Perspektiv på hiv. anna mia ekström Docent på Karolinska Institutet

Transkript

1 Perspektiv på hiv ges ut av föreningen Läkare mot AIDS och stiftelsen Noaks Ark i samarbete. Adressen är Perspektiv på hiv Stiftelsen Noaks Ark Eriksbergsgatan Stockholm. Telefon för vidare hänvisning till redaktionsgruppens medlemmar. Fax e-post till redaktören via redaktionsgrupp anna mia ekström Docent på Karolinska Institutet med inriktning på hiv-epidemiologi och global hälsa. Legitimerad läkare under specialistutbildning i infektionssjukdomar. klara hasselrot AT-läkare på Karolinska Universitetssjukhuset Solna samt disputerad forskare vid Institutionen för medicin, Enheten för infektionssjukdomar vid Karolinska Institutet. åsa thourot Utbildningssamordnare på Noaks Ark och kurator/ telefonrådgivare på Noaks Ark Direkt. redaktör och ansvarig utgivare lars moberg Överläkare på Venhälsan, Södersjukhuset i Stockholm. Han är också ledamot i styrelserna för Stiftelsen Noaks Ark och för Stiftelsen Läkare mot AIDS forskningsfond. produktion litografia alfaprint tryckning litografia alfaprint PPHIV

2 PPHIV

3 le da re Nu i juni 2010 är Perspektiv på hiv nr 21 klar för tryckning, ett drygt halvår efter nr 20. Till omfånget blir detta nummer mer normalstort jämfört med det föregående numrets 100 sidor. Tidsintervallet på ungefär ett halvår mellan varje nummer är också det som vi ursprungligen hade tänkt oss. Nu blir det inte alltid som man har tänkt sig och det har förvisso varit sant beträffande Perspektiv på hiv. Det är dock aldrig för sent att försöka bättra sig. Lag & lag Först ut i detta nummer är en artikel om Smittskyddslagen och Brottsbalken i hivsammanhang. Det är inte i första hand en debattartikel utan min avsikt är framför allt lyfta fram några fakta, som är väsentliga för en eventuell debatt och en sådan pågår förvisso och har länge pågått. Ju mer en sådan debatt kännetecknas av kunskap om fakta, desto bättre bör den rimligen kunna bli. Att patientorganisationer för hivpositiva är kritiska till i första hand smittskyddslagens föreskrift att personer med hiv skall berätta om detta för sin/a sexpartner är inget nytt. Många tror också att de stränga och ofta nog drakoniska straff som utdöms för spridande av hiv har sin grund i smittskyddslagen. Så är emellertid inte fallet utom möjligen på ett indirekt sätt. Jag tar upp en del problem och även missförhållanden som jag menar bör och borde kunna lösas. Hiv & andra virus Klara Hasselrot har varit i Kanada och deltagit i Keystone Symposia, som ägnas åt virologi i frontlinjen. Vi får inblickar i åtskilligt som bär kännetecknet av en vetenskap stadd i snabb utveckling. Denna artikel innehåller åtskilligt av stort intresse för mig liksom de två därpå följande av Anna-Lena Spetz respektive Carina Perez och Annika Karlsson. De handlar alla om virusforskning, framför allt kring hiv, och om immunförsvarets funktion, inte minst dess förmåga och oförmåga ifråga om hiv. Virologi och immunologi borde rimligen vara huvudingredienserna i forskningen kring fungerande vaccin mot hiv, både för att förebygga infektion och för att kanske behandla hivinfektion. Viktig information men inte väldigt lätttillgänglig. Rent generellt innehåller varje nummer av Perspektiv på hiv material som knappast intresserar alla läsare. För den som vill ta del av de här aktuella artiklarna vill jag också här lyfta fram Ord & begrepp som finns direkt före innehållsförteckningen i detta nummer. En del termer finns där förklarade, uppställda i bokstavsordning. I mittuppslaget finns en förteckning av tillgängliga läkemedel mot hiv, uppställda i bokstavsordning utifrån substansnamnet, som vi i regel använder i tidskriften. CROI 2010 Som i flera tidigare nummer av Perspektiv på hiv har vi två referat från senaste CROI som gick av stapeln i San Francisco i februari. Både grundforskning och läkemedelsstudier redovisas av docent Magnus Gisslén och överläkare Leo Flamholc, som båda många gånger tidigare bidragit i Perspektiv på hiv och som bägge är vikti- PERSPEKTIV PÅ HIV NR 21/ PPHIV

4 Kolumntitel Ledare ga förmedlare av både vetenskap och beprövad erfarenhet till svenska hivläkare. Kvinnor och hiv Lisa Grafström har bland annat utifrån sitt arbete på AIDS Accountability International god kännedom om det glapp som finns mellan munnens bekännelse till insatser för hivprevention och stöd och behandling av hivpositiva kvinnor och de ekonomiska medel som allokeras till dessa insatser, både på nationell och internationell nivå. På många olika sätt finns det stor risk att kvinnor drabbas dubbelt av hiv, dels av hiv i sig, dels av socialt svåra konsekvenser. Detta framgår även av Elin Larssons artikel om Couple testing i detta nummer. Risktagande i kognitivt perspektiv Björn Malmquist på Noaks Ark gör ett försök att förklara riskbedömning och risktagande ur ett kognitivt perspektiv. Det finns ju en uppenbar diskrepans mellan våra kunskaper om fakta och hur vi handlar. Detta gäller ingalunda endast hiv utan det är ett mer generellt fenomen Behöver detta förklaras och framför allt: kan det förklaras på ett sätt som gör det möjligt att göra exempelvis hivprevention mer ändamålsenlig och effektiv? Följsamhet Christian Unge diskuterar faktorer kring följsamhet som spelar roll framför allt vid hivbehandling i ett afrikanskt perspektiv. En del av dessa faktorer må vara nog så lokala, andra har säkert relevans även i våra svenska miljöer. Gapminder Professor Hans Rosling är en oförtröttlig och uppfinningsrik pedagog. Här ger han oss möjlighet att ta del av verktyg som gör det möjligt att ta del av kunskaper och trender i hivepidemin på olika håll i världen. Var och en som vill kan ta del av det som bjuds. Ord & begrepp Tre sidor som man inte bör glömma bort. En del konstiga termer kan möjligen bli förklarade, om du går till dessa sidor. Därefter återstår endast innehållsförteckningen för de 64 sidor som detta nummet utgör. Lars Moberg 1302 PERSPEKTIV PÅ HIV NR 21/2010 PPHIV

5 Lag & lag lars moberg Den 8 maj i år visste Dagens Nyheter att i en notis berätta följande: De rödgröna partierna kan slopa hiv i smittskyddslagen, om de vinner valet i höst, uppger TV4 Nyheterna. Den som har hiv måste enligt lag informera sina sexpartner, och riskerar att åtalas för försök till grov misshandel om man inte berättar. Ska vi ha en informationsplikt/ /tycker jag absolut att man ska se över straffpåföljderna säger socialdemokraternas välfärdspolitiska talesperson Ylva Johansson till TV4. Så långt Dagens Nyheter. Dessa nog så kortfattade rader ger upphov till en del funderingar och frågor, som jag återkommer till längre fram. Mina kommentarer syftar inte till att kritisera Ylva Johansson. Det som är märkligt i citatet av hennes uttalande har emellertid präglat mycket av debatten kring hiv och smittskyddslagen. Kort historik Det som vi sedan hösten 1982 kallar aids beskrevs för första gången sommaren Redan 1983 identifierade en fransk forskargrupp viruset bakom immunbristen vid aids, kallade viruset för LAV och ansåg att det rörde sig om den första beskrivna infektionen med ett lentivirus bland människor. Följande år beskrev två amerikanska grupper var sitt virus och gav dem namnen HTLV-III respektive ARV. Båda dessa virus visade sig vara samma virus som den franska gruppen hade beskrivt. Av olika skäl kom namnet HTLV-III att bli den vanligaste benämningen, trots att viruset inte var ett HTLV-virus utan ett lentivirus. Ibland kallades det HTLV-III/LAV. Viruset döptes 1986 om till Humant Immunbrist Virus, förkortat hiv, för att det skulle få ett enhetligt namn. Företrädare för den franska gruppen fick häromåret Nobelpriset för sin upptäckt. Tidig hivepidemi i Sverige Sen på hösten 1982 ställdes de två första aidsdiagnoserna i Sverige. Hösten 1984 blev det möjligt att testa sig för hiv i Sverige och under 1985 blev tester för hiv kommersiellt tillgängliga. En diskussion om allvaret i det som hände följde och både katastrofscenarior och bagatellisering förekom. Förslag om drastiska och drakoniska åtgärder mot hivpositiva lanserades men vann föga gehör. Den första november 1985 inkluderades hiv under namnet HTLV-III i gällande smittskyddslag i Sverige. Infektion med hiv var då en sjukdom som alltmer syntes livshotande för praktiskt taget alla som smittades. Vare sig behandling eller bot fanns. Under 1987 fick vi det första läkemedlet för behandling av hiv: azidothymidin, AZT eller Retrovir, som i regel hade kortvarig och högst måttlig effekt, ytterligare ett preparat kom ett par år senare. Först i mitten av 1990-talet hade vi tillräckligt många läkemedel att tillgå för att genom kombination av minst tre effektiva preparat kunna på ett avgörande sätt påverka hivinfektionens naturalförlopp och göra hiv till en behandlingsbar virusinfektion. PERSPEKTIV PÅ HIV NR 21/ PPHIV

6 Lag & lag Något som tydligt framgick av en kraftig nedgång i antalet dödsfall av aids under åren efter 1995 och framöver. Smittskyddslagen Smittslagen (SML) är en lag som syftar till epidemiförebyggande åtgärder och den innehåller inte alls några straffåtgärder. Den möjlighet till mer eller mindre obegränsad isolering enligt smittskyddslagen av personer med hiv som bedömdes inte kunna eller vilja undvika att utsätta andra för smittrisk, som fanns då hiv infördes i lagen, har senare dessbättre starkt begränsats. Sedan hiv inkluderades i smittskyddslagen har lagen omarbetats två gånger, 1988 och Den som är intresserad av detaljerna kring hiv i den nu gällande smittskyddslagen kan lätt få texten genom att exempelvis på Google söka på svensk smittskyddslag. Den mest ifrågasatta föreskrift som hivpositiva personer enligt SML skall ges är den att informera sina/a sexpartner om sin hivinfektion samt att vid sexuella kontakter iaktta ett beteende som minimerar risken för smittspridning. Brottsbalken Personer som tror sig eller vet sig ha blivit smittade med hiv av någon som vid smittillfället kände till sin hivinfektion kan göra en polisanmälan. En polisutredning skall i så fall göras för att fastställa om personen är smittad av den som han/ hon tror och om den personen vid smitttillfället kände till sin hivinfektion. I så fall kan åtal väckas enligt Brottsbalken. SML innehåller som jag redan påpekat inte några regler om straff och brottsrubriceringen vid åtal lyder inte heller brott mot givna föreskrifter enligt SML utan grov misshandel eller försök till grov misshandel beroende på om smitta skett eller ej eller ytterligare någon annan rubricering som exempelvis oaktsamhet eller grov sådan. I en uppmärksammad och så vitt jag förstår prejudicerande dom från juni 2004 dömde Högsta domstolen en man till ett års fängelse för oskyddat sex med ett antal män (tio, vill jag minnas), av vilka ingen enda om jag nu minns rätt hade blivit smittad. Högsta domstolen tog noga upp frågan om uppsåt och smittrisk samt dömde för grov oaktsamhet. Bedömningen av straffvärde varierar emellertid kraftigt i olika brottmål för hivsmitta. I vilken mån den prejudicerande domen från 2004 alls beaktas tycker jag kan diskuteras. Det skall dock inte ske här och nu. Problem Det som under de senaste tolv till femton åren har skett är som jag ovan nämnt, att hivinfektion har blivit en behandlingsbar sjukdom även om den fortfarande inte är botbar, något som den kanske aldrig blir. Att få hiv är nu inte längre en dödsdom som det ansågs vara för 20 eller 25 år sedan. Ytterligare vet vi att en person med välfungerande behandling har mycket lägre smittsamhet än en obehandlad. Smittsamheten står i relation till virusmängden i blodet, åtminstone i regel. Även om både frågor om uppsåt (eller likgiltighet för följderna av handlandet som kan jämställas med uppsåt) och om risk för smitta vid varje rättegång borde beaktas, finns det en risk att domstolar bortser från dessa genom hänvisning till SML:s informationsskyldighet. Jag har under många år som behandlande läkare för hivpositiva män och kvinnor haft ett antal patienter som åtalats. Efter bästa förstånd och omdöme har jag svårt att se annat än att deras uppsåt har varit att ha sex, inte att skada sin/a partner. I några få fall tycker jag att en likgiltighet för möjlig skada som kan jämställas med uppsåt har förelegat, exempelvis då den hivpositiva personen haft oskyddat sex trots att 1304 PERSPEKTIV PÅ HIV NR 21/2010 PPHIV

7 Lag & lag han periodvis har misskött sin medicinering så svårt att virusmängden tidvis varit en eller flera miljoner per milliliter blod, något som innebär långt högre smittsamhet än vid framgångsrik behandling, som i princip torde vara möjlig att åstadkomma för nästan alla hivpositiva som behöver behandling idag. Ännu ett problem Vid oralsex (fr. a. fellatio=sugsex, vid cunnilingus är ju kondom överhuvud inte relevant) använder praktiskt taget ingen kondom, vare sig vid hetero- eller homosexuella sexkontakter och detta gäller både personer med hiv och sådana som är eller tror sig vara hivnegativa. Skall risken för hivsmitta från en obehandlad person vid oralsex anses vara så låg, att oralsex är ett beteende som i sig självt minimerar risken för smittspridning det är ju detta som SML kräver? Risken kan emellertid knappast påstås vara försumbar. Däremot är det mycket möjligt och kanske sannolikt att risken för smitta från en person med välfungerande hivbehandling är praktiskt taget försumbar vid oralsex. Vem skall göra den här sortens riskbedömningar? Är det något som hör hemma i domstol? Att inte alls göra dessa riskbedömningar leder till en besvärande rättsosäkerhet för personer med hiv. Besvärande inte bara för dem utan för samhället i stort. På annat håll Även i andra länder, som inte har hiv i sin smittskyddslagstiftning och som inte heller har någon form av informationsskyldighet, förekommer straff för spridande av hiv. Men genom åren förefaller det mig som bedömningen av straffvärdet i Sverige legat högre än på andra håll och det inte minst under de år som gått sedan hivinfektion blev i verklig mening behandlingsbar. Undantag från detta finns men är då i regel kopplade till en extremt negativ syn på sex mellan män, som den senaste tiden straffdiskussioner i Uganda. Ta bort hiv ur SML? Åter till de ord som i citatet ovan läggs i Ylva Johanssons mun. Straff för den som känner till sin hivinfektion och som utan att informera sin/a sexpartner har sex på sådant sätt att smitta riskerar att överföras eller i regel verkligen överförs regleras inte i SML. Det är möjligt som jag ovan nämnt att domstolar tar den informationsplikt som känt hivpositiva har enligt SML som förevändning att underlåta att göra en kvalificerad bedömning av både uppsåt och smittrisk. Men hiv i SML är ingalunda en förutsättning för brottmål i hiv-sammanhang. Att lyfta ut hiv ur SML har åtskilliga negativa konsekvenser och riskerar dessutom att göra ett Grönköpingsaktigt intryck, om man behåller sjukdomar som gonorré och klamydia i lagen. SML är inte skriven på stentavlor utan dess innehåll kan givetvis ändras, om lagstiftaren så önskar. Skyldigheten att informera sexpartner som enligt min erfarenhet i och för sig stämmer väl överens med den allmänna rättskänslan, även bland män som har sex med män kan givetvis lyftas bort. Vad bör göras? Om man vill behålla informationsplikten för hivpositiva i SML bör det tydligt framgå att den som informerat sin partner därefter inte ensam har ansvaret för att kondom används vid sex. Den som berättat delar därefter helt och hållet ansvaret med partnern och kan sedan inte ställas till ansvar för eventuell osäker sex eller ens hivsmitta, om sådan skulle ske. Klarhet i den frågeställning rörande oralsex, som jag lyft fram ovan, både vad det gäller personer med hiv som inte har be- PERSPEKTIV PÅ HIV NR 21/ PPHIV

