptas samt proteashämmare. Resistens Flertalet isolat av virus från patienter som sviktade med raltegravir hade hög nivå av raltegravirresistens resulterande från uppkomst av två eller flera mutationer. Flertalet hade en specifik mutation på aminosyra 155 (N155 ändrades till H), aminosyra 148 (Q148 ändrades till H, K eller R), eller aminosyra 143 (Y143 ändrades till H, C eller R) tillsammans med en eller flera ytterligare integrasmutationer. Dessa specifika mutationer reducerade den virala mottagligheten för raltegravir och tillägg av andra mutationer resulterade i ytterligare reduktion av mottagligheten för raltegravir. Faktorer som minskade sannolikheten för utveckling av resistens inkluderade ett lägre utgångsvärde för virusmängden i blodet ("viral load") och användning av annan antiretroviral terapi. Preliminära data tyder på att det finns en potential för att åtminstone en viss grad av korsresistens kan uppstå mellan raltegravir och andra integrashämmare. Kliniska erfarenheter Effekten av ISENTRESS hos behandlingserfarna patienter BENCHMRK 1 och BENCHMRK 2 (pågående multicenter, randomiserade, dubbelblinda, placebokontrollerade studier) utvärderar säkerheten och den antiretrovirala aktiviteten hos ISENTRESS 400 mg två gånger dagligen mot placebo i kombination med optimerad bakgrundsterapi (OBT), för HIV-infekterade patienter, 16 år eller äldre, med dokumenterad resistens mot minst 1 läkemedel i var och en av 3 klasser (NRTI:er, NNRTI:er och PI:er) av antiretrovirala behandlingar. Före randomiseringen valdes OBT av prövaren med utgångspunkt från patientens tidigare behandlingshistorik liksom även på genotypisk och fenotypisk testning av viral resistens vid utgångsvärdet. Demografiska (kön, ålder och etnisk härkomst) egenskaper hos patienterna och utgångsvärden var jämförbara mellan gruppen som fick ISENTRESS 400 mg två gånger dagligen och placebogruppen. Patienterna hade tidigare exponerats för i median, 12 antiretrovirala läkemedel under 10 år. I median användes 4 ART i OBT. Resultat av 24-veckorsanalyser Utfallet vid vecka 24 för patienter som behandlades med den rekommendeade dosen ISENTRESS 400 mg två gånger dagligen från studierna BENCHMRK 1 och BENCHMRK 2 sammantaget visas i Tabell 3. 10

11 BENCHMRK 1 och 2 sammantaget Parameter Tabell 3 Effektresultat vid vecka 24 ISENTRESS 400 mg två gånger dagligen + OBT (N = 462) Placebo + OBT (N = 237) Procent HIV-RNA < 400 kopior/ml (95% CI) Alla patienter 75 (71, 79) 40 (34, 47) Egenskaper vid utgångsvärdet HIV-RNA > kopior/ml 64 (56, 71) 18 (11, 29) kopior/ml 85 (81, 89) 52 (44, 60) CD4-cellantal 50 celler/mm 3 62 (54, 70) 21 (13, 32) > 50 och 200 celler/mm 3 82 (76, 88) 46 (35, 57) > 200 celler/mm 3 87 (80, 92) 55 (43, 67) Sensitivitetspoäng (GSS) 0 55 (45, 64) 9 (4, 19) 1 84 (78, 90) 40 (30, 51) 2 och över 85 (78, 90) 69 (56, 79) Procent HIV-RNA < 50 kopior/ml (95% CI) Alla patienter 63 (58, 67) 34 (28, 40) Egenskaper vid utgångsvärdet HIV-RNA > kopior/ml 47 (39, 55) 15 (8, 24) kopior/ml 74 (69, 79) 44 (36, 52) CD4-cellantal 50 celler/mm 3 44 (35, 52) 17 (10, 28) > 50 och 200 celler/mm 3 69 (61, 76) 43 (33, 55) > 200 celler/mm 3 80 (73, 87) 42 (31, 54) Sensitivitetspoäng (GSS) 0 44 (35, 54) 6 (2, 15) 1 71 (63, 77) 37 (28, 48) 2 och över 71 (63, 78) 56 (43, 68) Genomsnittlig förändring av CD4-cellantal (95% CI), celler/mm 3 Alla patienter 84 (75, 93) 37 (27, 46) Egenskaper vid utgångsvärdet HIV-RNA > kopior/ml 105 (90, 120) 32 (16, 47) kopior/ml 72 (61, 83) 39 (27, 51) CD4-cellantal 50 celler/mm 3 89 (76, 102) 36 (22, 50) > 50 och 200 celler/mm 3 95 (81, 109) 40 (27, 52) > 200 celler/mm 3 64 (46, 82) 34 (11, 56) Sensitivitetspoäng (GSS) 0 77 (56, 97) 15 (2, 27) 1 86 (74, 99) 35 (19, 51) 2 och över 83 (69, 98) 58 (39, 77) Avbruten behandling räknas som terapisvikt: patienter som avbröt behandlingen i förtid tillskrivs terapisvikt därefter. Antal (%) patienter med behandlingssvar och tillhörande 95 % konfidensintervall (CI) rapporterades. Vid analys justerad för prognostiska faktorer, extrapolerades brist på virologisk svar för att bestämma andelen individer med <400 respektive <50 viruskopior/ml. För medelförändring av CD4-tal, extrapolerades baslinjevärdet hos dem som ej svarat virologiskt. Den genotypiska sensitivitetspoängen (GSS) definierades som de sammanlagda perorala ART i OBT för vilka en patients virala isolat uppvisade genotypisk sensitivitet, baserat på tester av genotypisk resistens. Användning av enfuvirtid i OBT hos enfuvirtidnaiva patienter räknades som ett aktivt läkemedel i OBT. På samma sätt räknades användning av darunavir i OBT hos darunavirnaiva patienter som ett aktivt läkemedel i OBT. Långtidsuppföljning Data avseende långtidseffekten av ISENTRESS 400 mg två gånger dagligen hos behandlingserfarna patienter upp till 48 veckor finns tillgängliga från fas II-dosfinnarstudien (protokoll 005). Vid vecka 11

12 24 bibehöll 71 % av patienterna som fick ISENTRESS 400 mg två gånger dagligen HIV-RNA <400 kopior/ml och 56 % bibehöll även HIV-RNA <50 kopior/ml. Under 48 veckors behandling bibehöll 64 % av patienterna som fick ISENTRESS 400 mg två gånger dagligen värdet för HIV-RNA på <400 kopior/ml samt 46 % bibehöll även HIV-RNA <50 kopior/ml. Detta läkemedel har godkänts i enlighet med reglerna om godkännande i undantagsfall. Detta innebär att det inte varit möjligt att få fullständig information om detta läkemedel. Europeiska läkemedelsmyndigheten (EMEA) kommer att granska all ny information som kan bli tillgänglig varje år och uppdatera denna SPC om det är nödvändigt. 5.2 Farmakokinetiska egenskaper Absorption Hos friska försökspersoner som erhållit orala engångsdoser av raltegravir i fastande tillstånd har man visat att raltegravir absorberas snabbt med ett t max på omkring 3 timmar efter dosering. AUC och C max för raltegravir ökar proportionellt mot dosen inom dosintervallet mg. C 12 h för raltegravir ökar proportionellt mot dosen inom dosintervallet mg och ökar något mindre än proportionellt mot dosen inom dosintervallet mg. Dosproportionalitet hos patienter har inte fastställts. Med en dosering två gånger per dag uppnås farmakokinetiskt steady-state snabbt, inom ungefär de första 2 dagarna av doseringen. Det sker ingen eller en liten ackumulering av AUC och C max, men tecken finns på lätt ackumulering av C 12 h. Den absoluta biotillgängligheten för raltegravir har inte fastställts. ISENTRESS kan administreras med eller utan föda. Raltegravir administrerades utan hänsyn till födan i de pivotala säkerhets- och effektstudierna av HIV-positiva patienter. Administrering av multipla doser av raltegravir efter en måltid med måttlig fetthalt påverkade inte AUC för raltegravir i en kliniskt betydelsefull grad, ökningen var 13 % jämfört med på fastande mage. Raltegravir C 12 h var 66 % högre och C max var 5 % högre efter en måltid med måttlig fetthalt jämfört med på fastande mage. Adminstrering av raltegravir efter en måltid med hög fetthalt ökade AUC och C max ungefär 2-faldigt och C 12 h 4,1-faldigt. Administrering av raltegravir efter en måltid med låg fetthalt minskade AUC och C max med 46 % respektive 52 %. C 12 h var i huvudsak oförändrat. Föda verkar öka den farmakokinetiska variabiliteten jämfört med fastande tillstånd. Generellt sågs en betydande inter och intra-personvariabilitet vad gäller farmakokinetiken för raltegravir. För C 12 h som sågs i i BENCHMRK 1 och 2, var variationskoefficienten (CV) för interpersonvariabiliteten = 212 % och för intra-personvariabiliteten = 122 %. Källor till variabiliet kan inkludera skillnader vad gäller samtidig administrering med föda och samtidig behandling med andra läkemedel. Distribution Raltegravir är bundet till humant plasmaprotein till cirka 83 % inom koncentrationsintervallet 2 10 µm. Raltegravir passerade med lätthet moderkakan hos råtta, men penetrerade inte hjärnan i någon märkbar utsträckning. Metabolism och utsöndring Den skenbara terminala halveringstiden för raltegravir är ungefär 9 timmar, med en kortare α fas halveringstid (~ 1 timme), vilken står för stora delar av AUC. Efter administrering av en peroral dos radiomärkt raltegravir utsöndrades cirka 51 % och 32 % av dosen i faeces respektive urinen. I faeces förekom enbart raltegravir, varav merparten troligen härrör från hydrolys av raltegravirglukuronid som utsöndrats i gallan enligt observationer i prekliniska djurmodeller. Två komponenter, raltegravir och raltegravirglukuronid, sågs i urinen, och svarade för cirka 9 % respektive 23 % av dosen. Den huvudsakliga cirkulerande beståndsdelen var raltegravir som svarade för cirka 70 % av den totala radioaktiviteten. Den återstående radioaktiviteten i plasma härrörde från raltegravirglukuronid. Studier 12