8 Lag & lag handling och sådana som har välfungerande behandling, bör besvaras av ansvariga myndigheter, som i bästa fall kan antas ha tillgång till och vilja att lyssna till bästa möjliga sakkunskap och göra de avvägningar som är nödvändiga. Dessa påpekanden gör jag inte utifrån någon överdriven tro på möjligheter att genom lagstiftning reglera de ställningstaganden, drifter och vanor som styr människors sexuella handlande utan därför att lagstiftning i ett demokratiskt samhälle bör vara rimlig och möjlig att följa och dessutom bör den främja största möjliga rätts säkerhet. Det betyder att de rättsliga följderna av vad man gör bör vara förutsebara. Det som är allra mest stötande i svensk lagstiftning med bäring på hiv är för mig de med tiden alltmer absurda brottsrubriceringar som i regel används och som leder till straffpåföljder som jag och många med mig finner stötande stränga. Här håller jag helhjärtat med Ylva Johansson. Problemet ligger som jag försökt visa i första hand i Brottsbalkens ofta inadekvata brottsrubriceringar och i svensk rättspraxis. Att åtgärda dessa uppenbara missförhållanden kan inte vara omöjligt att göra. Det förutsätter emellertid att man ser problemet som ett problem och att man har klart för sig, var orsakerna till problemet eller måhända problemen finns PERSPEKTIV PÅ HIV NR 21/2010 PPHIV

9 Hiv-forskningen möter andra virus KLARA HASSELROT Keystone Symposia är en stor hivkonferens som hålls varje år i USA eller Kanada, organiserad av en ideell stiftelse. Vanligtvis hålls två möten parallellt: HIV Pathogenesis där man framförallt berör grundforskningen, och HIV Vaccines för de forskare som är direkt inblandade i vaccinologin. Men nya vindar blåser; istället för att alla hivforskare på detta sätt ständigt bara träffar varandra kombinerade man i år HIV Vaccines med det mer generellt virologiska mötet Viral Immunity, vilket gjorde att framstående män och kvinnor föreläste om kunskaper vunna även inom forskning rörandes andra virus, till exempel humant papillom virus (HPV) eller influensavirus. Nedan är ett axplock av olika talare och nyheter från framförallt preklinisk hivforskning, sammanställda av Perspektiv på hiv:s redaktionsmedlem Klara Hasselrot på plats i Kanada. Nyttiga lärdomar Hiv har genererat mer pengar till forskning än alla andra virusområden tillsammans, och har trots endast misslyckade försök i att framställa ett verksamt vaccin bidragit med stor kunskap inom både immunologin och vaccinologin. Det betyder däremot inte att det inte finns mycket att lära av andra forskningsfält ett exempel är HPV-vaccinet som införs i svenskt vaccinationsprogram Det är det första vaccinet som utvecklats av immunologer, och de har lyckats göra ett 100 procentigt skyddande vaccin, vilket medicinsk forskning aldrig tidigare skådat. Där det finns mycket pengar inblandade, som inom hivforskningen, finns det ofta också mycket (onödig) prestige. Ett exempel är bråket om vilka som upptäckte hiv, de franska eller de amerikanska forskarna (en debatt Nobelkommittén i Stockholm satte punkt för när man tilldelade fransmännen Nobelpriset). Nyordningen på Keystonemötet i Banff, Alberta i mars 2010 hoppas (och tror) jag är ett exempel på en mer öppen och ödmjuk atmosfär, när man erkänner att mycket lärdom finns att dra från andra typer av virala forskningsstudier. PERSPEKTIV PÅ HIV NR 21/ PPHIV

10 Hiv-forskningen möter andra virus Inledningstalare från olika forskningsfält Mötet inleddes diplomatiskt med en föreläsare som pratade om hiv, och en som berättade om influensa. Den förre, Bruce Walker (Massachusetts General Hospital, USA), är en levande inventarie på dessa möten och studerar en mycket intressant grupp individer ( elite controllers ): hivsmittade personer som har en sällsynt kontroll av sin virusinfektion, och utan bromsmediciner håller virusnivån i blodet odetekterbar år efter år. De beräknas utgöra ca 0,3 procent av alla hivsmittade, och man hittar i dessa individer möjliga korrelat för god kontroll av infektionen som till exempel variationer inom HLA (den molekyl på kroppens celler som presenterar antigen för våra immunceller). Variationer på bara en enda aminosyra kan skilja någon med god kontroll från en patient med normalt framskridande infektion. Nästa talare var den excentriske Nobelpristagaren Peter Doherty (fick priset 1996 tillsammans med Dr Zinkernagel) från Australien, University of Melbourne. Han talade mer ur hjärtat än Walker och blev stundom politisk: vetenskapen måste ta ansvar för att fortsätta föra ut vaccinfrågan! Doherty menar här ifrågasättandet av allmän vaccinering på många håll i världen (till exempel dåligt underbyggda rykten om autism som biverkan eller märkliga konspirationsteorier), vilket också lett till onödiga utbrott av infektionssjukdomar även inom ekonomiskt stabila samhällen med god vaccintillgång. Och kampen mot infektionssjukdomar är ständigt pågående; sen 1979 har 30 infektioner passerat över från djur till människa. En av dessa är förstås det märkliga influensaviruset, som utvecklas i både fågel och gris innan det når människan. Viruset är helt stabilt i sin naturliga värd ankan, där det faktiskt orsakar en magsjuka mer än en luftvägsinfektion. Detta gör att viruset sprids i vattnet med ankans avföring, och sedermera smittar tamfågel tex kyckling. Där börjar viruset däremot mutera hej vilt, och Doherty spår i likhet med många andra att den kraftigt ökande populationen (styrd av efterfrågan) av tamfågel kan innebära allvarliga påfrestningar av nya infektioner som når människan. Fortsatta vaccinstudier i Thailand Även om det största nyhetsvärdet passerat för RV144, den senaste kliniska hivvaccinstudien, var det många som var spända inför de immunologiska testerna på de vaccinerade individerna från Thailand: kan man ana på vilket sätt vaccinet möjligen skyddat? Nelson Michael (Walter Reed Army Institute of Research, USA) berättade att svaret verkar tyvärr dröja ännu längre, i nuläget blev det mest ett negativt besked att det cellulära svaret (jämfört med antikroppssvar) varit mycket lågt hos de vaccinerade. Dock hoppas man komma med fler resultat till nästa konferens. Inte särskilt snabbt jobbat, kan man tycka, men dessa forskare skall ha all heder av att man delar med sig av proverna till andra välrenommerade laboratorier för att bäst ta reda på resultat, istället för att behålla allt material själva. De berättade också om två nya studier; en där man plockar individer från första kohorten och ger en extra boost-injektion, och en där man modifierat vaccinet något. Vidare planeras för framtiden en vaccinstudie på thailändska män som har sex med män och på afrikanska heterosexuella individer (fast då med en annan virussubtyp som bättre matchar de cirkulerande formerna i Afrika). Immunsvar mot hiv respektive tuberkulos Samtidig infektion av hiv och tuberkulos är ett stort problem globalt. Det har länge 1308 PERSPEKTIV PÅ HIV NR 21/2010 PPHIV

11 Hiv-forskningen möter andra virus varit känt att hivsmittade som redan är smittade med tuberkulos får reaktivering av sjukdomen. Det konstiga är att tuberkulos reaktiveras redan vid mycket måttliga sänkningar av CD4-celler i den smittade individen, CD4-tal runt 600 (oftast långt innan man sätter in hivbehandling på svenska patienter). Detta ska jämföras med cytomegalovirus (CMV), vilket är ett virus som nästan alla människor blir smittade med som barn. Denna infektion reaktiveras inte förrän CD4-talen är så låga som 50. Varför? Forskaren Richard Koup från NIH (National Institute of Health, USA) har studerat detta, och det visar sig att CMV-specifika T-celler (alltså programmerade att döda CMV-infekterade celler) är betydligt mer mogna än de respektive tuberkulos-specifika cellerna. Mognaden gör att de släpper ut mer av en specifik signalsubstans (MIP1beta), och denna substans skyddar dem från att infekteras av hiv. Trots denna enormt spännande forskning ställdes det mot slutet en fråga som fick mig att bli bekymrad angående den låga representationen av kliniskt verksamma läkare i framförallt den amerikanska hivforskningen. Hur definierade de egentligen, i sitt material, vilka som hade latent (slumrande) respektive aktiv (smittsam) Tb-infektion? Efter en kort tystnad svarade Dr Koup, för övrigt en lysande person inom sitt fält, you ll have to ask the clinicians (läkarna) about that, vilket tyvärr belyste de ibland vattentäta skotten mellan kliniken och laboratoriet. Står man och presenterar världsledande forskning är det märkligt att inte kunna svara på grundläggande kliniska frågeställningar om patienterna man studerat. Immunsvar i slemhinnor viktigt för att kontrollera hivinfektion Barbara Shacklett (University of California, Davis, USA) är en av relativt få forskare som specialiserat sig på att mäta immunförsvaret i slemhinnor. Det är ett mer mödosamt arbete att provta slemhinnor jämfört med att ta blodprov, och cellerna man får ut är dessutom mycket färre. Hon berättade att man i patienter med god kontroll av sin hivinfektion ( controllers ) ser bättre T-cellsvar mot hiv i slemhinna, något som tidigare studerats av Ashley Haase (University of Minnesota, USA) i djurmodeller (rhesusapor). Haase var en av pionjärerna i att beskriva hur enormt mycket T-celler som försvinner i tarmslemhinnan vid akut hiv infektion, som aldrig riktigt hämtar sig senare i sjukdomsförloppet. Shacklett visade en klinisk studie där patienter som fått hivbehandling tyvärr inte heller lyckades reparera förlusten av T-celler i slemhinnorna. Det är dock inte alla T-celler som är bra att ha; en hög förekomst av så kallade T-regulatoriska celler i rektalslemhinna (som har en hämmande effekt på övrigt T-cellssvar) korrelerade med högre virusmängd i blodet. Lärdomar från akut hivinfektion i människa De första antikroppssvaren mot hiv efter en primärinfektion (PHI) kommer efter ca dagar, visade Barton Haynes (Duke University Medical Center, USA). Svaret är av IgM typ och dessa antikroppar är inte kapabla att neutralisera hiv. Neutraliserande antikroppar kommer först efter ytterligare en månad varför det är så sena vet man inte. Kanske finns det enstaka tidigare men är så få att de missas? Men den viktigaste frågan är egentligen vilka antikroppar man idealt vill framkalla genom vaccinering: i regel måste man välja mellan smala men väldigt effektiva eller bredare antikroppar med lite sämre neutralisationspotential. Om man jämför med influensa är de antikroppar vaccin mot influensa framkallar av det första sorten, medan den naturliga influensainfektionen lämnar PERSPEKTIV PÅ HIV NR 21/ PPHIV

12 Hiv-forskningen möter andra virus efter sig antikroppar av den sistnämda typen. Andrew McMichael (John Radcliffe Hospital, Storbrittanien) talade om den otroliga förmågan hos hiv att undvika kroppens immunförsvar. Trots att en individ som smittar en annan alltid har jättemånga virusvarianter i blodet, går i procent av transmissionerna (andra forskare hävdar 90 procent) bara en enda virusvariant över till nästa människa. Men redan efter 14 dagar har massor av mutationer skett, och efter sex månader är 60 procent av alla virusvarianter framselekterade av viruset för att kunna undgå T-cellsförvaret detta sammanfattar på ett kusligt sätt hur effektivt hiv är att komma undan immunförsvaret. Cynthia Derdeyn (Emory University, USA) sammanfattade att hon tror att det är egenskaper hos själva viruset, och inte individen från vilket viruset kommer, som bestämmer vilken virusvariant som verkligen smittar nästa individ. Egenskaper som kortare variabla regioner och färre sockermolekyler verkar göra viruset bättre lämpat att binda till coreceptorn CCR5. Hon är vidare pessimistisk om att kunna hitta den perfekta antikroppen mot just dessa tidiga virusvarianter. Marcus Altfeld (Massachusetts General Hospital, USA) har tittat på NK-celler hos nyligen infekterade patienter, och sett en förbluffande hög andel upp till 50 procent av cirkulerande perifera blodceller. Om man sedan studerar NK-celler från de som senare visar sig kontrollera sin infektion väl, kan man se vissa olikheter hos dessa celler jämfört med hos dem som inte lyckas stävja sin infektion i lika hög utsträckning. Bildsekvenser från levande immunförsvar Avslutande vill jag berätta om den del av konferensen som kändes som ett steg in i framtiden in vivo imaging av lymfknutornas arbete. Här var det inte hivforskare som rapporterade utan forskare som använt möss och infekterat dessa med exempelvis vesicular stomatitis virus (VSV) eller vacciniavirus. Matteo Iannacone (Harvard Medical School, USA) och Heather Hickman (National Institutes of Health, USA) hade infekterat möss med virus och med hjälp av two photon laser scanning microscopy (TPLSM) sett hur B- celler interagerade med virus i lymfknutorna (in vivo) i mössens öron (de sövdes och röntgades). Man kunde se att om en viss celltyp (makrofager) plockades bort gick infektionen vidare in i hjärnan, annars kunde den stoppas i tid. På stora skärmar kunde vi åskådare (i uppsnabbat tempo) följa hur lymfocyterna började aktiveras och bli mer rörliga dag 3 efter infektion, att de var som snabbast runt dag 6 för att sedan återigen vara inaktiva efter dag 21. Tidigare har man vetat att olika celltyper lokaliseras i olika delar av lymfknutan, men inte exakt hur de träffas för att utbyta signaler. Ronald Germain (National Institutes of Health, USA) visade att det fanns nervfibrer i lymfknutan som visade cellerna vägen för denna kritiska interaktion. Man ställer sig frågan när dessa experiment kan göras på människa, förstås med ofarliga virus, vilket såklart beror på hur pass ofarligt själva röntgenmetoden är i sig. I relation till hiv finns det många frågor som skulle kunna besvaras med denna teknik, men tyvärr finns det inte något hiv-liknande virus att studera i möss. Även om Hollywood troligen inte står på kö för filmrättigheterna mest röda och gröna prickar som rör på sig så var det onekligen otroligt fascinerande att på riktigt följa ett immunförsvar på film! 1310 PERSPEKTIV PÅ HIV NR 21/2010 PPHIV