13 som använder isoformselektiva kemiska hämmare och cdna-uttryckta UDP-glukuronosyltransferaser (UGT) visar att UGT1A1 är det huvudsakliga enzymet som svarar för bildandet av raltegravirglukuronid. Följaktligen indikerar data att den huvudsakliga mekanismen för clearance av raltegravir hos människor är UGT1A1-medierad glukuronidering. UGT1A1-polymorfism I en jämförelse av 30 försökspersoner med *28/*28-genotyp och 27 försökspersoner med vildtypsgenotyp, uppgick det geometriska medelvärdet av kvoten (90 % CI) för AUC till 1,41 (0,96, 2,09) och det geometriska medelvärdet av kvoten för C 12h till 1,91 (1,43, 2,55). Dosjustering anses inte nödvändigt hos personer med reducerad UGT1A1 aktivitet på grund av genetisk polymorfism. Särskilda populationer Barn Farmakokinetiken för raltegravir hos barn har inte fastställts. Äldre Det fanns ingen kliniskt betydelsefull ålderseffekt på farmakokinetiken hos raltegravir i den studerade åldersgruppen (19 till 71 år, med ett fåtal (8) personer över 65 år). Kön, etnisk härkomst och BMI Inga kliniskt viktiga farmakokinetiska skillnader sågs på grund av kön, etnisk härkomst eller kroppsmasseindex (BMI). Nedsatt njurfunktion Njurclearance för det oförändrade läkemedlet är en mindre betydelsfull elimineringsväg. Inga kliniskt viktiga farmakokinetiska skillnader sågs mellan patienter med svår njursvikt och friska försökspersoner (se avsnitt 4.2). Eftersom det inte är känt till vilken grad ISENTRESS är dialyserbart, bör dosering före dialys undvikas. Nedsatt leverfunktion Raltegravir elimineras huvudsakligen via glukuronidering i levern. Inga kliniskt viktiga farmakokinetiska skillnader sågs mellan patienter med måttlig leversvikt och friska försökspersoner. Effekten av svår leversvikt på farmakokinetiken hos raltegravir har inte studerats (se avsnitt 4.2 och 4.4). 5.3 Prekliniska säkerhetsuppgifter Icke-kliniska toxikologistudier, inkluderande gängse studier avseende allmäntoxicitet, upprepad dosering avseende toxicitet, genotoxicitet och utvecklingstoxicitet, har utförts med raltegravir på möss, råttor, hundar och kaniner. Effekter vid exponeringsnivåer betydligt högre än vid kliniska exponeringsnivåer visar inga särskilda risker för människa. Mutagenicitet Inga tecken på mutagenicitet eller genotoxicitet sågs i in vitro mikrobiella mutagenes (Ames)-tester, in vitro-tester av DNA-skador med alkalisk eluering eller i in vitro- och in vivo-studier av kromosomavvikelser. Karcinogenicitet Långtidsstudier (2 år) av karcinogenicitet för raltegravir hos gnagare pågår men är ännu inte slutförda. Utvecklingstoxicitet Raltegravir var inte teratogent i studier avseende utvecklingstoxicitet på råttor och kaniner. En lätt ökning ökning av incidensen av övertaliga revben sågs hos råttungar vars mödrar hade exponerats för raltegravir vid cirka 4,4 gånger human exponering vid 400 mg två gånger dagligen 13

14 baserat på AUC 0-24 h. Inga utvecklingseffekter sågs vid 3,4 gånger human exponering vid 400 mg två gånger dagligen baserat på AUC 0-24 h. (se avsnitt 4.6). Likartade effekter sågs inte hos kaniner. 6. FARMACEUTISKA UPPGIFTER 6.1 Förteckning över hjälpämnen Tablettkärna - mikrokristallin cellulosa - laktosmonohydrat - vattenfri dibasisk kalciumfosfat - hypromellos poloxamer natriumstearylfumarat - magnesiumstearat Filmdragering - polyvinylalkohol - titandioxid (E 171) - polyetylenglykol talk - röd järnoxid (E 172) - svart järnoxid (E 172) 6.2 Inkompatibiliteter Ej relevant. 6.3 Hållbarhet 30 månader 6.4 Särskilda förvaringsanvisningar Inga särskilda förvaringsanvisningar. 6.5 Förpackningstyp och innehåll Burk av högdensitetspolyeten (HDPE) med barnsäker polypropenförslutning. Två förpackningsstorlekar finns tillgängliga: 1 burk med 60 tabletter och en multipelförpackning innehållande 3 burkar med 60 tabletter. Eventuellt kommer inte alla förpackningsstorlekar att marknadsföras. 6.6 Särskilda anvisningar för destruktion Inga särskilda anvisningar. 7. INNEHAVARE AV GODKÄNNANDE FÖR FÖRSÄLJNING Merck Sharp & Dohme Limited Hertford Road, Hoddesdon Hertfordshire EN11 9BU Storbritannien 14

15 8. NUMMER PÅ GODKÄNNANDE FÖR FÖRSÄLJNING 9. DATUM FÖR FÖRSTA GODKÄNNANDE/FÖRNYAT GODKÄNNANDE Datum för första godkännande: <DD månad ÅÅÅÅ> 10. DATUM FÖR ÖVERSYN AV PRODUKTRESUMÉN Information om detta läkemedel finns tillgänglig på Europeiska läkemedelsmyndighetens (EMEAs) hemsida 15

16 BILAGA II A. INNEHAVARE AV TILLVERKNINGSTILLSTÅND SOM ANSVARAR FÖR FRISLÄPPANDE AV TILLVERKNINGSSATS B. VILLKOR FÖR GODKÄNNANDE FÖR FÖRSÄLJNING C. SÄRSKILDA VILLKOR SOM SKALL UPPFYLLAS AV INNEHAVAREN AV GODKÄNNANDET FÖR FÖRSÄLJNING 16

17 A. INNEHAVARE AV TILLVERKNINGSTILLSTÅND SOM ANSVARAR FÖR FRISLÄPPANDE AV TILLVERKNINGSSATS Namn och adress till tillverkare som ansvarar för frisläppande av tillverkningssats Merck Sharp & Dohme B.V. Waarderweg 39 P.O.Box PC Haarlem Nederländerna B. VILLKOR FÖR GODKÄNNANDE FÖR FÖRSÄLJNING VILLKOR ELLER BEGRÄNSNINGAR AVSEENDE FÖRORDNANDE OCH ANVÄNDNING SOM ÅLAGTS INNEHAVAREN AV GODKÄNNANDET FÖR FÖRSÄLJNING Läkemedel som med begränsningar lämnas ut mot recept (Se bilaga I: Produktresumén avsnitt 4.2). VILLKOR ELLER BEGRÄNSNINGAR AVSEENDE EN SÄKER OCH EFFEKTIV ANVÄNDNING AV LÄKEMEDLET Ej relevant. ÖVRIGA VILLKOR System för biverkningsövervakning Innehavaren av godkännandet för försäljning ansvarar för att systemet för biverkningsövervakning, som beskrivet i version 2.1 som presenteras i Modul i ansökan för godkännande för försäljning, är fastställd och fungerande innan och medan produkten finns på marknaden. Plan för riskhantering Innehavaren av godkännande för försäljning förbinder sig att genomföra de studier och aktiviteter inom biverkningsövervakning som anges i planen för biverkningsövervakning, enligt version 2.1 av riskhanteringsplanen (RMP) som presenteras i Modul i ansökan för godkännande för försäljning, och efterföljande uppdateringar av RMP enligt överenskommelse med CHMP. I enlighet med CHMP:s riktlinje för riskhanteringssystem för läkemedel för humant bruk, ska en uppdaterad RMP tillhandahållas samtidigt som nästa periodiska säkerhetsuppdateringsrapport (PSUR). Dessutom, ska en uppdaterad RMP sändas in När ny information erhålls, som kan påverka den aktuella säkerhetsspecifikationen, planen för biverkningsövervakning eller aktiviteter inom riskminimering Inom 60 dagar efter en betydelsefull (biverkningsövervaknings- eller riskminimerings-) milstolpe har nåtts På begäran av EMEA. C. SÄRSKILDA VILLKOR SOM SKALL UPPFYLLAS AV INNEHAVAREN AV GODKÄNNANDET FÖR FÖRSÄLJNING Innehavaren av godkännandet för försäljning skall inom den stipulerade tidsramen utföra följande studier. Resultaten av dessa skall utgöra grunden för omprövningen av nytta/risk förhållandet vid 17