13 Döda celler och immunsvar mot hiv ANNA-LENA SPETZ är läkare och disputerad forskare. Hon arbetar på Centrum för Infektionsmedicin (CIM) vid Karolinska Institutet/Karolinska Universitetssjukhuset Huddinge, där hon har en egen forskargrupp som studerar immunsvar mot hiv. Här berättar hon för Perspektiv på hiv:s läsare om den långa vägen från grundforskning till något som förhoppningsvis kommer hivinfekterade patienter till nytta i framtiden. Olika typer av celldöd Hos alla individer sker hela tiden en omsättning av celler; celler nybildas och celler dör. Det finns olika typer av celldöd varav två olika typer är nekros och apoptos. Vid nekros spricker cellen upp och innehållet åker ut, DNA från cellen bryts ner och ofta bildas en lokal inflammation som reaktion på de substanser som frisläppts från cellen. Vid apoptos skrumpnar cellen ihop och delas upp i flera membran-omslutna fragment utan att innehållet i cellen släpps ut. Dessa fragment som kallas apoptotiska kroppar innehåller både proteiner och DNA som var karakteristiska för ursprungscellen. Membranet som omsluter den apoptotiska cellen förändras vid celldöden för att underlätta igenkänning och upptag av de levande celler som har till uppgift att städa bort döende celler. Upptaget av apoptotiska celler kallas fagocytos. Kroppens renhållningarbetare, vilka utför fagocytos, är exempelvis makrofager och dendritiska celler, som också har till uppgift att presentera inkommande faror som virus och bakterier för immunförsvaret. Hur reagerar immunförsvaret vid celldöd? Det finns en gammal dogm som stipulerar att en nekrotisk celldöd leder till ett inflammatoriskt svar. Apoptotisk celldöd å andra sidan går immunförsvaret förbi eller kan till och medverka till att dämpa immunsvar samt upprätthålla immunologisk tolerans för att undvika att kroppsegna s.k autoimmuna reaktioner startar. Vi har dock funnit att under vissa betingelser kan även en apoptotisk celldöd leda till att ett immunsvar startas. Vi har studerat hur vita blodkroppar tas om hand av immunförsvaret efter celldöd, och fann att vilande vita blodkroppar som inte engagerats i pågående immunsvar inte heller ger avtryck i form av immunreaktioner när de dör. Däremot fann vi att vita blodkroppar som aktiverats och därmed kan utöva immunreaktioner, också påverkar de dendritiska cellerna till att starta immunsvar efter apoptotisk celldöd. Den apoptotiska aktiverade vita blodkroppen kan alltså signalera att det finns en fara att ta hand om även efter sin död. PERSPEKTIV PÅ HIV NR 21/ PPHIV

14 Döda celler och immunsvar mot hiv Bild 1. Elektronmikroskopisk bild som visar hur en fagocyterande cell äter upp apoptotiska cellkroppar. DNA och proteiner som finns i de apoptotiska cellkropparna tas därigenom upp av den fagocyterande cellen. DNA från döende celler återanvänds Vid nekrotisk celldöd bryts DNA snabbt ner när cellen sprängs i bitar. Den apoptotiska celldöden kännetecknas däremot av att DNA klyvs i ett speciellt mönster, som bestäms av hur DNA finns upprullat på spolar. Mellan spolarna finns det enskilda DNA trådar som binder ihop flera spolar. Det brukar kallas bead on a string. Vid apoptotisk celldöd klyvs DNA vid de platser där tråden är exponerad och inte finns upprullad på spolar. Detta leder till att DNA vid apoptotisk celldöd inte förstörs helt utan istället klyvs i mindre bitar. Det är känt sedan länge att bakterier och virus kan överföra gener mellan sig, vilka kan användas i den mottagande bakterien eller viruset. Detta fenomen kallas horisontell eller lateral genöverföring och bidrar till att virus eller bakterier kan få nya funktioner eller karakteristika. Det är även känt sedan tidigare att apoptotiska cellkroppar snabbt städas upp av intilliggande celler. Vi ställde sålunda frågan om det går att återanvända de DNA fragment som bildas vid apoptotisk celldöd? Kan gener som finns i den apoptotiska cellen överföras och inkorporeras i mottagarcellen? Resultaten visade att virusgener från till exempel Epstein Barr-virus och hiv kan överföras från den apoptotiska infekterade cellen till den fagocyterande cellen, generna inkorporeras i den nya cellens DNA och virusproteiner bildas. Dessa experiment visade även att celler kan överföra gener horisontellt genom upptag av apoptotiska cellkroppar. Den apoptotiska cellen kan alltså fungera som transportör av gener från en cell till en 1312 PERSPEKTIV PÅ HIV NR 21/2010 PPHIV

15 Döda celler och immunsvar mot hiv annan, där den mottagande cellen kan återanvända DNA från den döende cellen. Hur kan man teoretiskt använda sig av detta inom medicinsk forskning? Kanske inom vaccinologin; här anser man just nu att DNA-vacciner är ett nytt spännande område. Det finns ännu inga licensierade DNA-vaccin för bruk i människa, men de används redan inom veterinärmedicinen. Proteiner från den döda cellen presenteras på ytan Vår forskning visade att virusgener från en apoptotisk virusinfekterad cell kan överföra virusgener till en frisk, icke infekterad cell. Mottagarcellen kan efter upptag och inkorporering av virusgener bilda nya virusproteiner. För att en cell ska kunna ta upp nya gener krävs att den har förmåga att äta upp (fagocytera) apoptotiska celler. De celler som presenterar inkommande främmande ämnen och startar immunsvar kallas antigenpresenterande celler, och de har mycket god fagocyterande förmåga. Vi kunde visa i experiment att fagocyterande celler kan ta upp virusgener och därefter bilda virusproteiner, som visas upp på cellytan. Dessa delar av virusproteinerna visas sålunda upp för immunförsvaret vilket leder till alarm och mobilisering för attack mot virusinfekterade celler. Immunsvar bestående av både celler och antikroppar induceras hos möss För att undersöka om apoptotiska virusinfekterade celler kan starta immunsvar i levande organismer och inte endast i provrör, sprutade vi in apoptotiska celler som innehöll hiv i möss. Några veckor efter immunisering med apoptotiska hivinfekterade celler kunde vi mäta att mössen lyckats starta ett immunsvar med både celler och antikroppar, något som normalt sker vid vanliga virusinfektioner och är mycket eftersträvansvärt vid vaccinering. Det cellförmedlade immunförsvaret karakteriseras av att T-celler delar på sig och blir fler, samt att de utsöndrar hormoner (s.k cytokiner) som krävs för att immunförsvaret ska fungera. Dessutom kan T-celler starta attacker för att döda virusinfekterade celler. Det humorala immunförsvaret utgörs av B-celler, som producerar antikroppar vilka kan binda till viruspartiklar eller virusinfekterade celler dessa städas då lättare undan och elimineras. Eftersom hiv är ett komplext virus är det extra viktigt utveckla vaccin som kan förstärka både det cellförmedlade och humorala immunförsvaret. Då hiv framförallt sprids via slemhinnor i könsorganen är det viktigt att immunsvar finns på plats redan där, detta för att snabbt kunna eliminera eventuellt inkommande viruspartiklar och hindra spridning via lymfsystemet. Det är inte klargjort hur det optimala immunförsvaret som kan tänkas skydda mot hiv ser ut, vilket är en av svårigheterna med att utveckla ett vaccin mot hiv. Vi kunde dock mäta att mössen hade antikroppar riktade mot hiv i rektalmukosan, vilket vi ser som ett lovande tecken. Både T-celler och antikroppsvar framkallas även i apa Efter de lovande resultaten i möss gick vi vidare och undersökte om apoptotiska celler innehållande virusgener från apans hivlika virus (simian immunbrist virus) kunde framkalla immunsvar efter immunisering i huden hos apor. Vi kunde mäta aktivering av både T-celler och antikroppar riktade mot apans hivvirus redan efter första immuniseringen. Detta visar att de apoptotiska cellerna som bär virusgener och virusproteiner har förmåga att starta ett immunförsvar mot hiv. Försöken med apa genomfördes i samarbete med en holländsk forskargrupp och pre- PERSPEKTIV PÅ HIV NR 21/ PPHIV

16 Döda celler och immunsvar mot hiv senterades första gången på en hivvaccinkonferens i Paris, oktober Hur kan forskning om döda celler bidra till att utveckla ett hivvaccin? Försöken som vi genomfört i möss och apa visade att principen att starta immunsvar med apoptotiska celler (bärandes på hivgener) fungerar. De virusinnehållande apoptotiska cellerna var dock inte utformade på ett sätt, som gör att de direkt går att använda för tillverkning av ett förebyggande hivvaccin. Vi har däremot nyligen funnit att apoptotiska aktiverade vita blodkroppar som blandas med hivvaccin baserat på DNA förstärker själva vaccinet. De apoptotiska vita blodkropparna är alltså framtagna för att kunna användas som delkomponent i vaccin. Inom utvecklingen av hivvaccin används även förändrade virus eller bakterier som bärare av hivgener. Dessa så kallade vektorer kan bestå av förändrade smittkoppsvirus, mässlingsvirus eller rödahundvirus för att ge några exempel. En del av dessa vektorer framkallar celldöd i den cell som tagit upp vaccinet och producerat hivproteiner. Det blir en balansgång för vaccinet att hinna producera tillräckligt med hivproteiner innan målcellen (proteinfabriken) går i apoptos för att aktivera immunsvaret efter en apoptotisk celldöd. Vår forskning har visat att det är viktigt för en apoptotisk cell att vara aktiverad till en viss grad innan den dör, för att den ska kunna alarmera immunförsvaret. Det är alltså inte alla apoptotiska celler som har förmåga att starta immunsvar, en apoptotisk vilande T-cell har till exempel inte denna förmåga, cellen måste vara aktiverad. Vår forskning fokuseras nu på att kartlägga de molekyler som krävs för att en apoptotisk T-cell ska kunna bli aktiverad och starta immunförsvaret. Vi kommer även att studera om de vektorer, som används inom vaccinutveckling, har förmåga att starta immunsvar optimalt efter att hivproteiner tillverkats i tillräcklig mängd i den döende målcellen. Grundläggande forskning inom celldöd för att kartlägga vad som avgör om en cell kan starta immunförsvar efter sin död, kan bidra till att välja de vektorer som har kvar denna förmåga eller kan stimuleras till den. De vektorer som används är försvagade virus eller bakterier. En vektor får naturligtvis inte ge någon skada eller sjukdom i sig, men måste ändå ha kvar tillräckligt med kraft att kunna starta immunsvar mot de hivgener som vaccinet riktas emot. Det är en viktig del i vaccinutvecklingen att välja de vektorer som är bäst lämpade att framkalla ett immunsvar mot hiv. Celldöd i samband med hivinfektion i människa Apoptotisk celldöd är ett kardinaltecken vid hiv, där både infekterade och oinfekterade celler dör på grund av infektionen. Hivinfektion karakteriseras också av kronisk immunaktivering, som tyvärr inte lyckas eliminera viruset utan istället etablerar en kronisk infektion. Den asymptomatiska fasen vid den kroniska hivinfektionen utgörs av en kontinuerlig balans mellan värden och viruset. Patientens nivåer av CD4-celler hålls relativt konstant och de celler som dör ersätts med nya. Patientens immunförsvar lyckas länge hålla virusnivåerna på en relativt konstant nivå och inga immunbristsjukdomar utvecklas. Hur lång den asymptomatiska fasen blir varierar från individ till individ, men kan ofta vara i flera år. Det finns vissa data som tyder på att hiv påverkar antigenpresenterande cellers förmåga att starta immunsvar, som sker efter upptag av döda celler. Det behövs dock ytterliggare forskning i ämnet för att kartlägga vad och när det börjar gå snett i förmågan att starta effektiva immunsvar efter upptag av apoptotiska hiv-infekterade celler PERSPEKTIV PÅ HIV NR 21/2010 PPHIV

17 Döda celler och immunsvar mot hiv Går det att immunisera vid hivinfektion för att fördröja insättandet av behandling? Det är möjligt att framkalla immunsvar efter exempelvis influensavaccination hos hivinfekterade patienter. Halten av antikroppar mot influensa har då visat sig vara högre hos individer med bevarade CD4-nivåer. Om CD4-nivåerna har hunnit sjunka såpass att det är tid att starta antiviral behandling, inducerar vaccinationen lägre nivåer av antikroppar riktade mot influensa. Vi jobbar efter hypotesen att det även går att inducera immunsvar mot hiv hos patienter som har bevarade CD4-nivåer. De första kliniska försöken, där man gav patienter en infusion av sina egna antigenpresenterande celler (laddade med avdödade viruspartiklar), visade att det går att sänka virusnivåerna efter denna behandling. Det är tyvärr en svår metod att genomföra och finns inte att tillgå annat än vid kliniska försök. Trots detta var det uppmuntrande att det ändå var möjligt att sänka virusnivåerna genom att ytterliggare aktivera patientens eget immunförsvar mot hiv. AutoCell-HIV: en ny terapi mot hiv redo att starta kliniska försök Vi har tillsammans med bioteknikföretaget Avaris AB tagit fram metoder för att framställa en immunterapi, som baseras på vaccination med patientens egna apoptotiska hivinfekterade celler. En av Bild 2. Schematisk presentation av Autocell-behandlingen. Patienten lämnar blodprov som används för att tillverka apoptotiska celler, som innehåller patientens hiv. De apoptotiska aktiverade hiv-infekterade cellerna används för att immunisera patienten. Målet är att ge immunförsvaret ett försprång mot hiv för att uppnå en kontroll av virusets förmåga att föröka sig. Om viruset förändrar sig för att undgå immunförsvarets kontroll finns det möjlighet att tillverka ett nytt vaccin som utgår från den nya virus varianten. Autocell är en skräddarsydd behandling för varje hivpatient. PERSPEKTIV PÅ HIV NR 21/ PPHIV

18 Döda celler och immunsvar mot hiv svårigheterna med att ta fram ett universiellt förebyggande vaccin eller immunterapeutisk behandling, är att varje individ utsätts för eller utvecklar sitt eget speciella hiv. Hiv är ett virus som muterar otroligt snabbt och detta gör att det hela tiden cirkulerar en mängd olika typer av virus. Influensa kan också förändra sig, men det förändrar sig mycket långsammare vilket gör att det är tillräckligt att producera ett nytt vaccin varje år. Vid hiv cirkulerar hela tiden en svärm med olika virus, och efter en tid har varje individ utvecklat sitt eget speciella virus, på grund av de förändringar viruset gör för att undgå immunförsvaret. Vår ide med produkten, som kallas AutoCell-HIV, är att varje vaccin skräddarsys för den enskilde patienten. Patienten donerar ett blodprov, som används för vaccintillverkning. T- celler som finns i patientens blod aktiveras och infekteras med patientens eget virus. De aktiverade hivinfekterade cellerna tvingas därefter att gå i apoptos efter gammastrålning. Gammastrålning används även för framställning av vissa blodprodukter och det finns lång klinisk erfarenhet av att använda detta vid exempelvis blodtransfusioner. De apoptotiska cellerna, som innehåller patientens eget hiv-dna och hiv-proteiner, används för immuniseringen. Förhoppningen är att ett immunsvar då framkallas, vilket förmår hålla virusnivåer i schack ytterliggare en tid. Vinsten för patienten är att insättning av antiviral tablettbehandling fördröjs. Om viruset förändrar sig igen för att undgå immunförsvaret, finns möjlighet att upprepa den skräddarsydda behandlingen. I de fall där vaccinationen inte ger effekt kvarstår möjligheten att påbörja sedvanlig antiviral behandling. Projektet har kommit så pass långt att det är färdigt för att söka tillstånd om att starta kliniska försök, men det saknas tyvärr i dagsläget finansiella resurser för att färdigställa en klinisk prövning PERSPEKTIV PÅ HIV NR 21/2010 PPHIV

19 Att identifiera komponenter till ett optimerat hivvaccin CARINA L PÉREZ 1 OCH ANNIKA C KARLSSON 2 1 Doktorand och 2 Docent i Virologi på Institutionen för Mikrobiologi, Tumör- och Cellbiologi, Karolinska Institutet och Avdelningen för Virologi, Smittskyddsinstitutet Trots alla ansträngningar som gjorts sedan hiv först upptäcktes finns i dag ingen behandling som kan bota sjukdomen eller något vaccin som kan förhindra smittspridning eller sakta ned sjukdomsförloppet. Men tack vare all den forskning som utförts har vi i dag en mycket bättre förståelse för hur viruset och immunförsvaret fungerar. Informationen om virusets egenskaper har lett till att vi har kommit en bra bit på vägen när det gäller behandlingen av hiv, som i dag fungerar bra och med vilken vi kan attackera viruset från flera olika håll. Men än saknas mycket kunskap för att nå fram till ett effektivt vaccin som kan förhindra smittspriding. Ett stort problem är att vi i dag fortfarande inte exakt vet vilka egenskaper ett immunförsvar ska ha för att vara effektivt mot hiv. I vår forskargrupp, ledd av docent Annika Karlsson, arbetar vi med att identifiera komponenter som leder till ett effektivt immunsvar med ett tvärvetenskapligt synsätt. Vi binder samman våra immunologiska och virologiska kunskaper med bioinformatiska, genom att samarbeta med professor Ole Lund och hans grupp på Tekniska universitetet i Danmark. Genom detta samarbete har vi lyckats utvinna mycket information om hur viruset påverkas av immunsystemet och vice versa. Vi tror att vi med denna typ av nya kunskaper kommer att kunna bidra till utvecklingen av morgondagens hivvaccinkandidater. Hur känner immunförsvaret igen en mikroorganism? I kroppen finns en armé av immunceller som jobbar och kommunicerar med varandra och fyller olika funktioner för att eliminera invaderande mikroorganismer så som virus och bakterier. En del av immunförsvaret kallas för det medfödda immunsystemet, och är det som sätter igång först vid ett angrepp av mikroorganismer. Den här delen av immunförsvaret har fördelen att det agerar väldigt snabbt och kan ofta eliminera infektionen i ett tidigt skede. Men ibland räcker det inte till och då kan det så kallade adaptiva immunsystemet, som består av bland annat T- och B-celler, ta över. Det här svaret tar längre tid att utveckla eftersom T- och B-cellerna behöver tid att mogna och få lärdom om exakt vad det är för mikroorganism (till exempel hiv) de slåss emot. De upplärda T- och B-cellerna blir specifika och känner sedan bara igen just den mikroorganism de blivit utbildade för att känna igen. De hivspecifika T-cellerna lärs upp genom att få små fragment av hiv presenterade för sig via så PERSPEKTIV PÅ HIV NR 21/ PPHIV

20 Att identifiera komponenter till ett optimerat hivvaccin kallade HLA-molekyler på cellytan av antigen-presenterande celler (APC). De hivspecifika T-cellerna mognar, cirkulerar i blod och vävnad där de känner igen hivinfekterade celler som visar samma fragment bundet till HLA-molekylerna som T-cellerna utbildats för att känna igen (Figur 1). Det finns väldigt många olika varianter av HLA-molekyler och vilka fragment av hiv som kan presenteras via de olika varianterna är väldigt specifikt och skiljer sig mycket åt. Det betyder att alla individer som får en infektion inte kommer att presentera och känna igen samma fragment av mikroorganismen eller reagera på samma sätt. De utbildade specifika T-cellerna går ut i strid (de kallas effektorceller) och kan fånga in och oskadliggöra mikroorganismen direkt eller döda de celler som blivit infekterade, samt tillkalla förstärkning. Vissa av de utbildade immuncellerna blir i stället så kallade minnesceller. Minnesceller kan leva länge i kroppen och har redan all kunskap om mikroorganismens karaktär, vilket gör att nästa gång de kommer i kontakt med denna så kan dessa celler snabbt gå ut i strid direkt med full kraft utan att behöva utbildas innan. Vissa sjukdomar har vi lättare att bilda minnesceller mot och dessa blir vi därför inte sjuka av andra gången vi träffar på dem. Hur fungerar ett vaccin? Det är genom att efterlikna utbildningen av specifika minnesceller som vaccin fungerar. Genom att simulera en mikroorganism såsom en bakterie (till exempel pneumokocker) eller ett virus (till exempel mässling, röda hund, och vattkoppor) kan vi sätta igång hela den träning som kroppen normalt gör då den träffar på en mikroorganism och på så sätt erhålla en armé av utbildade minnesceller. Det gör att den dag vi stöter på mikroorganismen ifråga som vi vaccinerats mot så kommer dessa minnesceller att kunna agera snabbt och stoppa infektionen vid ett tidigt stadium så att vi inte blir sjuka. Ett vaccin hjälper således kroppen att själv ta hand om infektionen och kan fortfarande fungera lång tid efter vaccinationen, till skillnad mot mediciner. Mediciner agerar efter att man blivit infekterad och hjälper kroppen att eliminera mikroorganismen, men har ingen långvarig effekt. Varför behövs det ett hivvaccin? I västvärlden har vi i dag mediciner mot de flesta sjukdomsalstrande bakterier och vissa virus (även om antibiotikaresistenta bakterier dessvärre är ett växande problem). En del av dem verkar mot själva symptomen medan andra verkar mot den mikroorganism som gjort oss sjuka. När det kommer till hiv så finns det i dag inga mediciner som kan eliminera infektionen, men de kan attackera viruset från flera olika håll vilket stoppar produktionen av nya viruspartiklar och på så sätt bromsas sjukdomsförloppet mot aids. Dessvärre finns det alltid en liten pool av virus som ligger gömda i cellerna och som dagens mediciner inte kommer åt. Dessa virus kommer snabbt att öka i antal så fort medicineringen upphör. Bromsmediciner har förbättrat och förlängt livet på flera miljoner hivinfekterade individer, men det är en livslång behandling som kan medföra biverkningar på kort och lång sikt. Det är även viktigt att man alltid tar alla sina tabletter på rätt sätt eftersom de annars kan tappa sin effekt då viruset kan utveckla resistens mot medicinerna. Mediciner är även dyra och kan vara svåra att distribuera i vissa utvecklingsländer, till exempel i krigsdrabbade länder, där det råder brister i samhällsstrukturen. Trots att bromsmedicinerna fungerar bra vore det därför fördelaktigt att ha ett vaccin. Den idealiska lösningen vore om vi lyckades utveckla ett förebyggande vaccin, så att den vaccinerade inte kunde infekteras med hiv PERSPEKTIV PÅ HIV NR 21/2010 PPHIV

21 Att identifiera komponenter till ett optimerat hivvaccin Figur I. Hivspecifik T-cell känner igen virusinfekterad cell. Den hivinfekterade cellen visar upp ett litet fragment av viruset för T-cellen genom att binda och presentera det på en HLA-molekyl på cellens yta. Då T-cellen binder och känner igen fragmentet kan den döda den virusinfekterade cellen samt tilkalla hjälp och oskadliggöra virus. Men ett behandlande (även kallat terapeutiskt) vaccin som hjälpte den som redan smittats med att utbilda ett bättre immunsvar så att virusnivåerna hålls nere, skulle också innebära stora framsteg. Vid låga virusnivåer går utvecklingen mot aids långsammare. Den smittade skulle då kunna leva längre utan mediciner, vilket skulle minska risken för biverkningar och utveckling av resistens. Svårt utveckla ett vaccin mot hiv då viruset ständigt förändras Det största problemet med hiv är att viruset förändras väldigt snabbt och dess utseende ändras så pass mycket att immunsystemet har svårt att känna igen det. Viruset är så variabelt att de varianter som kan ses hos en enda infekterad individ är fler än hela den världsomspännande variationen av influensavirus under en epidemi. Det betyder att trots att cellerna gör sitt jobb och utbildar immunsystemet för att känna igen viruset, hinner det inte med att lära om i samma hastighet som viruset förändras, utan ligger hela tiden steget efter. Tanken med ett hivvaccin är att man i stället ska ligga steget före, men än så länge har ingen lyckats framställa ett sådant vaccin. Mycket forskning har fokuserat på att utveckla ett hivvaccin och flera kandidater har sett lovande ut samt gett upphov till hivspecifika immunceller i de vaccinerade individerna. Men när den vaccinerade senare träffat på viruset på riktigt så har inte dessa immunsvar kunnat stoppa infektionen. Efter det hitills mest lyckade vaccinförsöket, Thai fas IIIförsöket (RV144), såg man ett visst låggradigt skydd mot infektion i vaccingruppen, men ingen skillnad i sjukdomsförloppet efter att man hade blivit infekterad. Hittills har inga av de andra vaccinförsöken heller lyckats med att hålla nere virusnivåerna i dem som smittats. Ett av de större vaccinförsöken, STEP, avbröts i november 2007 då det inte visade sig ge något skydd emot hivinfektion utan snarare tvärtom. På en stor viruskonferens (CROI) som hölls i San Francisco i februari tidigare i år presenterades de senaste resultaten från fortsatta studier på de som blivit smittade trots att de vaccinerats. De kunde då se att viruset PERSPEKTIV PÅ HIV NR 21/ PPHIV

22 Att identifiera komponenter till ett optimerat hivvaccin såg lite annorlunda ut hos de infekterade individer som vaccinerats jämfört med de som inte fått vaccin. Detta kan betyda att de upplärda immuncellerna antingen stoppade infektion av virus som var likt just det de blivit utbildade för, men inte hade något skydd emot alla andra varianter. Ett mer troligt alternativ är att de upplärda immuncellerna gjorde sitt jobb efter att individen blivit infekterad, men att immunförsvaret inte klarade av att känna igen viruset när det förändrade sig. Återigen låg immunsystemet steget efter viruset. I båda fallen visar detta ändå att vaccinet hade haft någon typ av påverkan på hiv, men att viruset inte hade haft några större problem att byta utseende och gömma sig för de utbildade immuncellerna. Finns det någon lösning? Hur skulle man då kunna träna immunsystemet så att viruset inte kan fly ifrån det? Finns det delar av viruset som är viktigare än andra, och där viruset inte kan ändras? Ett sätt att ta reda på det är att titta på hur alla olika virusvarianter ser ut och studera huruvida det finns delar av viruset som är väldigt lika mellan dessa varianter. Det betyder att viruset inte kan förändra sig i dessa regioner, utan måste bibehålla ett snarlikt utseende för att inte tappa sin funktion och förstöras. Om man kunde identifiera fragment som kan presenteras från dessa regioner skulle immunsystemet kunna tränas upp och lära sig att känna igen just dessa, och då skulle viruset inte kunna fly undan. En annan viktig faktor att ta hänsyn till är variationen mellan människors HLAmolekyler, vilket gör att inte alla kan presentera och känna igen samma fragment. Även om man skulle identifiera fragment som är kritiska för viruset, så skulle de kanske inte kunna presenteras för immunsystemet om man inte hade rätt HLA-molekyl. Idealet vore att hitta fragment från ursprungliga delar av viruset som kunde kännas igen, samt vara möjliga att presenteras i majoriteten av den mänskliga befolkningens HLA-molekyler. Identifiering av optimerade T-cells svar I dag vet vi ännu inte vilka kvalitéer ett effektivt immunsvar mot hiv behöver för att kontrollera virusproduktionen. Den enorma variationen som finns mellan olika hivvarianter och olikheten mellan människors HLA-molekyler gör det hela väldigt komplicerat att förstå. Men genom att samarbeta med bioinformatiker har vi i vår grupp kunnat ta hänsyn till dessa faktorer och identifierat hivsvar som är mer stabila och inte lika påverkbara av hivvariation och olikheter mellan HLAmolekyler. I studien som publicerades i tidskriften Journal of Immunology (C. L Pérez et al, 2008) lyckades vi med hjälp av bioinformatiska modeller identifiera ett mindre antal hivfragment. Fördelen med dessa fragment är att de: 1) presenteras och känns igen i ett stort antal hivpositiva individer med ursprung från olika delar av världen och som uttryckte många olika HLA-molekyler, 2) känns igen av patienter infekterade med hivvarianter tillhörande många olika subtyper, och 3) är väldigt konserverade (ursprungliga) hos alla olika virusvarianter och subtyper. Det betyder att viruset troligtvis kommer att få svårt att fly från immunsvar som riktas mot dessa fragment och att de kommer att kunna presenteras i många hivinfekterade individer trots att de är smittade med olika varianter av hiv. Hiv består av mer än byggstenar, medan de fragment som presenteras på HLA-molekylen optimalt är nio byggstenar långa. Genom att på ett effektivt sätt skära ner på storleken av viruset och bara fokusera på de bitar som faktiskt kommer att påverka immunsvaret gör vi det 1320 PERSPEKTIV PÅ HIV NR 21/2010 PPHIV

23 Att identifiera komponenter till ett optimerat hivvaccin Figur 2. Den hivspecifika T-cellen har svårt att känna igen fragment där en eller flera byggstenar har förändrats. Bilden visar att det räcker med att en av de nio byggstenarna (aminosyror) som fragmentet består av förändras, så minskar möjligheten till T-cellsvar kraftigt. Om viruset har ändrat sig i fler än en aminosyra i fragmentet minskar möjligheten för svar ännu mera. (Bilden är omgjord från I. Hoof et al, J. Immunol, 2010.) mycket lättare att studera immunsvaren mer detaljerat. Vi har på så sätt fått kunskap om hur hivfragmentets bindning till HLA-molekylen och T-cellens igenkänning av detta HLA-hivfragment påverkas då viruset förändrar sitt utseende. Detta har gett oss värdefull information om hur det fungerar i kroppen när virus förändrar utseende och hur pass tolerant immunförsvaret kan vara mot det. I en studie som vi publicerade tidigare i år (I Hoof et al, J. Immunol, 2010) kunde vi se att immunsvaret är extremt känsligt för förändring och att även en väldigt liten förändring kan vara tillräckligt för att förstöra igenkänningen hos T-cellen (Figur 2). Men på de ställen där viruset inte kan ändra sig utan att förstöras kan det göra en slags kompromiss genom att bara förändra sig väldigt lite för att bevara sin funktion. Trots att detta inte är tillräckligt för att fly undan immunförsvaret, blir svaret försvagat mot en sådan förändring och T-cellen kan inte agera lika kraftigt som den skulle ha gjort emot det ursprungliga fragmentet som den tränats upp att känna igen. Det här kan ha stor betydelse för framtida vaccinframställning. Ett framtida vaccin skulle kunna baseras på just den här typen av kunskap för att veta exakt vad man vill lära immunförsvaret att känna igen. Dessutom skulle vaccinet, ifall man visste vilka förändringar som vanligtvis sker, kunna lära immunförsvaret att även känna igen dessa och på så sätt kunna hantera en viss grad av virusvariation. Vad har vi oss att vänta i framtiden? Trots att vi inte nått vårt mål ännu och fortfarande har en lång väg kvar till ett effektivt hivvaccin får vi inte glömma alla de framsteg som gjorts. Den snabba utvecklingen av ny teknik gör det möjligt att söka och erhålla kunskap vi inte hade möjlighet till för bara några år sedan, då vi inte hade rätt verktyg och metoder för den typen av studier. Vår förhoppning är självklart att vi till slut ska kunna hitta ett sätt att överlista hiv och förhindra smittspridningen. Men i dagsläget så är det fortfarande användandet av kondom som är det absolut mest effektiva sättet att undvika infektion vid sexuell smitta. PERSPEKTIV PÅ HIV NR 21/ PPHIV

24 Konferensrapport CROI 2010 MAGNUS GISSLÉN överläkare, docent, Sahlgrenska universitetssjukhuset CROI (Conference on Retroviruses and Opportunistic Infection) är en årlig kongress där vetenskap av hög kvalitet presenteras. Årets konferens, den sjuttonde i ordningen, hölls i San Francisco och alla abstrakt finns sökbara på liksom webcasts på föredrag och posters i pdf-format. Här följer några i mitt tycke intressanta nyheter och studier: Smittsamhet under hivbehandling Genital herpes har kopplats till ökad risk för transmission av hiv men i en stor afrikansk randomiserad placebokontrollerad multicenterstudie på 3381 med avseende på hiv diskordanta, heterosexuella par kunde ingen effekt på hivsmitta ses med daglig aciklovir-behandling av den HSV-2 seropositiva och hivinfekterade partnern (Donnell #136). Vid studiestart hade ingen av patienterna pågående hivbehandling och alla hade CD4-celltal över 250. Under studieperioden påbörjade 349 antiretroviral behandling. Partnern testades för hiv var tredje månad och totalt smittades 151 med hiv under den treåriga uppföljningstiden. Sekvensering av virus visade att 108 var smittade av sin partner och 43 av någon annan. Av de 108 som var smittade av sin partner fanns säkra behandlingsdata på 103 och av dessa hade endast en pågående antiretroviral behandling, vilket gav en beräknad skyddseffekt av behandling på 92 procent. Den enda patienten som stod på antiviral behandling och som smittade sin partner hade behandlats cirka 3 månader, när transmissionen diagnosticerades, partnern var hivnegativ 18 dagar efter behandlingsstart. Antiretroviral behandling (ART) minskar risken för hivtransmission signifikant och detta bör man enligt min mening i vissa fall väga in vid beslut om behandlingsstart, om den hivinfekterade patienten har en hivnegativ partner. Framsteg på vaccinfronten? Lite nya data presenterades från den thailändska vaccinstudie som rönt stor uppmärksamhet i massmedia (Nelson #74). I studien vaccinerades cirka , till största delen heterosexuella, thailändare med två vaccin, ALVAC och AIDSVAX, totalt 6 doser under 6 månader. Man fann en ca 30-procentig skyddseffekt, p = 0.04, hos de vaccinerade, tidigare presenterat i New England Journal of Medicine 2009 Dec 3;361(23): På konferensen visade man att skyddseffekten verkade vara störst det första halvåret för att sedan avta, ej statistiskt signifikant, och att skyddseffekten var störst hos dem med låg- respektive medelriskbeteende (40 47 procent) men endast knappt 4 procent hos individer med högriskbeteende. Hos dem som smittades hade vaccinationen ingen inverkan på hiv-rna set point eller CD4 cell-nivå. Samman PERSPEKTIV PÅ HIV NR 21/2010 PPHIV