18 förnyat godkännande. Område Beskrivning Senast datum Klinik För att vidare stödja bedömningen av risk/nytta förhållandet, ska sökanden förbinda sig att förse CHMP med 48-veckors säkerhets- och effektdata från pågående fas III Protokoll 018-studien (En multicenter, Inskickande av studierapporter 31 mars 2008 dubbelblind, randomiserad, placebokontrollerad studie för utvärdering av säkerhet och antiretroviral aktivitet av MK-0518 i kombination med optimal bakgrundsterapi (OBT) mot enbart optimal bakgrundsterapi, hos HIV-infekterade patienter med dokumenterad resistens mot minst 1 läkemedel i var och en av de 3 godkända klasserna av orala antiretrovirala behandlingar) och Protokoll 019 (En multicenter, dubbelblind, randomiserad, placebokontrollerad studie för utvärdering av säkerhet och antiretroviral aktivitet av MK-0518 i kombination med optimal bakgrundsterapi (OBT) mot enbart optimal bakgrundsterapi, hos HIV-infekterade patienter med dokumenterad resistens mot minst 1 läkemedel i var och en av de 3 godkända klasserna av orala antiretrovirala behandlingar) för granskning. Klinik Sökanden förbinder sig att förse CHMP med detaljerade specifika 31 december 2007 planer för monitorering av resistens med regelbundna rapporteringsintervall. Klinik Sökanden förbinder sig att förse CHMP med ett komplett protokoll för en observationell säkerhetsstudie efter godkännande i enlighet med RMP för utvärdering före studiestart. 31 mars

19 BILAGA III MÄRKNING OCH BIPACKSEDEL 19

20 A. MÄRKNING 20

21 UPPGIFTER SOM SKALL FINNAS PÅ YTTRE FÖRPACKNINGEN Kartong för en burk 1. LÄKEMEDLETS NAMN ISENTRESS 400 mg filmdragerade tabletter raltegravir 2. DEKLARATION AV AKTIV SUBSTANS En tablett innehåller 400 mg raltegravir (som kalium). 3. FÖRTECKNING ÖVER HJÄLPÄMNEN Innehåller även laktos. Se bipacksedeln för ytterligare information. 4. LÄKEMEDELSFORM OCH FÖRPACKNINGSSTORLEK 60 filmdragerade tabletter 5. ADMINISTRERINGSSÄTT OCH ADMINISTRERINGSVÄG Oral användning. Läs bipacksedeln före användning. 6. SÄRSKILD VARNING OM ATT LÄKEMEDLET MÅSTE FÖRVARAS UTOM SYN- OCH RÄCKHÅLL FÖR BARN Förvaras utom syn- och räckhåll för barn. 7. ÖVRIGA SÄRSKILDA VARNINGAR OM SÅ ÄR NÖDVÄNDIGT 8. UTGÅNGSDATUM Utg. dat. 9. SÄRSKILDA FÖRVARINGSANVISNINGAR 10. SÄRSKILDA FÖRSIKTIGHETSÅTGÄRDER FÖR DESTRUKTION AV EJ ANVÄNT LÄKEMEDEL OCH AVFALL I FÖREKOMMANDE FALL 21