25 Konferensrapport CROI 2010 fattningsvis visar studien att vaccin med ALVAC+AIDSVAX med ca 96 procents sannolikhet gav en liten skyddseffekt hos individer med lågriskbeteende. Det återstår att se om dessa resultat håller i uppföljande studier och i högendemiska populationer. CNS, ett hett område De sessioner som rört CNS-komplikationer och hivinfektion i hjärnan har under de senaste åren inte tilldragit sig något större intresse och föreläsningssalarna har på sin höjd oftast varit fyllda endast till hälften. Nu har glädjande nog intresset för området fått ett kraftigt uppsving och vid årets konferens var de sessioner som behandlade hiv i CNS överfyllda med förväntansfulla delegater. Till stor del beror intresset på uppfattningen att många patienter har neurokognitiva störningar trots en välfungerande behandling för övrigt. Ett flertal studier har visat en förekomst på mellan 30 och 70 procent av välbehandlade, hivpositiva med milda neurokognitiva symtom. Dessa siffror är enligt min mening kraftigt överdrivna genom dels en definition som gör det för enkelt att klassas som sjuk och också att de normer man jämför med inte är representativa för den hivinfekterade gruppen. Dock finns patienter som trots adekvat antiviral behandling, med icke-detekterbara virustal i blod, utvecklar neurokognitiva symtom och virologisk svikt i CNS, ex har ett antal sådana patienter nyligen beskrivits i en fransk studie (Clinical Infectious Diseases 2010 Mar 1;50(5):773 8). Arvid Edén från Göteborg presenterade en studie (#432) där han visade att ca 10 procent (7/69) av patienter på en standardregim med 2NRTI+PI/r eller NNR- TI, abacavir/tenofovir/zidovudin + lamivudin/emtricitabin + atazanavir/r/efavirenz/lopinavir/r, hade hivrna >50 kopior/ml i likvor trots icke-detekterbara virusnivåer i blod. Alla dessa patienter var asymtomatiska och det återstår att se vilken praktisk klinisk betydelse låggradig s.k. CSF escape har. Rökning och risk för hjärt-kärlsjukdom Data från D:A:D-studien visade att hivinfekterade rökare hade 3.4 gånger större risk för hjärtinfarkt, 2.5 gånger ökad risk för all koronar hjärtsjukdom (CHD) och 2.2 gånger ökad risk för cerebrovaskulär sjukdom (CVD) jämfört med hivinfekterade som aldrig rökt. Totalt patienter var med i studien och av dessa hade knappt aldrig varit rökare. Det viktigaste fyndet i denna studie var att rökstopp resulterade i en kraftig riskminskning, ett år efter stopp var fortfarande riskökningen för hjärtinfarkt hög, 3.7, men efter tre år hade den minskat till 2.1. Motsvarande risk för CHD var 2.9 och 1.9 och för CVD 2.3 och 1.5. Det är viktigt att inte stirra sig blind på blodfetter etc. hos behandlade hivinfekterade patienter och glömma bort andra viktiga riskfaktorer som rökning. Rökstopp är sannolikt den allra viktigaste åtgärden för att minska risken för hjärtkärlsjukdom och annan morbiditet hos välbehandlade hivpatienter. Hiv och influensa H1N1 Flera studier på nya influensan H1N1 hos hivinfekterade presenterades på konferensen och sammanfattningsvis kan sägas att behandlade hivinfekterade patienter inte löpte någon ökad risk för allvarlig influensa (90 procent välbehandlade, CD4 median 500). Influensa påverkade inte heller hivinfektionen. Gravt immunsupprimerade var inte inkluderade och det går inte att utesluta att ett allvarligare förlopp kan förekomma vid låga CD4-celltal. Två vaccindoser gav ett bättre skydd än en dos. PERSPEKTIV PÅ HIV NR 21/ PPHIV

26 Konferensrapport CROI 2010 ACTG5202 I ACTG5202-studien jämfördes Kivexa (abacavir/lamivudin) med Truvada (tenofovir/emtricitabin) och Reyataz/Norvir (atazanavir/r) med Stocrin (efavirenz) i fyra armar behandlingsnaiva patienter inkluderades för att följas i 96 veckor. I en planerad interimsanalys framkom att signifikant fler patienter med höga hiv-rna vid studiestart (> kopior/ml) sviktade på abacavir/lamivudin jämfört med tenofovir/ emtricitabin och med anledning av detta bröts blindningen för patienter med höga virustal (New England Journal of Medicine Dec 3;361(23): ). Ingen skillnad i effekt mellan atazanavir/r och efavirenz kunde påvisas hos patienter med höga virustal, när studien bröts (Daar #59LB) och inte heller mellan några av läkemedlen hos patienter med virustal < kopior/ml vid baseline. Behandlingsresultaten var överlag goda i studien men patienter som sviktade på efavirenz hade signifikant fler resistensmutationer än de som sviktade på atazanavir/r, helt i analogi med tidigare studier där PI/r och NNRTI jämförts. Patienter på abacavir/lamivudin fick större blodfettsstegringar än patienter på tenofovir/emtricitabin. Tenofovir/ emtricitabin gav en lätt sänkning av kreatininclearance, när det kombinerades med atazanavir/r men inte i kombination med efavirenz vilket sannolikt beror på en ökad exponering av tenofovir vid samtidig behandling med boostrad proteashämmare. I analogi med detta presenterade Ole Kirk från Köpenhamn data från EuroSida-studien, där man påvisade ett statistiskt samband mellan försämrad njurfunktion och tenofovir, men också med atazanavir, indinavir och i viss mån lopinavir. När man beaktade tenofovireffekten, försvann signifikansen för atazanavir och lopinavir. Kombinationen av tenofovir och boostrad proteashämmare ökar sannolikt risken för tenofovirassocierad njursvikt och man bör vara försiktig med sådan kombination framför allt till patienter med nedsatt njurfunktion. ODIN Darunavir/r är indicerat för endos till behandlingsnaiva patienter i dosen 800/100 mg och i tvådos till behandlingserfarna patienter i dosen 600/100 mg x 2. I Power-studierna, som låg till grund för godkännandet, visade darunavir/r bättre effekt än jämförande annan boostrad proteashämmare, i de flesta fall lopinavir/r, givet tillsammans med optimerad bakgrundsterapi. Till stor del var det patienter med multipel svikt och uttalad resistens som var inkluderade (AIDS 2007;21: och 2007;21:F11 F18.) I dessa studier ingick också armar där darunavir/r gavs i endos och i Power 1 med något mindre erfarna patienter såg man ingen signifikant skillnad i effekt jämfört med två-dos medan effekten i Power 2, där fler patienter hade mer avancerad svikt, var signifikant bättre för två-dos jämfört med endos. I ODIN-studien var intentionen att jämföra darunavir/r i endos med tvådos hos måttligt behandlingserfarna patienter. Nästan 600 patienter med virologisk svikt inkluderades och tillsammans med optimerad bakgrundsterapi kunde man inte se någon skillnad mellan armarna efter 48 veckors behandling (Cahn #57). Viktigt att notera är att patienter med primära darunavirassocierade proteashämmarmutationer (V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54L, I54M, T74P, L76V, I84V, L89V) exkluderades och att endast ca 15 procent hade andra primära mutationer mot proteashämmare vid baseline. Min slutsats av denna studie blir att endos darunavir kan användas hos patienter med virologisk svikt, då ingen omfattande proteashämmarresistens finns, ex pa PERSPEKTIV PÅ HIV NR 21/2010 PPHIV

27 Konferensrapport CROI 2010 tienter som sviktat på NNRTI. Däremot bör tvådos som regel användas vid mer omfattande resistens. Vicriviroc Vicriviroc är en CCR5-hämmare som ursprungligen togs fram av Schering- Plough men som köpts och nu utvecklas av Merck. I fas 3-studierna Victor-E3 och Victor-E4 jämfördes vicriviroc 30 mg x 1 med placebo i tillägg till optimerad bakgrundsterapi hos patienter med virologisk svikt. Sammanfattningsvis kunde ingen skillnad mellan vicriviroc och placebo påvisas efter 48 veckors behandling (Gathe #54LB). Orsaken var inte att vicriviroc saknar effekt utan att den optimerade bakgrundsbehandlingen var tillräckligt effektiv i sig. Drygt 2/3 hade minst tre andra effektiva läkemedel i sin bakgrundsterapi och det räcker för god effekt, cirka 40 procent behandlades med raltegravir och ungefär lika många med darunavir/r. Om man endast ser på patienter med två eller färre effektiva läkemedel i sin övriga behandlingsregim var vicriviroc signifikant bättre än placebo. Merck kommer inte att ansöka om godkännande för behandling vid virologisk svikt utan fokusera på studier på behandlingsnaiva. Andra generationens integrashämmare Lite resultat presenterades på integrashämmaren S/GSK som utvecklats i samarbete mellan Shinogi och GlaxoSmithKline. Tio dagars monoterapi resulterade i 2 log minskning av RNA med 10 mg QD och 2.5 log med 50 mg QD (Johns #55). S/GSK ges oboostrat i endos och verkar ha en låg variabilitet i plasmakoncentration hos olika individer. QUAD Gilead har co-formulerat fyra substanser i en tablett, förutom tenofovir och emtricitabin innehåller den integrashämmaren elvitegravir och GS Till skillnad från raltegravir kräver elvitegravir boostring och Gilead har utvecklat en ny CY- P3A4-hämmare, GS-9350 eller cobicistat, som också utvecklas som en separat tablett. I en fas 2 studie jämfördes QUAD med Atripla (tenofovir/emtricitabin/efavirenz) på 71 antiretroviralt naiva patienter varav 48 fick QUAD. Resultaten efter 24 veckors behandling presenterades och QUAD uppnådde kriterierna för non-inferiority avseende effekt i jämförelse med Atripla (Cohen #58LB). Som väntat sågs mindre CNS-biverkningar med QUAD medan biverkningarna för övrigt var jämförbara med Atripla, inkl påverkan på blodfetter. Virusminskningen var snabbare med QUAD på samma sätt som man tidigare sett med MSD:s integrashämmare raltegravir. I en annan studie jämfördes GS-9350 med Norvir (ritonavir) i kombination med Reyataz (atazanavir) och Truvada (tenofovir/emtricitabin) och man fann likartad effekt och biverkningsprofil. En diskret påverkan på kreatinin sågs hos patienter i GS-9350-armen och beräknat kreatininclearance sjönk något. I en studie på friska frivilliga sågs samma fenomen på beräknat GFR men däremot inte när GFR mättes med Inohexolclearance. Förklaringen till detta tror man är att GS hämmar tubulär sekretion av kreatinin, ca procent av kreatininet utsöndras med tubulär sekretion och inte via glomerulär filtration, vilket, om det stämmer, inte borde ha någon praktisk negativ konsekvens för GS Både QUAD och den nya boostern GS är intressanta produkter som kan komma att ändra vårt förskrivningsmönster om några år. Ett annat intres- PERSPEKTIV PÅ HIV NR 21/ PPHIV

28 Konferensrapport CROI 2010 sant projekt som görs i samarbete mellan Gilead och Tibotec är en kombinationstablett med Truvada (tenofovir/emtricitabin) och Tibotecs nya NNRTI rilpivirin (TMC-278) PERSPEKTIV PÅ HIV NR 21/2010 PPHIV

29 CROI 2010 LEO FLAMHOLC Leo Flamholc, överläkare i infektionssjukdomar i Malmö, har åtskilliga gånger bidragit med artiklar till Perspektiv på hiv, ofta om viktiga konferenser. I detta nummer rapporterar han från CROI, som i år ägde rum i San Francisco i februari. En viss överlappning finns mellan denna artikel och den konferensrapport av Magnus Gisslén, som vi också publicerar och som även den handlar om årets CROI. Innehållet är i vissa delar inte helt okomplicerat och det kan för en och annan vara en fördel av få materialet presenterat på något olika sätt. Referatet har tidigare publicerats av läkemedelföretaget Gilead i ett nyhetsbrev till läkare som ägnar sig åt behandling av hivpatienter. Lars Moberg CROI har etablerat sig som den viktigaste årligen återkommande konferensen inom hiv-området. Årets CROI ägde rum i februari i San Francisco. Som alla andra år var informationsutbudet överväldigande stort. I år var det dock uppenbart att färre läkemedelsstudier presenterades både vad som gäller läkemedel i tidig klinisk utveckling och läkemedel som kommit längre i sin utveckling. Kanske har vi redan kommit så långt i utvecklingen som man kan komma med behandling av hiv? Med reservation för eventuella oväntade långtidsbiverkningar med existerande läkemedel är det svårt att tro att det finns ett stort utrymme för nya läkemedel. Istället talades det mycket om antiretroviral terapi som profylax. Likaså har intresset för vaccinationer återuppväckts efter att man i en stor vaccinationsstudie i Thailand kunde se en nätt och jämt statistiskt signifikant skyddseffekt av vaccinering, se längre fram i texten. En annan fråga som kom i fokus var hiv i centrala nervsystemet (CNS) och betydelsen av läkemedelspenetration till CNS. Även tanken på en fullständig bot (engelskans cure) togs upp med viss entusiasm, även om det trots det optimistiska tonläget är svårt att inse att det finns så mycket saklig grund för en sådan optimism. Här följer ett litet urval av allt det som presenterades. Hur många virusvarianter överförs vid en primärinfektion? Det initiala förloppet vid en primärinfektion från smittotillfälle till påvisande av viremi är inte känt i detalj. George M Shaw från University of Alabama redogjorde för fascinerande undersökningar där man tittade på den initiala virologiska evolutionen hos patienter med primärinfektion. Det tar dagar från ett smittotillfälle tills man kan påvisa virus i blod. Därefter ser man en exponentiell ökning av virusmängden tills man når ett toppvärde. Vad som händer under denna period är som sagt mycket lite känt. Redan mycket tidigt i förloppet av en primärinfektion iakttas en betydande heterogeni- PERSPEKTIV PÅ HIV NR 21/ PPHIV

30 CROI 2010 tet i viruspopulationen. Avspeglar denna variation att man från början blivit smittad med många olika virusvarianter eller är variationen ett uttryck för en tidig evolution? Genom att ta prov från patienter med pågående primärinfektion och utföra multipla single genome amplifications kunde man utifrån variabiliteten konstruera fylogenetiska träd och på så vis baklänges identifiera den eller de virussekvenser som patienten ursprungligen hade smittats med. Från patienter med multipla provtagningar under pågående primärinfektion kunde man visa att man under primärinfektionen hade en snabbt tilltagande heterogenitet i sekvensanalyserna, vilket ytterligare förstärker bilden av att patienten ursprungligen smittades med en virusvariant. Hos vissa patienter kunde man visa att det inte fanns bara ett ursprungsvirus utan två eller ibland flera. Vid heterosexuell överföring smittas 80 procent av en enda virusvariant. Bland män som har sex med män är det vanligare att smittan överförs med flera virus samtidigt och man uppskattade att cirka 40 procent smittades med mer än ett virus medan motsvarande siffra var 60 procent för intravenöst smittade med upp till som mest 20 virusvarianter. Skillnaderna i detta avseende illustrerar rimligtvis också skillnader i smittrisk. I dessa studier kunde man också visa att tidiga escape -varianter inskränkte sig till vissa CTLepitoper, vilket kan vara av stor betydelse när man ska designa nya vacciner. shaw abstract 20 Vaccin mot hiv? Under många år har stora resurser lagts ner på försöken att hitta vaccin mot hiv. I första hand har målet varit att finna ett fungerande profylaktiskt vaccin för att stoppa hivepidemin men det har också gjorts många försök med terapeutiska vacciner, d.v.s. vaccination av redan smittade där vaccinationen syftar till att stimulera immunförsvaret mot hiv så att sjukdomsförloppet kan bromsas. I Sverige genomfördes en klinisk prövning av ett sådant vaccin under första delen av 90-talet där man använde ett ytprotein från viruset. Detta försök liksom många andra prövningar av såväl profylaktiska som terapeutiska vacciner har undantagslöst visat nedslående resultat. Virusets utomordentligt stora variabilitet och förmåga att undandra sig immunologisk kontroll har omöjliggjort framtagandet av effektiva vacciner. Förutom vacciner bestående av ytproteiner från viruset har man också testat DNA-vacciner och vacciner där man använt sig av ett bärarvirus, i vilket man inkorporerat gener från hiv. Alla dessa olika försök har således inte visat ens antydan till effekt. De största svårigheterna har inte legat i att framkalla antikroppsreaktioner eller CTL-reaktivitet utan i att definiera vad som krävs för en skyddande immunitet. Efter år av nedslående resultat redovisades nyligen en stor vaccinstudie där man påvisade en skyddseffekt på cirka 30 procent. I en placebokontrollerad studie vaccinerades cirka 8000 thailändare med fyra doser av ett genetiskt modifierat canarypox-virus där man inkorporerat gener från hiv. Därefter gavs två doser av gp120 som är ett ytprotein från viruset. Lika många fick motsvarande placebo. Under vaccinationsperioden på sex månader och en uppföljningsperiod på tre år smittades sammanlagt 125 personer med hiv. Av dessa hade 51 fått aktivt vaccin och 74 placebo. Den beräknade skyddseffekten var 31,2 procent vilket är statistiskt signifikant med ett p-värde på 0,04. När man tittar på tidsförloppet, finns det en trend mot att skillnaderna mellan dem som fått aktivt vaccin och placebo var störst i början av observationsperioden för att sedan avta. Detta skulle kunna tolkas som att skyddseffekten var störst direkt efter given vaccination och därefter avtagande PERSPEKTIV PÅ HIV NR 21/2010 PPHIV

31 CROI 2010 Denna observation är dock inte statistiskt signifikant. I studien tittade man också på om de som trots vaccination blev smittade hade ett mer gynnsamt förlopp i sin hivinfektion jämfört med dem som smittades i placebogruppen. I detta avseende kunde man inte påvisa någon skillnad. Om dessa första positiva resultat kommer att leda till en vidare utveckling av ett effektivt skyddande vaccin, är ännu så länge högst osäkert. En strimma av hopp har uppenbarat sig. Ett eventuellt framtida effektivt vaccin ligger i vilket fall som helst långt bort i tiden och i väntan på denna osäkra framtid måste man oförtrutet fortsätta med andra former av förebyggande åtgärder. croi feb 2010 abstract 74 Intensifiering Med en hyperkänslig PCR kan man påvisa en låggradig viremi hos välkontrollerade patienter som med konventionell PCR har icke detekterbar virusnivå. Kan man med intensifiering av behandlingen med tillägg av ytterligare ett preparat förhindra den låggradiga viremin och på så sätt åstadkomma en minskad immunaktivering och förbättrat immunstatus? I en ambitiöst upplagd undersökning gav man i tillägg till pågående behandling raltegravir (Isentress ) eller placebo under 24 veckor till 30 välbehandlade patienter med stabil icke detekterbar virusnivå. Patienterna monitorerades intensivt med inte bara mätning av virusnivåer i plasma utan även virusnivå i GALT (Gut Associated Lymphoid Tissue), immunaktiveringsmarkörer, provirus-dna, cell-associerat RNA och specifikt svar för gag hos hiv. Kort sammanfattat fann man inga skillnader i någon av dessa parametrar. Den mest sannolika tolkningen av detta är att den kvarvarande viremin hos välbehandlade patienter inte är en produktiv virusreplikation med infektion av nya celler utan snarare ett uttryck för att virus bildas i latent infekterade celler. Då antiretroviral terapi inte i sig förhindrar att en redan infekterad cell producerar virus utan istället förhindrar infektion av nya celler kan man inte heller förvänta sig att intensifierad behandling skulle förhindra den låggradiga viremin som finns hos i stort sett alla patienter. Resultaten stärker också påståendet från förra årets CROI att man har kommit så långt som det är teoretiskt möjligt med antiretroviral behandling. hatano et al abstract 101lb Bättre hjälparceller? I en annan undersökning intensifierades hivbehandlingen hos 34 patienter som haft behandling och icke mätbar virusnivå under minst 48 veckor och som trots detta hade mindre än 250 CD4-celler. I första hand var syftet med undersökningen att undersöka om man med intensifierad behandling kunde höja CD4-nivån hos patienter med välkontrollerad infektion men relativt låga CD4-värden. För att inkluderas i studien skulle de årliga förändringarna i CD4-nivån ha legat mellan -20 och + 20 celler. I tillägg till pågående fungerande behandling fick alla patienterna maraviroc under 25 veckor. Den intensifierade behandlingen gav inte någon påverkan på CD4-nivån. Däremot fick man en viss minskning av CD38-nivån som är en immunaktiveringmarkör och av antalet aktiverade CD4 utan korrelation till totalantalet CD4. Kanske beror påverkan på immunaktiveringen på maravirocs verkningsmekanism med blockering av CCR5-receptorn snarare än på den antivirala effekten? wilkin et al abstract 285. Behandling som prevention? Diskordanta par, d.v.s. en hiv-smittad och en osmittad fast partner, följdes i en stor Fortsättning på sid 1332 PERSPEKTIV PÅ HIV NR 21/ PPHIV

32 Hivläkemedel i bokstavsordning efter substansnamn Den som intresserar sig för behandling av hiv möter olika benämningar på samma produkt. Eftersom detta gäller flera artiklar i varje nummer av Perspektiv på hiv, publicerar vi här en uppdaterad förteckning med substansnamn, produktnamn (det namn som står på receptet, åtminstone vid förskrivning av registrerade läkemedel) samt eventuella andra namn som också används, exempelvis AZT for zidovudin. Av kolumnen Verkningsmekanism framgår var i virusets replikationscykel som läkemedlet utövar sin effekt. För mer detaljer hänvisas till broschyren Behandla hivinfektion och dess behandling, åttonde upplagan, Behandla kan beställas genom Noaks Ark Direkt/Aidsjouren på Noaks Ark, Behandla kostar inte något utöver eventuellt porto. Substans Produktnamn Verkningsmekanism Abacavir Ziagen NRTI=nukleosidanalog hämmare av RT=det omvända transkriptaset hos hiv Amprenavir Agenerase PI=Proteashämmare Atazanavir Reyataz PI Darunavir Prezista PI Didanosin Videx (ddl) NRTI Efavirenz Stocrin NNRTI=icke nukleosidanalog hämmare av RT Emtricitabin Emtriva NRTI Enfuvirtid Fuzeon fusionshämmare Etravirin Intelence NNRTI Fosamprenavir Telzir PI; prodrog till amprenavir Indinavir Crixivan PI Lamivudin Epivir (3TC) NRTI Maraviroc Celsentri den första CCR5-hämmaren på marknaden Nelfinavir Viracept PI Nevirapin Viramune NNRTI Raltegravir Isentress den första integrashämmaren på marknaden Ritonavir Norvir PI Saquinavir Invirase PI; boostras med ritonavir Stavudin (d4t) Zerit NRTI Tenofovir Viread nukleotidanalog hämmare av RT Tipranavir Aptivus PI Zidovudin (AZT) Retrovir NRTI 1330 PERSPEKTIV PÅ HIV NR 21/2010 PPHIV

33 Kombinationspreparat Lamivudin/zidovudin Combivir Två NRTI Abacavir/lamivudin Kivexa Två NRTI Emtricitabin/tenofovir Truvada Två NRTI Lamivudin/zidovudin/ abacavir Trizivir Tre NRTI Lopinavir/ritonavir Kaletra En PI vars farmakologiska egenskaper förbättras av en låg dos ritonavir som ingår Nukleosidanaloga (=liknar de nukleosider som är de naturliga byggstenarna) hämmare av det omvända transkriptaset (RT) hos hiv kallas ibland för nukleosidanaloger och de fungerar som falska byggstenar, när RT bygger en DNA-kopia av virusets arvsmassa. NRTI är en förkortning av nucleoside(analogue) RT inhibitor. Nukleosidanaloger måste genomgå tvåfaldig fosforylering, innan de som trifosfater kan fungera som falska byggstenar inne i cellen. Nukleotidanalogen tenofovir har redan vid tillverkningen genomgått det första fosforyleringssteget men verkar i övrigt på samma sätt som nukleosidanaloger. Icke nukleosidanaloga hämmare av omvänt transkriptas utgör inte falska byggstenar utan hindrar enzymets funktion genom att ändra dess utseende och påverka det aktiva områdets funktionsduglighet. Proteashämmare används numera ofta tillsammans med en låg dos ritonavir, som då inte förväntas ha någon effekt på viruset utan avses förbättra de farmakologiska egenskaperna hos och förlångsamma nedbrytningen av den proteashämmare, som skall hämma virusets replikation genom att förhindra virusets proteas att fungera så som det skall. Så är fallet med amprenavir & fosamprenavir, atazanavir, lopinavir, indinavir, saquinavir och tipranavir i kombination med låg dos ritonavir. Förkortningarna LOP/r, IND/r och SAQ/r eller ibland LOP/rit etc betecknar ritonavir-modifierad behandling med de olika läkemedlen och den kallas då boostrad eller boostad av engelskans boost=höja, hjälpa upp. Fusionshämmare är en klass som hittills endast har ett läkemedel som marknadsförs: enfurvirtid (Fuzeon; T20). Preparatet hindrar att en fusionsdomän skapas som tillåter hiv att ta sig in i målceller genom att gp120/gp41 sammansmälter med cellytan och gör det möjligt för hiv att föra in sin arvsmassa genom målcellens cellvägg in i dess cytoplasma. Integrashämmare hämmar ett enzym hos hiv som gör det möjligt för viruset att bygga in sin arvsmassa i målcellers genóm och på så sätt åstadkomma en för cellen och för den infekterade individen livslång infektion. Se artikel om nya mediciner i nummer 19 & 20 av Perspektiv på hiv. Finns även på CCR5-hämmare har knappast kommit i större användning utanför studier ännu. Tillsammans med integrashämmare utgör CCR5-hämmare den senaste klassen av läkemedel mot hiv. Märk väl, att CCR5-hämmare blockerar en struktur på målcellen, inte ett enzym eller en funktion hos hiv som övriga mediciner gör. Se ovan nämnda artiklar i Perspektiv på hiv nr 19 & 20. Lars Moberg PERSPEKTIV PÅ HIV NR 21/ PPHIV

34 CROI 2010 Fortsättning från sid 1329 afrikansk studie i sju olika länder. Det ursprungliga syftet med undersökningen var att utvärdera om acyklovir minskar hiv-transmissionen par randomiserades till antingen placebo eller acyklovir i dosen 400 mg x 2. Kort sammanfattat hade acyklovir inte någon protektiv effekt. Alla som inkluderades i undersökningen var behandlingsnaiva för antiretroviral terapi och hade mer än 250 hjälparceller. Uppföljningstiden var två år och under denna tid påbörjade 349 studiedeltagare behandling mot hiv. Under observationstiden serokonverterade 151 från början osmittade partner. För att ta reda på om smittan kom från den fasta partnern eller från någon annan person sekvenserades virusgenomet hos den nysmittade och hos partnern och det visade sig att 103 hade smittats av sin fasta partner medan övriga hade smittats av någon annan. Av de 103 som smittades av sin fasta partner var det endast en som smittades av en partner som hade behandling mot hiv. I detta enda fall av nysmitta från en infekterad partner påvisades positivt hiv-test endast 18 dagar efter att hivbehandling hade påbörjats, vilket gör att det är tveksamt om denna enda transmission verkligen inträffade under pågåendebehandling mot hiv. Om man trots allt inkluderar detta enda fall, så är den beräknade skyddseffekten av antiretroviral behandling 92 procent. Då ska man observera att det inte gjordes några mätningar av virusmängd. Däremot mättes CD4 och man fann inte oväntat att det fanns en korrelation mellan CD4-nivån och risken att överföra smitta. (donell et al abstract 136) Brian Williams från Sydafrika presenterade matematiska beräkningar för vad man skulle kunna åstadkomma genom att testa hela befolkningen och behandla alla hivpositiva. Enligt hans beräkningar skulle man kunna stoppa epidemin på sju år och i längden skulle detta också innebära en besparing jämfört med dagens situation (Williams abstract 113). Det är svårt att ta ställning till realismen i en sådan modell. Inte desto mindre kan man ställa sig frågan om vi redan i dag ska ta större hänsyn till preventionsaspekten när vi tar ställning till insättande av antiretroviral terapi. I vår svenska cohort (InfCare) har redan över 80 procent av de kända hiv-fallen pågående behandling och behandlingsindikationerna är uppenbarligen på väg mot högre CD4- nivåer. Kanske är vi på väg mot en situation där i stort sett alla hivsmittade sätts in på behandling? Centrala nervsystemet Hur viktigt är det att läkemedel har god aktivitet i CNS? CNS drug penetration effectiveness (CPE) är ett scoringsystem som har konstruerats för att man ska kunna studera samband mellan ett läkemedels aktivitet i CNS och eventuella manifestationer av CNS-påverkan. Finns det risk för att en minskad användning av t. ex. zidovudin som har god penetration till CNS kommer att innebära ökad risk för CNS-komplikationer hos i övrigt välbehandlade patienter? I en stor amerikansk multicenterstudie undersöktes över 1200 patienter varav drygt två tredjedelar stod på antiretroviral terapi. Inte oväntat fann man en stark korrelation mellan plasma-rna och CSF-RNA. Vid neuropsykologisk testning kunde man visa att de som hade högre virusnivå i CSF än i plasma klarade testningen sämre men däremot inte någon direkt korrelation mellan hiv-rna i CSF och sämre testresultat. Vidare korrelerade CPE-scoren med sannolikheten för att man kunde påvisa hiv-rna i CSF. Detta var dock svårtolkat, eftersom man om jag uppfattade det hela rätt inte begränsade analysen till patienter som hade icke mätbar 1332 PERSPEKTIV PÅ HIV NR 21/2010 PPHIV