22 11. INNEHAVARE AV GODKÄNNANDE FÖR FÖRSÄLJNING (NAMN OCH ADRESS) Merck Sharp & Dohme Limited Hertford Road, Hoddesdon Hertfordshire EN11 9BU Storbritannien 12. NUMMER PÅ GODKÄNNANDE FÖR FÖRSÄLJNING EU/1/07/XXX/XXX 13. BATCHNUMMER Lot 14. ALLMÄN KLASSIFICERING FÖR FÖRSKRIVNING Receptbelagt läkemedel. 15. BRUKSANVISNING 16. INFORMATION I BLINDSKRIFT ISENTRESS 22

23 UPPGIFTER SOM SKALL FINNAS PÅ YTTRE FÖRPACKNINGEN Kartong för multipelförpackning 1. LÄKEMEDLETS NAMN ISENTRESS 400 mg filmdragerade tabletter raltegravir 2. DEKLARATION AV AKTIV SUBSTANS En tablett innehåller 400 mg raltegravir (som kalium). 3. FÖRTECKNING ÖVER HJÄLPÄMNEN Innehåller även laktos. Se bipacksedeln för ytterligare information. 4. LÄKEMEDELSFORM OCH FÖRPACKNINGSSTORLEK Multipelförpackning innehållande 180 (3 burkar med 60) filmdragerade tabletter 5. ADMINISTRERINGSSÄTT OCH ADMINISTRERINGSVÄG Oral användning. Läs bipacksedeln före användning. 6. SÄRSKILD VARNING OM ATT LÄKEMEDLET MÅSTE FÖRVARAS UTOM SYN- OCH RÄCKHÅLL FÖR BARN Förvaras utom syn- och räckhåll för barn. 7. ÖVRIGA SÄRSKILDA VARNINGAR OM SÅ ÄR NÖDVÄNDIGT 8. UTGÅNGSDATUM Utg. dat. 9. SÄRSKILDA FÖRVARINGSANVISNINGAR 10. SÄRSKILDA FÖRSIKTIGHETSÅTGÄRDER FÖR DESTRUKTION AV EJ ANVÄNT LÄKEMEDEL OCH AVFALL I FÖREKOMMANDE FALL 23

24 11. INNEHAVARE AV GODKÄNNANDE FÖR FÖRSÄLJNING (NAMN OCH ADRESS) Merck Sharp & Dohme Limited Hertford Road, Hoddesdon Hertfordshire EN11 9BU Storbritannien 12. NUMMER PÅ GODKÄNNANDE FÖR FÖRSÄLJNING EU/1/07/XXX/XXX 13. BATCHNUMMER Lot 14. ALLMÄN KLASSIFICERING FÖR FÖRSKRIVNING Receptbelagt läkemedel. 15. BRUKSANVISNING 16. INFORMATION I BLINDSKRIFT ISENTRESS 24

25 UPPGIFTER SOM SKALL FINNAS PÅ INNERFÖRPACKNINGEN Etikett för en burk 1. LÄKEMEDLETS NAMN ISENTRESS 400 mg filmdragerade tabletter raltegravir 2. DEKLARATION AV AKTIV SUBSTANS En tablett innehåller 400 mg raltegravir (som kalium). 3. FÖRTECKNING ÖVER HJÄLPÄMNEN Innehåller även laktos. Se bipacksedeln för ytterligare information. 4. LÄKEMEDELSFORM OCH FÖRPACKNINGSSTORLEK 60 filmdragerade tabletter 5. ADMINISTRERINGSSÄTT OCH ADMINISTRERINGSVÄG Oral användning. Läs bipacksedeln före användning. 6. SÄRSKILD VARNING OM ATT LÄKEMEDLET MÅSTE FÖRVARAS UTOM SYN- OCH RÄCKHÅLL FÖR BARN Förvaras utom syn- och räckhåll för barn. 7. ÖVRIGA SÄRSKILDA VARNINGAR OM SÅ ÄR NÖDVÄNDIGT 8. UTGÅNGSDATUM Utg. dat. 9. SÄRSKILDA FÖRVARINGSANVISNINGAR 10. SÄRSKILDA FÖRSIKTIGHETSÅTGÄRDER FÖR DESTRUKTION AV EJ ANVÄNT LÄKEMEDEL OCH AVFALL I FÖREKOMMANDE FALL 25