35 CROI 2010 virusnivå i plasma vilket rimligtvis vore en intressantare analys. Enligt min uppfattning fick man inte något konklusivt svar på frågan om hur stor betydelse CPEscoren har för CNS-manifestationer av hivinfektion hos välbehandlade patienter med icke påvisbar virusnivå i plasma. letendre et al abstract 172 Från Göteborg presenterades två CNSstudier. Intrathekal immunaktivering i form av beta-mikroglobulinhalt, IgG-index och mängden vita blodkroppar analyserades före och efter tilläggsbehandling under fyra veckor med lopinavir/r, maraviroc eller enfuvirtid. Ett tiotal patienter med behandlad och välkontrollerad hivinfektion med hiv-rna i plasma på i genomsnitt 3,7 viruskopior CPE mätt med hyperkänslig mätmetodik inkluderades i studien. Maraviroc och lopinavir har god penetration till CSF, medan enfuvirtid har en mycket begränsad penetration. Oberoende av vilken behandling som gavs, fick man ingen påverkan på den intrathekala immunaktiveringen. I den andra studien undersöktes frekvensen av escape i liquor, d.v.s. förekomsten av påvisbart hiv-rna i liquor hos patienter med icke mätbar virusnivå (<50) i plasma. Av 63 patienter fann man påvisbart virus hos 7. 0/19 patienter med zidovudin och 0/26 med lopinavir hade påvisbart virus i liquor. För efavirenz var motsvarande siffra 5/24 och för atazanavir 2/13. Konklusionen är att det är ovanligt med escape men att det kan finnas skillnader mellan olika behandlingar, vilket dock kräver större material för att bekräfta att så är fallet. yilmaz et al abstract 431 och edén et al abstract 432 XMVR Möss och människor. En ny förkortning att lägga på minnet är XMVR som står för Xenotropic Murine Leukemia Virus. Detta är ett nytt retrovirus som har associerats till prostatacancer och chronic fatigue syndrom (kroniskt trötthetssyndrom). Det är inte första gången som vi hört om virus som har associerats till detta syndrom! I vilket fall som helst så är XMVR ett endogent retrovirus hos möss, som om jag uppfattade det hela korrekt, inte kan påvisas som replikerande virus hos möss men att man däremot kan påvisa viruset om man odlar humana celler tillsammans med musceller och att det finns en receptor hos humana celler för viruset som gör att viruset kan räddas. Viruset kan hämmas av APOBEC (deaminering) men inte av TRIM5a. Vi lär säkert höra mer om detta retrovirus framöver. mccomsey abstract 132 Läkemedelsprövningar QUAD är en ny tablett där man har bakat ihop fyra komponenter. I kombinationen ingår den nya integrashämmaren elvitegravir tillsammans med tenofovir och emtricitabin. Dessutom ingår också GS (cobicistat) som är en CYP3A4- hämmare med ungefär samma hämmande effekt som ritonavir men som till skillnad från ritonavir inte i sig har någon effekt på hiv. I motsats till raltegravir är elvitegravir lämpligt att boostra och får då farmakokinetiska egenskaper som gör att det kan doseras en gång per dag. QUAD ges således som en tablett en gång om dagen. I två parallella fas 2 placebokontrollerade prövningar med samma inklusionskriterier jämfördes QUAD mot Atripla och i den andra prövningen jämfördes de båda boostrarna cobicistat mot ritonavir, båda tillsammans med atazanavir och tenofovir/emtricitabin. Randomiseringen var 2:1 i båda undersökningarna. För att inkluderas krävdes mer än viruskopior, över 50 CD4, negativitet för hepatit B och C samt ingen tidigare hivbehandling. I jämförelsen mellan Atripla och QUAD inkluderades 71 pa- PERSPEKTIV PÅ HIV NR 21/ PPHIV

36 CROI 2010 tienter och 83 respektive 90 procent uppnådde icke mätbar virusnivå efter 24 veckor. Därmed uppnåddes non-inferiority för QUAD jämfört med Atripla vilket också var den primära frågeställningen. Liksom i tidigare studier med raltegravir fick man en snabbare virusnedgång med elvitegravir jämfört med kontrollarmen, vilket tycks vara en gemensam egenskap för integrashämmare. Vad biverkningar beträffar så fann man inte oväntat mer CNS-påverkan i Atripla -armen medan man i övrigt inte fann några signifikanta skillnader. I den andra jämförelsen mellan cobicistat och norvir inkluderades 79 patienter och man uppnådde samma virologiska effekt i de båda armarna efter 24 veckor med 84 respektive 86 procent under detektionsgränsen. Ingen skillnad i lipidpåverkan eller gastrointestinala biverkningar mellan grupperna. Däremot såg man en lätt kreatininstegring i cobicistat-gruppen. För att karaktärisera denna njurpåverkan gavs cobicistat till ett antal frivilliga försökspersoner och man kunde då konstatera att den påverkan på beräknat clearance som hade påvisats försvann då man istället för beräknat clearance mätte äkta clearance. Den sannolika förklaringen är att man får en lätt påverkan på den tubulära sekretionen av kreatinin på samma sätt som man har sett med t.ex. cimetidin. Sammanfattningsvis visade man således non-inferiority för QUAD jämfört med Atripla och att cobicistat fungerar som boostrare på ett jämförbart sätt med ritonavir utan några påtagliga skillnader i biverkningsprofil med undantag av en lätt kreatiningstegring som sannolikt förklaras av en minskad tubulär sekretion av kreatinin. Båda preparaten är på gång i fas 3 studier. cohn et al abstract 58lb ACTG 5202 är en fyrarmad studie där man jämför abacavir/lamivudin (Kivexa ) med tenofovir/emtricitabin (Truvada ) i kombination med antingen efavirenz eller boostrat atazanavir. Studien stratifierades enligt screeningresultat till över eller under viruskopior. På grund av kortare tid till virologisk svikt med Kivexa hos patienter med över kopior avbröts denna del av studien medan behandlingen fortsattes i det lägre stratumet. Totalt inkluderades 1857 patienter. Resultat efter 96 veckor för patienter med mindre än viruskopior visade i motsats till det högre virusintervallet inte någon skillnad i virologiskt resultat. I jämförelsen mellan boostrat atazanavir och efavirenz kunde man inte heller finna någon skillnad i virologiskt resultat. Bland dem som sviktade kunde man påvisa fler resistensmutationer i efavirenzarmen jämfört med atazanavir. Detta stämmer väl överens med tidigare erfarenheter som visat att de som sviktar på behandling med boostrade proteashämmare sällan utvecklar påvisbara resistensmutationer. De som fick Kivexa hade något högre blodfetter än i Truvada -gruppen, medan kreatinclearance ökade något i Kivexa-gruppen och minskade marginellt i Truvada gruppen. Någon skillnad i förekomsten av hjärt-kärlkomplikationer rapporterades inte. Man noterade också något högre kolesterolvärden i efavirenz-gruppen jämfört med atazanavir. Sammanfattningsvis sviktade fler på Kivexa med hög men inte med låg initial virusnivå. Blodfetterna var högre med Kivexa. Ingen skillnad i virologiskt resultat mellan efavirenz och atazanavir. Vicriviroc I två identiska randomiserade placebokontrollerade studier (Victor-E3 och E4) fick patienter med sviktande behandling OBT (optimised background therapy) med antingen vicriviroc eller placebo i tillägg. Vicriviroc är liksom maraviroc en CCR5- hämmare. För att inkluderas i studien 1334 PERSPEKTIV PÅ HIV NR 21/2010 PPHIV

37 CROI 2010 krävdes dokumenterad resistens mot minst två läkemedelsklasser eller hivbehandling under minst sex månader. Dessutom krävdes att Trofile-test visade att viruset hade tropism för CCR5. Genomsnittlig virusnivå var cirka 4,5 log och CD4 kring 250. Patienterna fick således optimerad behandling med tillägg av antigen placebo eller vicriviroc. Resultaten visade inte någon tilläggseffekt av vicriviroc jämfört med placebo. 64 procent på vicriviroc och 62 procent på placebo uppnådde icke mätbar virusnivå under 50 kopior efter 48 veckor. Motsvarande siffror för virusnivå under 400 kopior var 72 respektive 71 procent. Om man istället delade patienterna efter OSS (overall sensitivity score) med upp till 2 jämfört med 3 eller högre fick man däremot en signifikant skillnad till vicrivirocs fördel med 70 respektive 55 procent av patienterna med virusnivå under 50 kopior för de som hade en score på högst 2. OSS score är ett mått på hur många aktiva läkemedel som finns i bakgrundsbehandlingen utifrån resistensbestämning. Att vicriviroc inte förbättrade behandlingsresultaten är inte nödvändigtvis ett uttryck för avsaknad av effekt utan kanske snarare ett uttryck för att man nu har tillgång till så effektiv behandling även hos sviktande patienter att det är svårt att visa någon tilläggseffekt av ytterligare ett preparat. Detta illustrerar principiella svårigheter i att designa studier på sviktande patienter och man kan fråga sig hur man på ett etiskt försvarbart sätt ska kunna designa studier av nya läkemedel? ODIN Darunavir (Prezista ) doseras 2 gånger dagligen i salvage och 1 gång dagligen till tidigare icke behandlade patienter. I ODIN-studien inkluderades virologiskt sviktande patienter med stabil behandling sedan minst tolv veckor utan påvisbara mutationer mot darunavir med mer än 1000 viruskopior och mer än 50 CD4. De randomiserades till antigen darunavir 600 mg 2 gånger dagligen tillsammans med ritonavir 100 mg 2 gånger dagligen eller till darunavir 800 mg 1 gång dagligen med 100 mg ritonavir. Knappt 600 patienter inkluderades i studien och stratifierades till mer eller mindre än viruskopior. Vid baseline var virusnivån drygt 4 log och CD4-nivån en bit över 200 i genomsnitt i båda grupperna. Efter 48 veckor hade 70,9 respektive 72,1 procent av patienterna i de båda armarna uppnått icke mätbar virusnivå. Således var det ingen skillnad i behandlingsresultat mellan dosering 1 gång om dagen jämfört med 2 gånger dagligen. Bland de som hade mer än viruskopior vid baseline hade 52,8 procent i båda armarna mindre än 50 kopior efter 48 veckor. Således sämre resultat men ingen skillnad mellan armarna. Blodfetterna var något högre med dosering 2 gånger dagligen. Kan man efter denna studie slå fast att det är visat att alla sviktande patienter som får darunavir kan doseras 1 gång per dag? Med tanke på att alla patienter som hade darunavirmutationer exkluderades, tycker jag inte att man kan svara obetingat ja. PERSPEKTIV PÅ HIV NR 21/ PPHIV

38 Women and the HIV epidemic Time to be counted LISA GRAFSTRÖM Bachelor of Science and Master of Public Health, working as Project Manager at AIDS Accountability International. AAI was established in 2005 working to increase accountability and leadership in the AIDS response, currently based in Sweden and South Africa. Background: Women and the HIV epidemic Women hold up half the sky. This ancient Chinese proverb paints an ideal picture of women s equality and access to equal rights, an ideal sadly far from realisation in many parts of the world. This inequality is closely interlinked with the spread of HIV, both as a cause and result. AIDS is now the leading cause of death among women in reproductive age (15 44 years) 1 and women make up around 50% of the 31.3 million adults living with HIV 2. While recent data indicate a decline in incidence in some countries, this is not the time to become complacent. Sub-Saharan Africa accounted for 71% of new AIDS infections in 2008 and is a region where the epidemic continues to disproportionately affect women and girls. In Sub-Saharan Africa, women often experience social, legal and economic disadvantages which reduce their ability to either refuse sex or negotiate safe sex. 1 WHO, Women and Health Today s Evidence, Tomorrows Agenda, _eng.pdf [retrieved 19 April 2010] 2 UNAIDS, 09 AIDS Epidemic Update, [retrieved 18 April 2010] Women who disclose their status often risk the possibility of stigmatisation or divorce. When a person gets sick, since women are the most likely care givers, this spells further physical strain. In short, we must unwrap many layers to understand women s complex situation in relation to HIV. A Complex Reality To begin with, women have a greater physiological susceptibility which in combination with a poor social and economic situation equates an increased vulnerability to HIV. One example is the role of violence against women in transmitting HIV. Research from South Africa suggests that up to 55% of women have been subjected to physical violence from an intimate partner. Women who experience partner violence have been shown to be at higher risk of contracting HIV 3. Sexual violence against women is very common in areas of conflict. Evidence from Rwanda indicates a sharp increase 3 Jewkes, R & Morrell, R, Gender and sexuality: emerging perspectives from the heterosexual epidemic in South Africa and implications for HIV risk and prevention J Int AIDS Soc. 2010; 13: PERSPEKTIV PÅ HIV NR 21/2010 PPHIV

39 Women and the HIV Kolumntitel epidemic Time to be counted in HIV prevalence in rural areas after the conflict in the early 1990 s, from an estimated 1% to 11%. Out of the women who survived rape, 17% were HIV positive 4. Another example is nutrition. Food insecurity has been shown to be associated with increased sexual risk-taking for women. In a study in Botswana and Swaziland insufficient access to food was associated with high-risk sex measured as inconsistent condom use with a non-primary partner, intergenerational sex and lack of control in sexual relationships 5. Also, malnutrition can adversely affect the benefits of antiretroviral treatment, and even increase death rates 6. Lack of Data on Women and Girls There are a plethora of international and regional commitments on halting the HIV epidemic and promoting women s rights. All United Nations Member States adopted the Millennium Development Goals (MDGs) and the 2001 Declaration of Commitment on HIV/AIDS (DoC) that committed them to a series of actions and concrete time-bound targets to reverse the spread of HIV and mitigate the impact of the AIDS epidemic 7. In both declarations emphasis is put on the need to address the situation for women and girls. The Joint United Nations Programme on HIV/AIDS, UNAIDS, collects data on 4 McGinn, T, Reproductive Health of War-Affected Populations: What Do We Know? International Family Planning Perspectives 2000;24:4 5 Weiser, SD et al, Food insufficiency is associated with high-risk sexual behavior among women in Botswana and Swaziland, PLoS Med Oct;4(10): ; 6 Koethe, JD et al, Association Between Weight Gain and Clinical Outcomes Among Malnourished Adults Initiating Antiretroviral Therapy in Lusaka, Zambia JAIDS 2010;53:4,pp Millenium Development Goals: [retrieved 18April 2010] UN Declaration of Commitment: [retrieved 18 April 2010] countries progress on these commitments. Many critics have emphasised the shortcomings of the UNAIDS monitoring in capturing the multifaceted impact that the HIV epidemic has on women and girls. For example, the International Community of Women living with HIV/ AIDS points to the absence of indicators for the burden of care and the effects of stigma and discrimination on children and women 8. AIDS Accountability International, an independent organisation working to increase accountability in the AIDS response, has highlighted the problem of the lack of data in its AIDS Accountability Scorecard on Women 9. The Scorecard compares the latest data reported by 192 countries with the core indicators used for monitoring an effective national response for women as laid out in the DoC. AAI found that there is a need for more relevant indicators on women and girls as well as to understand the challenges for sub-groups of women as well as for young and adolescent girls. Although the limited space in this article does not allow for exploring all 8 dimensions of the Scorecard, a discussion of element number 3, the Policy and Legal Environment serves to illustrate some of data issues. This element assesses the country reporting on progress in the development and implementation of national HIV policies and laws aimed at ensuring that men and women have equal access to prevention, treatment, care and support, protection of their rights, and protection against discrimination. Some 70% of countries reported data on this element where reporting was much better from countries with genera- 8 ICW, A critical look at the UNGASS indicators [retrieved 19 April 2010] 9 AAI, AIDS Accountability Scorecard on Women, aidsaccountability.org/wp-content/uploads/2010/03/aaiscorecard-on-women-2009.pdf [retrieved 19 April 2010] PERSPEKTIV PÅ HIV NR 21/ PPHIV

40 Women and the HIV Kolumntitel epidemic Time to be counted lized and hyper-endemic epidemics. A majority of countries (64%) reported having identified women as a vulnerable group that need particular policy interventions in the response to AIDS. Less than half of all countries (47%) reported that their laws provide special protection to women in the context of AIDS, yet only 37% had an earmarked budget for such policies and interventions. The Scorecard on Women highlights that very little is known about country responses in relation to women. This despite of encouragements at national levels by UNAIDS to Know your Epidemic and significant progress since the first round of reporting. The incomplete reporting may be an indicator of lack of capacity or even political will. More importantly, it presents obstacles of assessing to which extent targets are met. Without greater accountability and transparency we cannot be sure that financial resources are being well used or that women are getting their fair share of attention and support. Keep the Promise If governments are to better respond to women and girls in the HIV epidemic, they need to know the characteristics of the epidemic and how it evolves. As 2010 marks the final year of the DoC, UNAIDS has initiated a review process of the commitment and its monitoring system. As part of that process civil society organisations, among others, will be included to suggest better indicators. External to the UNAIDS process, there are several initiatives underway to identify better ways of capturing the special needs of women and girls. Also, UNAIDS has launched an operational plan to support the implementation of the UNAIDS Action Framework: Addressing Women, Girls, Gender Equality and HIV 10 to address extensive gender inequalities in the AIDS epidemic. The Action Framework emphasises the importance of bold political leadership and stronger governmental accountability so that the rights of women and girls are realized. Another key issue is to translate political commitments into scaled-up actions to address the rights and needs of women and girls in the context of HIV. One way of enabling for accountability mechanisms is through gender-responsive budgeting (GRB), whereby government budgets are based on an assessment of the needs of women and men in society. GRB is recommended as one way to translate political commitments into scaled-up actions to address the rights and needs of women and girls in the context of HIV Concluding Remarks The mandate of the Millennium Development Goals ends in five years. Everyone involved in working in the AIDS response can do something to improve the situation for women, whether in Sub-Saharan Africa or Sweden. This article has highlighted some of the key issues in relation to women and HIV, namely the importance of having a comprehensive monitoring system and the need for a strong political leadership. Gcebile Ndlovu is HIV positive, and works as a Regional Coordinator for Southern Africa for the International Community of Women Living with HIV/ AIDS. She is also a member of one of AAI s rating advisory groups and provided us with this quote prior to the launch of the Scorecard on Women on World AIDS Day UNAIDS, The Agenda for Accelerated Country Action for Women, Girls, Gender Equality and HIV agenda_for_accelerated_country_action_en.pdf [retrieved 19 April 2010] 1338 PERSPEKTIV PÅ HIV NR 21/2010 PPHIV

41 Women and the HIV Kolumntitel epidemic Time to be counted Let those women who come after us appreciate that we once lived having done our part in dealing with the challenges HIV and AIDS bring before us. In this spirit, AIDS Accountability International will continue to work for increased accountability in the AIDS response, for women and other key populations. PERSPEKTIV PÅ HIV NR 21/ PPHIV

42 Risktagande i kognitivt perspektiv BJÖRN MALMQUIST Leg psykoterapeut, chef för stödverksamheten på Noaks Ark Jag har sedan 1987 arbetat med psykosocialt stöd på Stiftelsen Noaks Ark. Verksamheten där är öppen för alla oavsett kön, sexuell läggning eller etniskt ursprung. Arbetet sker med en helhetssyn på individen och dess behov av fungerande relationer. Stödarbetet är inriktat på individ och gruppstöd för människor som lever med hiv men riktas även till anhöriga och barn till hivpositiva. Vi arbetar med ett integrationsperspektiv som syftar till att motverka fördomar och verkar för de hivpositivas rätt till delaktighet i samhället. Under många år har jag funderat över den statistik Smittskyddsinstitutet presenterat med jämna mellanrum och förvånats över hur det kan komma sig att antalet nysmittade bland män som har sex med män inte sjunker. Prevention och hivspridning Som situationen ser ut just nu i Sverige ökar antalet nyinfekterade personer totalt sett. Det preventiva arbetet, som ger kunskaper om hivinfektion och hur man kan undvika smitta, har pågått under lång tid. Logiskt vore att antalet nyinfekterade skulle sjunka. Men så är tyvärr inte fallet. Under årens lopp har jag träffat människor som vid flera tillfällen utsatt sig för smittrisk och uttryckt stor oro. Ofta har jag stått maktlös och känt en stor frustration över att inte kunna ge redskap för att bryta detta mönster. Under min legitimationsgrundande utbildning på Institutet för kognitiv psykoterapi skrev jag en examensuppsats som handlar om riskbeteende, en studie som gav mig större förståelse för och även insikter om hur jag i framtiden kan bemöta människor som utsätter sig för och oroas av sitt risktagande. Syfte och hypotes Syftet med studien var att undersöka vilka implicita, kognitiva faktorer som orsakar att människor idag utsätter sig för risk att smittas av hiv, vid upprepade tillfällen, trots att mycket information finns tillgänglig om hur man skyddar sig från smitta. Undersökningens hypotes, utifrån ett kognitivt perspektiv var att individer som vid upprepade tillfällen utsätter sig för sexuell smittfara, har utifrån sin levnadshistoria utvecklat grundantaganden/ scheman som senare i livet visat sig leda till dysfunktionellt beteende i sexuella sammanhang. Värdering av risk Sociala och kulturella faktorer spelar roll i proceduren när man upplever och ut PERSPEKTIV PÅ HIV NR 21/2010 PPHIV

43 Risktagande i kognitivt perspektiv värderar risker, i varje jag finns ett vi (Joffe 1999). Det innebär att risk inte är en individuell bedömning, där individen utnyttjar sina kognitiva förmågor, utan är en bedömning av relationen mellan en själv och samhället. Joffe (1999) beskriver en optimistisk bias vilket innebär att människor förnekar sin utsatthet för risker, det händer inte mig, det gäller andra. Människor har en tendens att kognitivt förminska risker, selektiv abstraktion, oavsett om den faktiska risken är stor. Man är mer optimistisk än vad man har anledning att vara. Ett större engagemang om risktagning som individer möter i samhället ökar behovet att implementera informationsprogram. Framgång i sådana program beror på hur tydligt informationen kan presenteras vilket har avgörande betydelse för hur människor sedan beter sig. Risk betyder olika för olika människor och är en subjektiv, känslomässig bedömning. När experter bedömer risk utgår de från det som varit, genom statistiska uppgifter. Icke experter, lekmän, kan ta hänsyn till och förstå statistik, men deras bedömning är även känslig för andra faktorer som har med framtid att göra (katastrofer, hot mot framtida generationer). Människor vill bli informerade och få all information de kan få. Det finns studier som visar att korrekt designade informationsprogram blir framgångsrika. Forskning säger att människor förstår vissa riskaspekter relativt bra och att man lär sig av erfarenheter (Slovic et al., 1994). Olika mönster för risktagande Risktagande är en handling som på ett generellt plan sker utifrån två delvis olika handlingsmönster. Man kan agera utifrån ett mönster där man överväger alternativ eller utifrån rutin. När man agerar utifrån övervägda alternativ, reflekterar man över olika aspekter och alternativ inför det val som skall göras. När ett agerande sker utifrån rutin, sker ingen reflekterande tolkning av situationen och eventuella alternativ. Föreställningar om risk kan normaliseras över tid. Det som tidigare betraktats som riskfyllt kan när det utövats tillräckligt ofta bli normaliserat och rutiniserat (Bakshi, 2000) Linder & Strandberg I en tidigare studie (Linder & Strandberg, 1997) har den dåliga självkänslan hos homosexuella män som utsatt sig för smittrisk och blivit smittade av hiv belysts. I studien uppmärksammades att de intervjuade personerna hade levt i en otrygg relation till föräldrarna, att de hade varit isolerade i familjerna, bland kamrater och senare av skola och samhälle. Det har även funnits inslag av mobbing, hot och utsatthet av olika slag. Om de inte fanns till för andra eller för den funktion som till exempel ett arbete kunde ge, hotades hela deras existens och de var ingenting värda. De kunde inte heller söka hjälp bland kamrater eller professionell hjälp, beroende på att andra människor inte symboliserade någon hjälp eller lindring. 1 Utfall av egna intervjuer I de intervjuer som jag gjorde bekräftades det ovan beskrivna. Det framkommer att de tidigt har känt sig annorlunda och känt sig otrygga i relationen till sina föräldrar och att det även har funnits inslag av social utsatthet. De beskriver alla, att relationen till modern är nära och att hon på olika sätt är behövande och beroende av respondenternas omsorg. De tar tidigt ansvar för modern. Fadern beskrivs både mentalt och fysiskt frånvarande och har en aggressiv, lynnig framtoning. Relationen till fadern upplevs dålig. Responden- 1. Se även artikel i Perspektiv på hiv nr 5 dec 1995: Tankar om preventionsarbete av Per Linder. Finns på PERSPEKTIV PÅ HIV NR 21/ PPHIV

44 Risktagande i kognitivt perspektiv terna har ett gemensamt grundantagande/schema om att vara till för andra, att inte uppleva sig vara en viktig person och att känna sig annorlunda. Andra är behövande och inte till för mig. Världen är otrygg. Respondenterna lärde sig tidigt i sin överlevnadsstrategi att vara till lags och foga sig (kompensatorisk strategi), för att få anknytningspersonernas uppmärksamhet och undvika hot om separation. Barn med otrygg anknytning vet att anknytningspersonerna inte kommer att vara tillgängliga eller kan komma att stöta bort dem (Perris & Perris, 1998). Respondenterna i studien anser att oralsex innebär väldigt liten riska att bli smittad av hiv, förutsatt att man undviker sperma i munnen. Däremot är det helt klart för respondenterna att vid anala samlag är risken betydligt större. Eftergift av rädsla En av respondenterna uttrycker sig Han gör det till en så stor grej att inte sätta på en kondom det är väl en eftergift för honom att jag inte protesterar för om jag säger nej så kanske han inte tycker om mig och lämnar mig. Det är väl rädsla för att bli övergiven. Han uttrycker ett villkorligt antagande som visar effekten av grundantagandet. Om jag inte går med på att ha sex utan kondom, så riskerar jag att bli övergiven, lämnad eller bortstött. Detta som exempel på ett grundantagande/schema som, jag är ingen viktig person eller jag måste ge efter för att inte bli övergiven. (Young, Klosko, & Weishaar, 2003). För en person med otrygg ängslig anknytning kommer alla livshändelser som innebär en separation vara särskilt traumatiska (Perris, 1996). Selektiv perception Hur förhåller sig relationen grundantagande/schema och tolkning av information? Anpassas informationen till grundantagande/schemat? Min slutsats är att otydlig information om säkrare sex och om hur hiv smittar av en del intervjuade anpassas genom selektiv perception till det dysfunktionella grundantagande/ schema som respondenterna har utvecklat i tidig ålder. Det innebär att personerna uppfattar och tolkar information på sitt egna individspecifika sätt och tar till sig budskap som passar schemat bäst. I det här fallet att anpassa sig till den andres behov och bortse från sig själv. Detta styrker min hypotes om att individer som vid upprepade tillfällen utsätter sig för smittfara på grund av sin levnadshistoria har utvecklat grundantagande/schema som senare blivit dysfunktionellt. Viktigt är också att belysa hur de olika minnessystemen korrelerar till anknytningsmönster och säkerligen påverkar möjligheten till att integrera och komma ihåg information. En typ A person, otrygg ängsligt undvikande anknytning förlitar sig till det semantiska minnet(fakta/expert kunskaper) medan en typ B person, otrygg-ambivalent anknytning, förlitar sig till det procedurella (vår förmåga att göra olika saker, exempelvis att cykla) och episodiska minnessystemen (upplevda händelser, det som man själv varit med om). Nytta & risk med minnets selektion Normalt är det nödvändigt att varje människa selekterar i den information som hon ställs inför. I princip är den selektiva perceptionen både nödvändig och ändamålsenlig. Det finns fall där denna selektion är mer tveksam. Ett selektivt uteslutande av viss information kan vara ändamålsenligt vid störande omständigheter under barndomen, medan ett fortsatt uteslutande av samma typ av information inte längre är ändamålsenligt i vuxenlivet (Perris & Perris, 1998) PERSPEKTIV PÅ HIV NR 21/2010 PPHIV

45 Risktagande i kognitivt perspektiv Kognitiv teori Schemat genererar beteendet (Young, Klosko, & Weishaar, 2003). Verkligheten är det vi tolkar och konstruerar som verklighet (Kelly, 1955). Kärnschema, dold organisationsnivå, samspelar med den mer explicita strukturerade nivån. Dessa kognitioner samspelar med varandra genom selektiv perception (Guidano, 1987). Guidano beskriver vidare att nya upplevelser påverkar och förändrar oss. Den personliga identiteten, självbilden, aktiverar en korresponderande specifik bild av verkligheten inom de ramar det omedvetna icke verbala medger (dold organisationsnivå). Tacit organizing level eller core schema är abstrakt, holistiskt övergripande och samspelar med den mer explicita nivån, explicit structural level. Den explicita nivån är närmare medvetandet och som små pusselbitar belyser delaspekter på det personen upplever i växelverkan mellan core schema och explicit strukturerad nivå. Dessa kognitioner påverkar varandra genom selektiv perception. Det innebär att vi människor inte är statiska utan i allra högsta grad påverkbara och föränderliga. Kognitiv psykoterapi är en metod att tillsammans med sin terapeut få möjlighet att gå emot sina gamla mönster vilket kan vara väldigt ångestskapande för individen, men viktigt för att göra nya erfarenheter och därigenom kunna dra nya slutsatser som förhoppningsvis leder till nya insikter och nya strategier som är mer funktionella. Viktigt att förstå är att bilden av verkligheten är individens upplevelse av verkligheten. Det vill säga det finns ingen subjektiv eller objektiv verklighet, Se figur. Viktiga faktorer Grupptillhörighet, gemenskap och trygghet är vad Maslow beskriver som viktig för vår överlevnad. Jag vill betona och lyfta fram gayorganisationerna som har stor betydelse för homo/bisexuella med ökad sårbarhet vad gällande bristande tillit. Kulturspecifika budskap kan vara skyddande för personer med otrygg anknytning. Den sociala gemenskapen i form av trygghet är för många homosexuella en viktig del av vad gayorganisationerna erbjuder. Det vore förmodligen tryggare för många att gå till en gayorganisation (trygg bas) än att gå till en vårdcentral för rådgivning om sexualitet, relationer och säkrare sex frågor. Individuell tolkning Samtidigt kan kulturspecifika budskap utgöra en riskfaktor (exempelvis bagatellisering av hivrisk vid oralsex) om de inte är utformade enligt vetenskap och beprövad medicinsk erfarenhet. Vid textanalysen av djupintervjuerna framkommer att respondenternas syn på säkrare sex och hur hiv smittar är oklar. Information som finns tillgänglig om hur hiv smittar är inte helt tydlig och ger utrymme för individuell tolkning. Frågor som väcks Föreställningar om risk kan normaliseras över tid. Det som tidigare betraktats som riskfyllt, kan när det utövats tillräckligt ofta bli normaliserat och rutiniserat (Bakshi, 2000) Med denna bakgrund frågar jag mig: Går det att dra kopplingar från ovanstående resonemang till frågan om osäker sex? Utövas osäker sex utan skydd tillräckligt ofta, kommer detta beteende då att betraktas som riskfritt? Kan det vara så att det när det omtolkade budskapet uttalats upprepade gånger blir en tongivande sanning och en nackdel för gaykulturens säkrare sex budskap men även i det övriga preventiva hiv arbetet. PERSPEKTIV PÅ HIV NR 21/ PPHIV

46 Risktagande i kognitivt perspektiv Ur Complexity of the self. Översatt till Svenska av E Linge. Redigerad av Björn Malmquist. Kunskapsgrund Människor vill få information och korrekt designade informationsprogram skriver Slovic (1994). I betänkandet från den så kallade Miltonutredningen påtalas att kunskapsunderlaget måste förstärkas för att möjliggöra mer kvalificerade bedömningar och analyser och för att förbättra möjligheterna att bedriva ett evidensbaserat preventivt arbete. En kunskapsgenerering behövs både inom det biomedicinska och beteendevetenskapliga fältet. Ökad kunskap behövs om de olika sexuellt överförbara sjukdomarna, spridningspotential, spridningsmönster och attityder, kunskaper och beteenden inom de särskilt riskutsatta grupperna. Möjlig slutsats De psykologiska mekanismerna bakom människors beteende är givetvis komplexa men studien bekräftar tidigare observationer om att ökat riskbeteende är förknippat med psykosociala faktorer. Andra studier har tidigare visat att depression och missbruk också är en faktor som är associerad med riskbeteende. Fler liknande studier skulle kunna tydliggöra sambandet mellan olika psykologiska tillstånd och tendenser till riskbeteende. Resultaten skulle kunna användas för effek PERSPEKTIV PÅ HIV NR 21/2010 PPHIV