26 11. INNEHAVARE AV GODKÄNNANDE FÖR FÖRSÄLJNING (NAMN OCH ADRESS) Merck Sharp & Dohme Limited Hertford Road, Hoddesdon Hertfordshire EN11 9BU Storbritannien 12. NUMMER PÅ GODKÄNNANDE FÖR FÖRSÄLJNING EU/1/07/XXX/XXX 13. BATCHNUMMER Lot 14. ALLMÄN KLASSIFICERING FÖR FÖRSKRIVNING Receptbelagt läkemedel. 15. BRUKSANVISNING 16. INFORMATION I BLINDSKRIFT 26

27 UPPGIFTER SOM SKALL FINNAS PÅ INNERFÖRPACKNINGEN Etikett för multipelförpackning 1. LÄKEMEDLETS NAMN ISENTRESS 400 mg filmdragerade tabletter raltegravir 2. DEKLARATION AV AKTIV SUBSTANS En tablett innehåller 400 mg raltegravir (som kalium). 3. FÖRTECKNING ÖVER HJÄLPÄMNEN Innehåller även laktos. Se bipacksedeln för ytterligare information. 4. LÄKEMEDELSFORM OCH FÖRPACKNINGSSTORLEK Multipelförpackning innehållande 3 burkar, med 60 filmdragerade tabletter vardera. 5. ADMINISTRERINGSSÄTT OCH ADMINISTRERINGSVÄG Oral användning. Läs bipacksedeln före användning. 6. SÄRSKILD VARNING OM ATT LÄKEMEDLET MÅSTE FÖRVARAS UTOM SYN- OCH RÄCKHÅLL FÖR BARN Förvaras utom syn- och räckhåll för barn. 7. ÖVRIGA SÄRSKILDA VARNINGAR OM SÅ ÄR NÖDVÄNDIGT 8. UTGÅNGSDATUM Utg. dat. 9. SÄRSKILDA FÖRVARINGSANVISNINGAR 10. SÄRSKILDA FÖRSIKTIGHETSÅTGÄRDER FÖR DESTRUKTION AV EJ ANVÄNT LÄKEMEDEL OCH AVFALL I FÖREKOMMANDE FALL 27

28 11. INNEHAVARE AV GODKÄNNANDE FÖR FÖRSÄLJNING (NAMN OCH ADRESS) Merck Sharp & Dohme Limited Hertford Road, Hoddesdon Hertfordshire EN11 9BU Storbritannien 12. NUMMER PÅ GODKÄNNANDE FÖR FÖRSÄLJNING EU/1/07/XXX/XXX 13. BATCHNUMMER Lot 14. ALLMÄN KLASSIFICERING FÖR FÖRSKRIVNING Receptbelagt läkemedel. 15. BRUKSANVISNING 16. INFORMATION I BLINDSKRIFT 28

29 B. BIPACKSEDEL 29

30 BIPACKSEDEL: INFORMATION TILL ANVÄNDAREN ISENTRESS 400 mg tabletter raltegravir Läs noga igenom denna bipacksedel innan du börjar ta detta läkemedel. Spara denna bipacksedel, du kan behöva läsa den igen. Om du har ytterligare frågor, vänd dig till läkare eller apotekspersonal. Detta läkemedel har ordinerats åt dig. Ge det inte till andra. Det kan skada dem, även om de uppvisar symtom som liknar dina. Om några biverkningar blir värre eller om du märker några biverkningar som inte nämns i denna information, kontakta läkare eller apotekspersonal. I denna bipacksedel finner du information om: 1. Vad ISENTRESS är och vad det används för 2. Innan du använder ISENTRESS 3. Hur du använder ISENTRESS 4. Eventuella biverkningar 5. Hur ISENTRESS ska förvaras 6. Övriga upplysningar 1. VAD ISENTRESS ÄR OCH VAD DET ANVÄNDS FÖR Vad ISENTRESS är ISENTRESS används mot humant immunbristvirus (HIV). Detta är det virus som orsakar förvärvad immunbristsyndrom (Acquired Immune Deficiency Syndrome) (AIDS). Hur ISENTRESS fungerar HIV-viruset producerar ett enzym som kallas HIV-integras vilket hjälper viruset att föröka sig i cellerna i kroppen. ISENTRESS hindrar enzymet från att fungera. När ISENTRESS används tillsammans med andra läkemedel kan detta minska mängden HIV i blodet (s.k. viral load ) och öka antalet CD4 -celler (en typ av vita blodkroppar som spelar en viktig roll i människans immunsystem för att motverka infektion). Att minska mängden HIV i blodet kan medverka till att hålla ditt immunsystem friskt. Detta innebär att din kropp lättare kan bekämpa infektioner. ISENTRESS har inte dessa effekter på alla patienter. ISENTRESS är inget botemedel mot HIV-infektionen. När ISENTRESS ska användas ISENTRESS används för att behandla vuxna som infekterats med HIV och som inte svarar (tillräckligt) på sin pågående antiretrovirala behandling. Din läkare har ordinerat ISENTRESS för att hjälpa till att hålla din HIV-infektion under kontroll. 2. INNAN DU ANVÄNDER ISENTRESS Använd inte ISENTRESS om du är allergisk (överkänslig) mot raltegravir eller något av övriga innehållsämnen i tabletten (se avsnitt 6. Övriga upplysningar). Var särskilt försiktig med ISENTRESS Kom ihåg att ISENTRESS inte kan bota HIV-infektion. Detta innebär att du även i fortsättningen kan få infektioner eller andra sjukdomar som är förknippade med HIV. Du bör fortsätta att träffa din läkare med jämna mellanrum när du använder ISENTRESS. 30

31 ISENTRESS ska inte användas av barn och ungdomar. Vissa patienter som får antiretroviral kombinationsbehandling kan utveckla en bensjukdom som heter osteonekros (benvävnad dör beroende på förlorad blodtillförsel till benet). Några av de många riskfaktorerna för att utveckla sjukdomen är: långvarig antiretroviral kombinationsbehandling, användning av kortikosteroider, alkoholkonsumtion, svår nedsättning av immunförsvaret och högre kroppsmasseindex (BMI). Tecken på osteonekros är stelhet i lederna och smärta (särskilt i höft, knä och axlar) och svårighet att röra sig. Om du upplever några av dessa symtom, informera din läkare. Tala om för din läkare om du tidigare har haft problem med din lever, inklusive hepatit B eller C. Din läkare kan vilja utvärdera hur allvarlig din leversjukdom är före beslut om du kan använda ISENTRESS. HIV-infektion sprids genom kontakt via blod eller sexuell kontakt med en person som har HIV. Behandling med ISENTRESS har inte visat sig minska risken för överföring av HIV till andra personer genom sexuell kontakt eller blodsmitta. Tala omedelbart om för din läkare om du märker några symtom på infektion. Hos vissa patienter med framskriden HIV-infektion och som tidigare haft opportunistiska infektioner, kan tecken och symtom på inflammation från tidigare infektioner inträffa kort tid efter att behandlingen mot HIV påbörjats. Dessa symtom beror troligen på en förbättring av kroppens immunsvar, vilket gör det möjligt för kroppen att bekämpa infektioner som kanske har funnits utan några tydliga symtom. Kontakta omedelbart din läkare om du upplever oförklarlig muskelsmärta, ömhet eller svaghet under behandling med ISENTRESS. Tala om för din läkare om du har cancer, om du löper risk att få cancer, eller om du har en misstänkt svulst på kroppen. Se avsnitt 4 i denna bipacksedel. Användning av andra läkemedel ISENTRESS kan interagera med andra läkemedel. Raltegravir är inte känt för att ha en viktig effekt på blodkoncentrationerna av andra läkemedel som används för behandling av HIV. Dessutom är blodkoncentrationerna av raltegravir inte kända för att i större omfattning påverkas av andra läkemedel som används för behandling av HIV. Ytterligare information förväntas dock bli tillgänglig i takt med att användning av raltegravir ökar. Tala om för läkare eller apotekspersonal om du tar eller nyligen har tagit: rifampicin (ett läkemedel som använs för behandling av vissa infektioner, såsom tuberkulos) läkemedel för behandling av magsår eller halsbränna (t ex omeprazol, cimetidin, ranitidin) några andra läkemedel, receptfria såväl som receptbelagda. Användning av ISENTRESS med mat och dryck Du kan ta ISENTRESS med eller utan mat eller dryck. Graviditet och amning Tala om för din läkare om du är gravid, planerar att bli gravid eller ammar innan du tar ISENTRESS. Tala omedelbart om för din läkare om du blir gravid. ISENTRESS rekommenderas inte under graviditet eftersom det inte har studerats hos gravida kvinnor. Kvinnor med HIV bör inte amma eftersom deras spädbarn kan infekteras med HIV genom bröstmjölken. Tala med din läkare om det bästa sättet att mata ditt barn. Rådfråga läkare eller apotekspersonal innan du tar något läkemedel om du är gravid eller ammar. Körförmåga och användning av maskiner 31